专利名称：大麻素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及大麻素受体CB1的调节剂化合物，其能抑制该受体的正常信号转导活 性。本发明还涉及采用所述化合物治疗CB1受体信号转导活化所介导的疾病或病症的组合 物和方法，例如治疗肥胖和超重，防止体重增加，治疗与肥胖和超重直接或间接相关的疾病 和病症，例如代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病，肥胖者、超重者或体重正常个体的代谢 障碍、代谢疾病或紊乱、癌症、肝脏疾病及其它以下所述继发性疾病，以及治疗与肥胖和超 重不一定相关的某些疾病，例如进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、神经疾病、性功能障碍、生 殖功能障碍、肝脏疾病、纤维化相关疾病以及以下所述的其它临床适应症。本发明还涉及包 含本发明化合物的药物组合物，以及所述化合物与所述疾病的其它疗法的联用。
背景技术：
近20年中，北美和大部分欧洲国家的肥胖患病率已增加一倍多，过半数成年人现 已超重或肥胖。目前认为肥胖是一种慢性疾病，是一项严重的全球性健康问题(Fiegal等， 1998，Int. J. Obesity 22 39-47, Mokdad 等，1999，JAMA 282 1519-1522 ；Halford, 2006, Appetite, 46,6-10)。肥胖的“可识别信号和症状”包括脂肪或脂肪组织过度积累、脂肪 细胞的体积或数量增加(脂肪细胞分化)、胰岛素耐受、葡萄糖水平升高(高血糖症)、血 压升高、胆固醇和甘油三酯水平升高及高密度脂蛋白水平降低。肥胖与患2型糖尿病、冠 心病、中风、高血压、各种癌症和患许多其它重大疾病的风险以及所有病因所致总体死亡率 显著升高相关(Must 等，1999，JAMA 282 1523-1529，Calle 等，1999，N. Engl. J. Med. 341 1097-1105)。通常将心血管疾病和2型糖尿病等一群代谢性风险因素称为代谢综合征、X综 合征或胰岛素耐受综合征。X代谢综合征的主要组成包括腹部脂肪过多(也称为内脏型肥 胖、男性肥胖或苹果形肥胖)，动脉粥样硬化血脂障碍(高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、 甘油三酯升高)，高血压，高血糖(2型糖尿病或禁食葡萄糖水平受损、葡萄糖耐量降低或胰 岛素耐受)，促炎症状态和血栓前状态(参见AHA/NHLBI/ADA Conference Proceedings, Circulation 2004;109:551-556)。通常与此种代谢综合征相关的其它异常包括载脂蛋白 B浓度升高、脂连蛋白血浆水平降低、有小的致密低密度脂蛋白(LDL)颗粒、高尿酸血症、非 酒精性脂肪肝病/肝脂肪变性、肝脏转氨酶和Y "谷氨酰转移酶升高及微白蛋白尿。与肥胖相似，肥胖相关疾病如糖尿病的患病率也持续升高。降低体重对肥胖患 者至为关键，因为能改善心血管值和代谢值在则降低肥胖相关疾病的发病率和死亡率 (Blackburn, 1999, Am. J. Clin. Nujtr. 69 :347-349，Galuska 等，1999，JAMA 282 :1576)。业 已证明体重减少5 10%可实质性改善代谢参数，例如禁食和餐后血糖水平、HbAlc(糖基 化血红蛋白)、胰岛素、血浆总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血压水平，减 少发生糖尿病、癌症和心血管疾病的风险(Goldstein，1992，J. Obesity, 6，397-415)。因此，治疗肥胖和肥胖相关疾病的主要目标是减轻体重。起初，采用药物疗法来增 强以节食和改变生活方式为基础的治疗。然而，虽然体育锻炼和减少饮食摄入热量有可能 改善肥胖状态，但由于久坐的生活方式和过量摄食、尤其是含高脂肪的食物，使这种治疗的 顺应性很差。此外，由于会产生副作用、禁忌症或缺乏阳性反应，因此用现有的能促进体重减轻的药物疗法治疗对多数肥胖患者而言不能提供足够的效益。因此，迫切希望开发出治 疗肥胖的新型替代疗法。近年来已研究了数种潜在的抗肥胖制剂(综述参见Bays，2004， ObesityResearch, 12，1197-1211)，例如i)影响神经递质或神经离子通道的中枢神经系统制剂(例如抗抑郁药(丁氨苯丙 酮)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(GW320659)、选择性5HT 2c受体激动剂、抗癫痫药(托吡 酯、唑尼沙胺)、一些多巴胺拮抗剂、大麻素CB-I受体拮抗剂(利莫那班))；ii)瘦素/胰岛素/中枢神经系统通路制剂(例如瘦素类似物、瘦素运送和/或 受体促进因子、CNTF (睫状神经营养因子)、NPY拮抗剂、AgRP拮抗剂、POMC启动子、CART启 动子、MSH类似物、MC4受体激动剂、影响胰岛素代谢/活性的制剂[PTP-1B抑制剂、PPAR受 体拮抗剂、短效D2激动剂(溴麦角环肽)、生长激素抑制素激动剂(奥曲肽)和脂连蛋白/ Acrp30(法莫辛(Famoxin)或脂肪酸代谢氧化诱导剂)])；iii)胃肠道-神经通路制剂(例如增强CCK和PYY活性的制剂、增强GLP-I活性 的制剂(肠促胰岛素类似物4、利拉鲁肽、二肽基肽酶IV抑制剂)、降低胃生长素(ghrelin) 活性的制剂、糊精(普兰林肽)、神经肽Y激动剂)；iv)可提高静息代谢率的制剂(β "3激动剂、UCP同系物、甲状腺素受体激动剂)； 以及ν)更多的其它各种制剂，例如包括(MCH)黑色素聚集激素拮抗剂、植物甾醇类似 物、功能性油、Ρ57、淀粉酶抑制剂、生长激素片段、DHEAS(夫卢丝龙(fluasterone))的合成 类似物、脂肪细胞11 羟基类固醇脱氢酶1型激活的拮抗剂、CRH激动剂、羧基肽酶抑制 剂、脂肪酸合成抑制剂(浅蓝菌素和C75)、茚满酮/茚满醇、氨基留醇(曲度奎明)及其它 胃肠道脂肪酶抑制剂(ATL962)。肥胖治疗的有效药物可能通过多种机制起作用，例如减少食物摄入(如通过诱 导饱满感或饱满感信号)、改变代谢(例如通过抑制脂肪吸收而调节营养吸收)、增加能量 消耗(如增加产热)、抑制脂肪产生或刺激脂肪细胞凋亡。然而，目前只能得到不多的药物 来治疗肥胖(综述参见 Gadde 和 Allison，2006, Circulation, 114，974-984 ；ffeigle, 2003， J Clin EndocrinolMetab. ，88，2462-2469 ;Schioth，2006， CNS Neurol. Disorders Drug Targets, 5，241-249)。西布曲明是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素突触前重摄取的中枢作 用混合型抑制剂。奥利司特是一种减少肠道脂肪吸收的胃肠道脂肪酶抑制剂。利莫那班 (SR141716，Acomplia )是一种中枢和外周作用型大麻素CBl调节剂(拮抗剂和反相激 动剂)，近年已被批准用于肥胖治疗(综述参见Pagotto等，2006，Endocrine Reviews, 27, 73-100 ；III期临床试验的报道参见 Despres 等，2005，N. Engl. J. Med. 353，212 ；van Gaal et al，2005，Lancet, 16，1389 ；Pi-Sunyer et al，2006，JAMA, 295，761)。目前，已经特征鉴定到两种大麻素受体CB1，见于哺乳动物脑和外周组织许多 其他部位的受体；和CB2，主要见于与免疫系统有关的细胞中的外周受体。大麻素CBl 和 CB2 受体调节剂的综述参见 Pertwee, 2000, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9,1553-1571 和 Muccioli，2005，Cur. Med. Chem.，12，1361-1394。大量证据表明，CBl 拮抗剂(例如利莫 那班)能调节体内的能量稳态，和CBl拮抗剂能调节食物摄取并外周阻断脂肪产生过程 (Pagotto 等，2006，Endocrine Reviews, 27, 73-100 ；Tucci 等，2006，Curr. Med. Chem. 13,2669-2680 ；Lange 禾口 Kruse,2004, Current Opinion in Drug Discovery&Dev. ,7, 498-506)。CB1拮抗剂的外周作用可能由多个靶器官和机制所介导，例如i)肝脏阻断脂 肪从头合成，ii)肌肉提高葡萄糖摄取，iii)脂肪组织刺激脂连蛋白的表达和/或分泌、 抑制脂肪产生酶、刺激GLUT4、产生耗能性无效循环，iv)胰腺调节胰岛素，以及v)胃肠道 刺激饱满感信号。利莫那班(Acomplia )已批准用作肥胖治疗的节食和锻炼的辅助剂。虽然其对 体重和代谢参数(血浆甘油三酯水平、HDL胆固醇水平、血浆胰岛素水平、HbAlc [糖基化血 红蛋白]水平、胰岛素耐受和脂连蛋白水平)的作用非常鼓舞人心，但仍有不良副作用，有 可能是中枢介导的(精神和神经系统机能紊乱)，例如焦虑、抑郁症、睡眠障碍、恶心和呕吐 (参见 http //emc. medicines. orR. uk ；http://www, eme a. europa. eu/human do c s/PDFs/EPAR/ac omp 1 i a/ AcompliaEparScientificD-en. pdf)。因此，仍然需要具有不同的药代动力学、药理学和副 作用特性的选择性CB1受体拮抗剂。CB1受体可在许多疾病状态下激活(参见综述Pacher等，2006，Pharmacol. Rev, 58，389-462)。CB1受体活性调节剂可用于治疗与CB1受体调节相关的疾病和病症，如肥 胖和超重；防止体重增加(例如药物治疗或戒烟所致)、治疗与肥胖直接或间接相关的疾 病(参见 Bray, 2004，J. Clin. Endocrinol. Metab. 89，2583-9 ；Manson,等，1995，N. Engl. J. Med. 333,677-85 ；Grundy,2004, . J. Clin. Endocrinol. Metab. 89,2595-600 ；Esposito 等，2004，JAMA 291 ；2978-84 ；Ejerblad 等，2006 ;J. Am. Soc. N印hrol. 17，695-702 ；ffhitmer 等，2005，BMJ330 (7504)，1360)，例如-代谢综合征，也称为X综合征或胰岛素耐受综合征，_2型糖尿病，-心血管疾病(如动脉瘤、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管意外 (中风)、脑血管疾病、先天性心脏病、充血性心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、 扩张性心肌病、舒张期功能障碍、心内膜炎、高血压、肥大性心肌病和与之相关的心律失常 及眩晕、二尖瓣脱垂、心肌梗塞(心脏病发作)、静脉血栓栓塞、静脉曲张和肺栓塞、促炎症 状态、血栓形成倾向增加(血栓前状态)和颅内高血压，-肥胖、超重或体重正常个体的代谢机能障碍(例如血脂障碍、高血脂、低HDL和 /或高LDL胆固醇水平、高甘油三酯血症、低脂连蛋白水平、葡萄糖耐受受损、胰岛素耐受、 HbAlc[糖基化血红蛋白]水平升高、糖尿病、2型糖尿病、代谢活动降低)，-代谢疾病或病症(存在代谢过程偏差或代谢过程异常导致的疾病可以是因遗 传性酶异常造成的先天性疾病，或因内分泌器官疾病或肝脏等重要代谢器官衰竭造成的后 天性疾病)，-癌症(例如结直肠癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌)，-肝脏疾病(例如非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化)，和-其它与肥胖和超重相关的继发性疾病，例如月经不调、胃食管反流疾病、胆石 病(胆结石)、疝气、尿失禁、慢性肾衰竭、性腺机能减退(男性)、死胎、妊娠纹、黑棘皮症、 淋巴水肿、蜂窝织炎、痈疮、擦烂、高尿酸血症、不活动、骨关节炎、腰背痛、感觉异常性股痛、 头痛、腕管综合症、痴呆、特发性呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停、通气不足综合征、皮克韦
10坎综合征、哮喘、抑郁、低自信、躯体变形精神障碍、社会性轻视。CB1受体可在不与肥胖和超重相关的许多疾病状态下被激活，例如-进食障碍，-成瘾性疾病(例如大麻、精神兴奋剂、尼古丁、酒精、可卡因和阿片成瘾)，-精神疾病(例如精神分裂症、情感分裂性精神障碍、双相型精神障碍、焦虑、惊恐 性障碍)，-神经疾病，-性功能障碍(例如勃起机能障碍)，-生殖机能障碍(例如多囊卵巢综合征、不孕)，-肝脏疾病(例如病毒性肝炎、其它感染性疾病中的肝功能障碍、炎性肝脏疾病 (例如自身免疫性肝炎)、酒精性肝病、中毒性肝、肝肿瘤(例如肝脏细胞癌、肝细胞癌、肝 癌、胆管癌、肝母细胞瘤、肝血管肉瘤、库普弗细胞肉瘤、其它肝肉瘤)、脂肪性肝炎、非酒精 性脂肪肝病、肝纤维化、肝硬化、肝硬化门静脉高压症、代谢性肝病(例如血色病、威尔逊 病、吉尔伯特综合征、克里格勒_纳贾尔综合征、杜宾_约翰逊综合征、罗特尔氏综合征))，-纤维化相关疾病(例如胰腺和肺囊性纤维化、心内膜纤维化、特发性心肌病、特 发性肺纤维化、弥散性实质性肺疾病、纵隔纤维变性、髓性纤维化、输精管结扎后疼痛综合 征、腹膜后纤维变性、进行性块状纤维变性、增殖性纤维变性、肿瘤纤维化、镰状细胞贫血所 引发的脾肿大和最终纤维化)，-以及其它临床适应症，例如癫痫、骨质疏松、类风湿性关节炎、炎性肠病(溃疡 性结肠炎(UC)和克罗恩病(⑶))、充血性阻塞性肺病(C0PD)、炎症、炎性疼痛、动脉粥样硬 化、腹泻、哮喘、便秘、皮肤病、青光眼和脱发。因为肥胖会导致涉及不同机体系统的并存病或显著增加产生并存病的风险(参 见 Bays，2004，Obesity Research, 12，1197—1211)，包括i)心血管疾病(高血压、充血性心肌病、静脉曲张、肺栓塞、冠心病[CHD])，神经疾 病(中风、特发性颅内高血压、感觉异常性股痛)，ii)呼吸疾病(呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停、通气不足综合征、皮克韦坎综合 征、哮喘)，iii)肌肉骨骼疾病(不活动、退行性骨关节炎、腰背痛)，iv)皮肤疾病(萎缩纹或妊娠纹、下肢静脉淤滞、淋巴水肿、蜂窝织炎、擦烂、痈疮、 黑棘皮症、皮赘)，v)胃肠道疾病(胃食管反流病、非酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎、胆石症、疝气、结肠 癌)，vi)泌尿生殖道疾病(压力性尿失禁、肥胖相关肾小球病、乳腺癌和子宫癌)，vii)心理疾病(抑郁和低自信、生活质量不佳)，以及viii)内分泌疾病(代谢综合征、2型糖尿病、血脂障碍、女性雄激素过多血症、多 囊卵巢综合征、痛经、不孕、妊娠并发症、男性性腺机能减退)也可联用CB1调节剂与用于治疗上述疾病的药物。还可联用CB1调节剂与用于治 疗与肥胖不相关疾病的药物，例如进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、神经疾病、性功能障碍、 生殖功能障碍、肝脏疾病、纤维化相关疾病及其它与肥胖不相关的临床适应症。
发明简述本发明提供一类能调节大麻素受体CB 1活性的吡唑化合物。下述文献涉及其它 具有CBl调节活性的吡唑化合物W01997021682, W01997019063, W02000046209, W02001058869, W0200129007, W02003088968, W02003020217, W02004052864, W02005080343, W02006067443, W02006087480, WO 2006133926， EP00576357, EP00658546, US20030199536, US20040119972, US20040192667, US20050261281, US20050624941, US2006028084, US20060509367, J.Med. Chem. 199942,769-776, Biochem.Pharmacol，2000，60，1315-1323， J. Med. Chem. 2003,46,642-645, Bioorg & Med. Chem. Lett. 2004，14，2393-2395，Current Med. Chem. 2005，12，1361-1394.如本文所述，本发明的化合物可用于治疗肥胖和超重，防止体重增加，治疗通过抑 制CBl受体的正常信号转导活性而得益的疾病和病症。如上所述，这类疾病和病症包括肥 胖和超重以及与肥胖和超重直接或间接相关的疾病和病症(例如代谢综合征、2型糖尿病、 心血管疾病、代谢障碍、癌症、肝脏疾病及其它继发性疾病)，以及与肥胖不相关的疾病(例 如进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、神经疾病、性功能障碍、生殖功能障碍、肝脏疾病、纤维化 相关疾病及其它临床适应症)。这些化合物可用于调节哺乳动物的体重和能量消耗，调节与 代谢综合征有关的血浆参数、如低HDL和/或高LDL胆固醇水平和/或小的致密LDL颗粒、 甘油三酯水平升高、脂连蛋白水平降低和HbAlc[糖基化血红蛋白]水平升高，以及调节代 谢综合征的其它特征、如葡萄糖耐量降低、胰岛素耐受、腹部和腹部周围脂肪组织过多、非 酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化、肝肿瘤、代谢性肝脏疾病和高血 压。本发明的化合物显示有多种理化特性，可用于调节外周CBl受体和改变中枢CBl 受体的活性程度。具有降低CBl受体中枢作用的本发明化合物具有较少诱发精神和神经系 统副作用的倾向。发明详述根据本发明，提供了一种式(I)所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物、N-氧化 物 此式中X 是连接键或选自-C(R10) (Rn)_*、-C(R10) (R11)-O-*、-C(R10) (R11)CH2-*、-C(R10) (R11) CH2-O-*, -CH2C (R10) (R11) -*、-CH2C (R10) (R11) -0-* 和-CH2-O-C (R10) (R11) -* 的二价基团，星号表示该键与吡唑环连接；Z是选自以下式(1) - (26)的基团 (26)式中，R为C1-C6烷基、被R5任选取代的苯基或苄基、或含3-6个环原子的单环非芳 族碳环；R3是氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟代烷基；R4是式-(Alk1)p- (Q1) r- (L) s-Q2表示的基团，其中P、r和s独立地为O或1，只要ρ、 r、s中的至少一个为1 ；Alk1是(a)其一个碳被Rltl和/或R11任选取代、和/或被一个或两个任选的取代 基取代、和/或(b)任选包含-0-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-或-NR9-连接的二价(C1-C4)亚烧 基；L是式-(Alk2)n-(W)m_表示的二价基团，为二种取向之一，其中η和m独立地为O或1 ；Alk2 为-C (R10) (R11)-；以及 Alk2 为-C (R10) (R11)-；W为-CO-、-SO2-, -0-、-NR9-或-SO-；只要当W禾Π /或Alk2与杂原子连接时，W不 是-0-、-NR9-或-SO-；Q1为含3-6个环原子的单环碳环、含7-10个环原子的双环碳环、含4_6个环原子 的单环杂环或含8-10个环原子的双环杂环，这些环或环体系可任选被取代；Q2为(a)当-(L) S_Q2中的s为0或1时，Q2为含3-6个环原子的单环碳环、含7-10 个环原子的双环碳环、含4-6个环原子的单环杂环或含8-10个环原子的双环杂环，这些环 或环体系可任选被取代；或(b)仅当-(L)s-Q2中的s为0时，Q2为氢；或者R3和R4与它们附着的氮一起形成含4-7个环原子的环状氨基环，该环可任选 被式-(L)s-Q2表示的基团取代，或者任选被选自羟基、甲氧基、-NH2-、单(C「C3)烷基氨基或 双(C1-C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5, R6, R7 和 R8 分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、_CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷 基、环丙基和-OR9 ；R9为氢、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷基或(C3-C6)环烷基；和R10为氢、(C1-C3)烷基、羟基或NH2, R11为氢或(C1-C3)烷基；或者R10和R11与它们 附着的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物或其盐、水合 物、溶剂合物、其N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的运载体或赋形剂。本发明所述的化合物能抑制大麻素受体CBl的正常信号转导活性。因此，本发明 的其它方面包括(i)式(I)所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物、其N-氧化物在制备用于治疗 CBl受体信号转导活化所介导疾病或病症的组合物中的应用。所述疾病的例子如上所述； 和(ii)治疗CBl受体信号转导活化所介导疾病或病症的方法，所述方法包括给予这 类疾病或病症的患者有效量的式(I)所示化合物或其盐、水合物、溶剂合物、其N-氧化物。 所述疾病的例子如上所述。术语如本文所用，术语“(Ca-Cb)烷基”(其中a和b是整数)指含有a b个碳原子的 直链或支链烷基。例如当a为1和b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。如本文所用，术语“二价(Ca-Cb)亚烷基”(其中a和b是整数)指含有a b个碳 原子和两个不饱和价位的饱和直链或支链烷基。如本文所用，无限制条件的术语“碳环”指含有16个以下均为碳的环原子的单环、 双环或三环基团，包括芳基和环烷基。如本文所用，无限制条件的术语“环烷基”指含有3-8个碳原子的单环饱和碳环基 团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。如本文所用，无限制条件的术语“芳基”指单环、双环或三环碳环芳族基团，包括含 有通过共价键直接连接的两个单环碳环芳族环基团。这类基团的例子有苯基、联苯基和萘
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如本文所用，无限制条件的术语“杂芳基”指包含一个或多个选自S、N和0的杂 原子的单环、双环或三环芳族基团，包括具有通过共价键直接连接的两个这类单环的基团 和具有通过共价键直接连接的一个这类单环和一个单环芳族环的基团。这类基团的例子有 噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑 基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻 唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基和 吲唑基。如本文所用，无限制条件的术语“杂环基”或“杂环”除包括以上定义的“杂芳基” 外，还表示包含一个或多个选自S、N和0的杂原子的单环、双环或三环非芳族基团，以及含 有与另一个这类基团共价连接的一个或多个这类杂原子的单环非芳族基团，或与单环碳环 基团共价连接含这类杂原子的单环非芳族基团。这类基团的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩 基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶 基、吗啉基、哌嗪基、喷哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧 基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。除非在上下文中另有说明，在本文任一部分中所用的术语“取代的”表示被至多四 个相容取代基所取代，各取代基可独立地为，例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基 (C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、完全或部 分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲 硫基、硝基、腈(-CN)、氧、苯基、苯氧基、含5或6个环原子的单环杂芳基或杂芳氧基、四唑、 -C00Ra、-C0Ra、-0C0Ra、-S02Ra、-C0NRaRb、-S02NRaRb、-NRaRb、0C0NRaRb、-NRbC0Ra、-NRbCOORa、-NRb SO2ORa或-NRaCONRaRb,其中Ra和Rb独立地为氢或(C1-C6)烷基，或者当Ra和Rb连接于同一 个N原子时，Ra和Rb与氮一起形成吗啉环、哌啶环或哌嗪环等环状氨基环。当取代基为苯 基、苯氧基或含5-6个环原子单环杂芳基或杂芳氧基时，所述苯基或杂芳环本身可被除苯 基、苯氧基、杂芳基或杂芳氧基以外的任何上述取代基取代。“任选的取代基”可以是上述取 代基中的一个。如本文所用，术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的酸性化合物可 以与氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化镁等碱土金属氢 氧化物；N-甲基-D-葡糖胺、胆碱、三(羟甲基)氨基甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基 哌啶、联苯胺等有机碱成盐，包括药学上可接受的盐。这些碱性的化合物(I)可以与盐酸或 氢溴酸等氢卤酸；硫酸、硝酸或磷酸等无机酸；以及乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等有 机酸形成盐，包括药学上可接受的盐。合适的盐的综述可参见“药用盐手册特性、选择和用途(Handbook ofPharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use)，，, Stahl 禾口 ffermuth 著 (ffiley-VCH, ffeinheim, Germany, 2002)。在此使用术语“溶剂合物，，来描述包含本发明化合物和符合化学计量关系含量的 一种或多种药学上可接受的溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂为水时使用术 语“水合物”。
由于存在不对称原子或旋转限制，本发明关注的化合物可能存在一种或多种立体 异构体形式，可能存在多个有各自手性中心的具有R或S立体化学结构的立体异构体，或者 存在有各自手性轴具有R或S立体化学结构的阻转异构体。本发明包括所有的这类对映异 构体和非对映异构体及其混合物。本发明的化合物包括上文定义的式(I)化合物，包括该化合物的所有多形性和结 晶习性，如下文定义的前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)，以及 同位素标记的式(I)化合物。所谓的式(I)化合物的“前药”也包括在本发明范围内。因此，当将某些本身具有 很小药理学活性或无药理学活性的式(I)化合物的衍生物给予机体或进入机体时，可通过 例如水解切割而转变为具有所需活性的式(I)化合物。这类衍生物称为“前药”。前药使用 的其它信息可参见“前药作为新型给药系统(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”， 14卷，ACS SymposiumSeries (Τ· Higuchi和V. J.Stella)以及“药物设计中的牛物可逆件 载体(Bioreversible Carriers in DruR DesiRn)，，，Pergamon Press, 1987 (Ε. B. Roche 著， American Pharmaceutical Association ；C. S. Larsen 禾口 J. 0 stergaard, “Itfl^白勺@it禾口 应用(Design and application of prodrugs) ”，“药物设计和发现教科书(In Textbook ofDrug Design and Discovery)，，，第三片反，2002，Taylor 禾口 Francis)。本发明的前药，例如可用本领域技术人员所知的某些部分作为“前体部分”替换 式(I )化合物中的合适官能团而产生，例如在“前药的设计(Desiaiof Prodrims) ”H. Bimdgaard著(Elsevier，1985)中描的那样。其例子可以是含羧基(例如在氨苄青霉素 的匹氨西林前药中使用的-C0-0-CH2-0-C0-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒类(-C (= N-O-CH3) -NH2)的前药。式(I )化合物的代谢物、即给药后体内形成的化合物也包括在本发明的范围内。 代谢物的一些例子包括(i)当式I所示化合物包含甲基时，是其羟甲基衍生物(-CH3- > -CH2OH)；(ii)当式I所示化合物包含烷氧基时，是其羟基衍生物(-0R- > -0H)；(iii)当式I所示化合物包含季氨基时，是其仲氨基衍生物(-NR1R2- > -NHR1 or-NHR2)；(iv)当式I所示化合物包含仲氨基时，是其伯氨基衍生物(-NHR1- > -NH2)；(ν)当式I所示化合物包含苯基部分时，是其苯酚衍生物(-Ph- > -PhOH)；(vi)当式I所示化合物包含酰胺基时，是其羧酸衍生物(-CONH2- > C00H)；根据本发明的应用，目前考虑了化合物(I)的以下结构特征的任何适当组合可变的-X-二价接头基团-X-为连接键或选自-C(R10) (Rn)-*，-C(R10) (R11)-O-*, -C(R10) (R11)CH2-*, -C(R10) (R11)CH2-O-*, -CH2C(R10) (Rn)-*，-CH2C(R10) (R11)-O-* 和-CH2-O-C(R10) (R11)-*,的二价基团。其中的星号表示该键与吡唑环连接。Rltl和R11独立地选自氢和(C1-C3)烷基(例 如甲基、乙基、正丙基或异丙基)；或者Rltl和R11与它们附着的碳原子一起形成(C3-C5)环烷 基环，如环丙基环或环戊基环。具体说，-X-可以是例如-CH2-、-CH2O-*或-CH2OCH2-*,其中 的星号表示该键与吡唑环连接。
可变的ZZ是选自以上式(1)_(26)所表示的基团；R为甲基或乙基等C1-C6烷基，苯基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苄基等含3-6个环原子的单环碳环。所述碳环和苄 基的苯环可任选被氢、-F、-Cl、-Br、-CN、甲基或乙基等(C1-C3)烷基；三氟甲基、环丙 基等(C1-C3)氟代烷基、甲氧基或乙氧基等(C1-C3)烷氧基、三氟甲氧基等(C1-C3)氟代 烷氧基、或者环丙氧基、环丁氧基或环己氧基等(C3-C6)环烷氧基。式(1)_(26)化合 物可形成相干基团，这些基团均可松驰地视作为羧酸基团或四唑基团的生物电子等排 体(bioisostereM其本身视作羧基的生物电子等排体)。文献对该生物电子等排体有 所描述，例如可参见Olessen，P.H. “药物发现和开发的最新观点(CurrentOpinion in Drug Discovery and Developmen) ” (2001)，4，471 ；Wermuth, C. G. “基于电子等排替 换的分子改变(Molecular Variations Based on IsostericReplacements)，，；医药和 化学实践(Practice of Medicinal Chemistry) ；Wermerth, C.,著；Academic Press, (2003)，189-214页；Ruble，J.等；“新型细菌翻译抑制剂中羧酸生物电子等排体的构效 关系(Structure-activityrelationships of bioisosteres of a carboxylic acid in a novel class of bacterial trans Iat ion inhibitors)，，. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007)，17 4040-4043 ； Ronn, R.等；“对丙型肝炎病毒 NS3 蛋白酶 抑制剂中多个潜在Pl羧酸生物电子等排体的评价(Evaluation of a diverse set of potential Plcarboxylic acid bioisosteres in hepatitis C virus NS3 protease inhibitors)，，· Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007)，15，4057-4068 ;Macchiarulo， A. ；Pellicciari, R. “生物学相关化学空间的探索对羧酸、磺酸和磷酸生物电子等
体关系白勺见 i只(Exploring the other side of biologically relevantchemical space Insights into carboxylic, sulfonic and phosphonic acidbioisosteric relationships)”· Journal of Molecular Graphics & Modelling(2007)，26，728—739 ; Lolli，M.L.等“羟基-1，2，5-噁二唑基部分作为羧酸功能的生物电子等排体其合成、离 子化常数及Y-氨基丁酸(GABA)相关化合物的药理学特征(Hydr0Xy-l，2，5-0XadiaZ0lyl Moiety as Bioisostere of theCarboxy Function. Synthesis, Ionization Constants， and PharmacologicalCharacterization of -Aminobutyric Acid (GABA) Related Compounds)” . Journal of Medicinal Chemistry(2006)，49，4442-4446 ；Valgeirsson, J.等“2-芳基脲基苯甲酸的生物电子等排体修饰同源性红藻氨酸受体亚型GluR5的 选择性非竞争拮抗剂(Bioisosteric Modifications of2~Arylureidobenzoic Acids Selective Noncompetitive Antagonists for theHomomeric Kainate Receptor Subtype GluR5) ”· Journal of MedicinalChemistry (2004)，47，6948-6957 ；Nicolaou，I.等“[1_(3， 5_ 二氟-4-羟基苯基)-IH-吡咯-3-基]苯甲酮作为羧酸醛糖还原酶抑制剂的生物电 子等排体([I-(3，5-Difluoro-4-hydroxyphenyl)-lH-pyrrol-3-yl]phenylmethanone as aBioisostere of a Carboxylic Acid Aldose Reductase Inhibitor)，，· Journal ofMedicinal Chemistry (2004)，47，2706-2709 ；OrnsteiniP.等“6-取代十氢异喹啉-3-羧 酸AMPA受体拮抗剂的构效研究远端酸生物电子等排体取代的效果，绝对立体化学偏爱和 体内活性(Structure-Activity Studies of6_Substituted Decahydroisoquinoline-3-c arboxylic Acid AMPA ReceptorAntagonists. 2. Effects of Distal Acid BioisostericSubstitution,AbsoluteStereochemical Preferences,and in Vivo Activity)Journal of MedicinalChemistry (1996)，39，2232-44 ;Kohara，Y.等“一类新的具有新型酸性生 物电子等排体的血管紧张素II受体拮抗剂(A new class of angiotensin II receptor antagonists with a novel acidic bioisostere) ".Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (1995),5,1903-8.应明白，上述基团(l)-(26)中的一些可存在互变异构平衡，所有的这类互变异构 体均认为包括在式(1)_(26)化合物中。例如，基团(13)和(9)的互变异构体形式如下 取代基RR3为氢、甲基或乙基等(C1-C3)烷基、或者二氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷 基。R3通常为氢。取代基R1从其上述定义可知，本发明的化合物可存在有多种多样的取代基。R4为式-(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2，其中p、r、s为O或1，可为任何的相容性组合，只 要P、r、s中的至少一个为1。在本发明化合物的一种具体类型中P和s为0，r为1，另一 种类型中P和r为1，s为O或1。R4中，Alk1如存在，则其为(a) Rltl和/或R11的一个碳被任选取代、或被一个或两 个任选的取代基取代、和/或(b)任选包含-0-、-S-、-CO-、-SO-、-SO2-或-NR9-连接的二 价(C1-C4)亚烷基；本文中，R10和R11可以是例如甲基，或者R10和R11与它们附着的碳原子 一起形成例如环丙基环或环戊基环。本文中的任选取代基包括氟和羟基。这类基团的例子包括-CH2-、-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CH2T-, -CH2TCH2-、-CH2CH2TCH2-、-CH2CH2TCH (CH3)-、-CH2TCH2CH2-禾口 -CH2TCH2CH2WCH2-，其中 T 为-0-、-S-、-NH-或-N(CH3)-，且上述任一基团中的一个或多个氢被替换成氟，和/或其 中的一个或两个碳被甲基或三氟甲基取代，或其中的一个碳被螺旋连接的环丙基取代基取 代。本发明的化合物中，Alk1如存在，其通常只是-CH2_。R4中，L如存在，则其为式-(Alk2)n-(W)m-表示的二价基团，可为二种取向之一，其 中 η 和 m 独立地为 0 或 1 ；Alk2 为-C(R10) (R11)- ；W 为-CO-、-SO2-, _0_、-NR9-或-SO-；只 要是当W和/或Alk2与杂原子连接时，W不是-0-、-NR9-或-S0-。后一限制是为了避免 不稳定或形成不良的潜在结构。本文中，R9可以是例如氢或甲基。Alk2如存在，则其例子有-CH2-、-CH(CH3)-、通过同一个环碳原子与各相邻原子连接的环丙基环、以及二种取向之 一的-CH2O-、-CH2NH-、-CH (CH3) 0-和-CH (CH3) NH-。R4中，Q1 (如存在)和Q2分别独立地为含3-7个环原子的单环碳环基团、含7-10个 环原子的双环碳环基团、含4-7个环原子的单环杂环或含8-10个环原子的双环碳环体系， 任何这些环或环体系可任选被取代；当-(L)s-Q2中的s为0时，Q2也可以是氢谇如存在， 其例子包括任选被取代的二价苯基、吡啶、哌啶、哌嗪或环己基、环戊基、环丙基等(C3-C7) 环烷基等基团。Q2的例子包括氢或任选被取代的苯基或吡啶基。Q1和Q2环中的任选取代 基包括-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3> -CH3、环丙基和-0CH，这些取代基可存在于例如1或2个环 原子上。基团见和化一起在本发明化合物的其它类型中，R3和R4与它们附着的氮一起形成含4-7个环原子 的环状氨基环。这类环的例子包括吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和哌嗪基。由R3和R4与它们附着的氮一起形成的环可被式-(L)s-Q2基团(其中s、L、Q2如以 上所定义和论述)取代，或者任选被选自羟基、甲氧基、-NH2-或甲基氨基、乙基氨基、二甲基 氨基和二乙基氨基等单(C1-C3)烷基氨基或双(C1-C3)烷基氨基的取代基取代。基团_C( = 0) NR3R4的具体例子包括式(A)-(R)和式(Xl)-(X12) 式中Rltl和R11如本文所定义；R12 选自S、-CH3> -OH、-CN 和-C00H ；R13 选自氢、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3 和-CN ；R14 选自氢、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3> -CN 和-OH ；R15和R16独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R15和R16与它们附着的氮一起形成含 4-7个环原子的环状氨基环；R17 选自氧、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基 C( = 0)-、(C1-C6)烷基 S02_、苄氧基羰 基-禾口 -C ( = 0) OCH3 ；R18 选自氢、-F 和-CN;R19 选自氢、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3 和-CN ；以及R20 选自氢、-F、-CF3> -OCF3> -Br、-Cl,-OCH3> -CH3> -CN 和-OH ；
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参照上述式(A)-(R)和式(X1)-(X12)，杂芳环中的任何取代基当然必须符合已知 的药物化学原理。例如，含氮杂芳环中的任何卤素或CN取代基不可能与氮原子相毗邻，因 为预计这种取代基的行为是良好的离去基团，意味体内这种化合物将强烈可能与亲核性实 体反应，导致形成共价键，通常视为有潜在毒性不良作用。此外，例如任何OH取代基也可能 与氮原子毗邻，因为这类化合物可能导致潜在毒性。取代基见、见、R1和见R5, R6, R7和R8分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、甲基或乙基等(C「C3)烷基、 二氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷基，-OR9中的R9为氢、甲基或乙基等(C1-C3)烷基、二 氟甲基或三氟甲基等(C1-C3)氟代烷基、以及环丙基。在许多情况下，&、1 6、1 7和1 8分别独 立地选自氢和-Cl。取代基R=和R11R10为氢、(C1-C3)烷基、羟基或NH2, R11为氢或(C1-C3)烷基。在许多情况下，R10和 R11均为氢，或者Rltl和R11之一为氢，而另一个为甲基。本发明的具体化合物包括本文实施例中所述的那些。本发明的化合物作用于中枢和外周大麻素受体CB1。一些化合物分布于中枢神经 系统的程度较低，即这种化合物较不容易穿过血脑屏障，故与介导中枢神经系统副作用的 关联程度低。本发明的化合物通过抑制大麻素受体CBl的天然信号转导功能对其进行调节。因 此，这类化合物是CBl受体的拮抗剂、反相激动剂或部分激动剂。术语“CB1拮抗剂”或“大麻素受体CBl拮抗剂”指能结合该受体或其附近且缺乏 激活该受体本身的基本能力的化合物。因此，CBl拮抗剂能防止或减少内源性激动剂N-花 生四烯酸乙醇胺(花生四烯酸乙醇酰胺)等CBl激动剂对该受体功能的激活或占领该受 体。此术语是本领域熟知的。术语“CB1反相激动剂”或“大麻素受体CBl反相激动剂”指能结合该受体并发挥 与CBl受体激动剂相反药理学作用的化合物。反相激动剂在没有配体对其作用的情况下对 某些具有内在活性的受体有效(也称为固有活性)。此术语是本领域熟知的。本领域也熟 知这种CBl反相激动剂也称为CBl拮抗剂，因为这两种类型的总体性能相等。因此，在本发 明的上下文中，术语“CB1拮抗剂”通常理解为包括以上定义的“CB1拮抗剂”和“CB1反相 激动剂二者”。术语“CB1的部分激动剂”或“大麻素受体CBl的部分激动剂”指作用于与完全激 动剂相同的受体但产生的最大药理学应答微弱且内在活性水平低下的化合物。此术语是本 领域熟知的。根据本发明的一个优选实施方式，“CB1调节剂”或“大麻素受体CBl调节剂”是 CBl拮抗剂或反相激动剂化合物。本发明的化合物可用于治疗CBl受体信号转导活化所介导的疾病或病症。这类 疾病和病症的例子及其治疗如上所述。不受限制，这些疾病和病症及其治疗包括肥胖和 超重，防止体重增加，治疗与肥胖直接或间接相关的疾病和病症(例如代谢综合征、2型糖 尿病、心血管疾病、肥胖者、超重者或体重正常个体的代谢障碍、代谢疾病或紊乱、癌症、肝 脏疾病及其它上述继发性疾病)，治疗与肥胖不相关的疾病和病症(例如进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、神经疾病、性功能障碍、生殖功能障碍、肝脏疾病、纤维化相关疾病及其它与 肥胖不相关的临床适应症)。可用这些化合物调节哺乳动物的体重和能量消耗，调节参与代 谢综合征的主要成分，如腹部脂肪过多、导致动脉粥样硬化的血脂障碍(HDL-C、甘油三酯、 LDL、载脂蛋白B、脂连蛋白水平异常)、高血压、高血糖、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝病/肝 脂肪变性、肝转氨酶、Y-谷氨酰转移酶升高及微白蛋白尿。本发明的化合物显示有不同的物化特性，可用于调节外周CBl受体和改变中枢 CBl受体。能降低中枢CBl受体活性的本发明化合物具有较少诱发精神性和神经系统副作 用的倾向。本发明的化合物可与具有不同活性模式、例如对饱满感或饥饿感信号的中枢活 性、渴求机制、食欲调节、瘦素/胰岛素/中枢神经系统通路、胃肠道_神经通路、代谢率、 能量消耗、食物摄取、脂肪贮存、脂肪排泄、胃肠蠕动、脂肪产生、葡萄糖转运、糖原分解、糖 酵解、脂肪分解等治疗肥胖的其它治疗药物联用，这类药物包括单胺能(NA(去甲肾上腺 素)、5-HT(5-羟色胺)、DA(多巴胺))受体或转运体的调节剂(抑制剂、激动剂、拮抗剂、类 似物)，神经离子通道，瘦素或瘦素受体，神经肽Y受体，PP (胰腺多肽)，ΡΥΥ, YY3-36蛋白， 胃生长素或胃生长素受体，胃动素或胃动素受体，食欲素或食欲素受体，蛙皮素或蛙皮素样 肽受体，生长抑素或生长抑素受体，MCHRl (黑色素聚集激素受体1)，CNTF(睫状节神经细胞 营养因子)，AgRP (刺鼠相关肽)，POMC (阿黑皮素原)，CART (可卡因-苯丙胺调节的转录 物)，0-|01((1-黑素细胞刺激激素)，1 4(黑皮素-4)或MC3(黑皮素-3)受体，促生长 激素神经肽受体，松弛肽_3受体，GPR7受体，GPRl 19受体，GPRlO受体，神经介素U受体，游 离脂肪酸受体，生长激素，饱食素(nesfatirO-l，阿片受体，神经肽FF受体，PTP-IB(蛋白 酪氨酸磷酸酶)，PPAR(过氧化物酶体增殖物激活的受体)受体，类视黄醇X受体异质二聚 体，脂连蛋白也称为Acrp30(脂肪细胞补体相关蛋白30kDa)，脂肪酸代谢，H(组胺)受体， CCK-A (胆囊收缩素-A)或CCK-A受体，GLP-I (胰高血糖素样肽_1)或GLP-I受体，胃泌酸 调节素，肾上腺髓质素，DPP-IV (二肽基肽酶IV)，糊精，β -3-肾上腺素能受体，UCP (解偶联 蛋白)，甲状腺素受体，促甲状腺激素受体，11 β -基羟类固醇脱氢酶1型，淀粉酶，DHEAS (硫 酸脱氢表雄酮)，CRH(促肾上腺素皮质激素释放激素)或CRH受体，羧肽酶，脂肪酸合成， HMG-CoA还原酶，回肠胆汁酸转运，胃肠道脂肪酶，Ρ57，AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。本发明的化合物可与用于治疗代谢综合征或与肥胖直接或间接相关疾病的其它 治疗剂联用，例如治疗心血管疾病(高血压、心肌病、静脉曲张、肺栓塞、静脉血栓栓塞症、 冠心病[CHD]、动脉瘤、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、脑血管病、先天性心脏病、充血性 心力衰竭、心肌炎、瓣膜疾病、冠状动脉疾病、舒张期功能障碍、心内膜炎、二尖瓣脱垂、心肌 梗塞、血栓形成)，肝脏疾病(非酒精性脂肪肝病、脂肪性肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化)， 神经疾病(中风、特发性颅内高血压、感觉异常性股痛、头痛、腕管综合症、痴呆)，呼吸疾病 (呼吸困难、阻塞性睡眠呼吸暂停、通气不足综合征、皮克韦坎综合征、哮喘)，肌肉骨骼疾 病(不活动、退行性骨关节炎、腰背痛、骨质疏松)，皮肤疾病(萎缩纹或“妊娠纹”、下肢静 脉淤滞、淋巴水肿、蜂窝织炎、擦烂、痈疮、黑棘皮症、皮赘)，胃肠道疾病(胃食管反流病、非 酒精性脂肪肝/脂肪性肝炎、胆石症、疝气、结肠癌、结直肠癌)，泌尿生殖疾病(压迫性尿失 禁、肥胖相关肾小球病、慢性肾衰竭、死胎、乳腺癌和子宫癌)，心理疾病(抑郁和低自信、生 活质量不良、社会轻视、身体变形性精神障碍)，和内分泌疾病(代谢综合征、2型糖尿病、糖
22尿病、血脂障碍、高脂血症、HDL水平降低和/或LDL胆固醇水平升高、高三酸甘油酯血症、 脂连蛋白水平降低、葡萄糖耐受受损、胰岛素耐受、HbAlc水平升高、代谢活动减少、女性雄 激素过多血症、多囊卵巢综合征、痛经、不孕、妊娠并发症、男性性腺功能减退、高尿酸血症、 月经不调、胆结石、性腺机能减退、淋巴水肿)等疾病。本发明的化合物可与适当减少膳食热量摄取和体育锻炼联用。应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括所用具体化合物 的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、 以及所治疗具体疾病的严重程度。根据药学领域的要求，最适剂量水平和给药频率将通过 临床试验确定。然而，人类患者给药时，本发明化合物的每日总剂量通常在Img IOOOmg 范围内，当然其取决于给药模式。例如，口服给药需要IOmg IOOOmg每日总剂量，而静脉 内给药剂量只需Img 500mg。每日总剂量可一次或分次给药，根据医嘱可能位于本文所述 的通常范围之外。上述剂量是根据平均体重约为60kg IOOkg的人对象而制定。医生能够不难地 为体重位于上述范围之外的对象，例如婴儿和老人、尤其是肥胖患者确定剂量。可以制备与其药物代谢动力学特性相符的任何途径给药的本发明化合物。可口服 给药的组合物剂型有片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、、液体或凝胶制剂，例如口服、局部应用、 或无菌的胃肠道外溶液或悬浮液。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，可含有常 规赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充 剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、 聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。可按 照标准制药规程所熟知的方法给片剂包衣。口服液体制剂的剂型可以是(例如)水或油悬 浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或可以是临用前可用水或其它合适的运载体重建的干燥产 品。这类液体制剂可含有常规添加剂，例如助悬剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖 糖浆、明胶、氢化食用油；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性运 载体(可包含食用油)，如杏仁油、分馏椰子油，油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，如对羟 基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯，如果需要还可包含常规调味剂或着色剂。所述活性成分也可包含在无菌媒介中经胃肠道外给药。取决于所用的运载体和浓 度，所述药物可悬浮或溶解于该运载体中。辅佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂宜溶解于 运载体中。合成对于合成本发明的化合物(I)有多种合成策略，但全都依赖于有机合成化学家所 知的化学知识。因此，可按照标准文献中描述的和本领域技术人员熟知的程序合成式(I) 所示的化合物。典型文献的来源有“高等有机化学(Advanced organic chemistry) ”，第四 片反(Wiley), J March，"有|几转(Comprehensive Organic Transformation)，，，第二 版(Wiley)，R. C. Larock，“杂环化学手册(Handbook of Heterocyclic Chemistry) ”，第二 版(Pergamon), A. R. Katritzky), P. G. Μ. Wuts 和 Τ· W. Greene “有机化学中的格林保护基团 (Greene‘ s Protective Groups in Organic Chemistry) ”第四版(Wiley)综述文章例如 可参见“Synthesis”，“Acc. Chem. Res. ”，“Chem. Rev”，或标准文献在线检索鉴定的主要文献 来源，或 “Chemical Abstracts” or “Beilstein” 等次级来源。
通用合成涂径以下概括的途径不构成无遗漏的名单。所给出的实验条件是通用条件，可参见以上引用文献等标准文献的来源。引用的 具体参考文献所提供的信息和条件可经或不经修饰/优化而应用于给定的底物。可通过将-N(R3)R4部分引入相应的羧酸或下述方案所概括描述羧酸的受保护形 式来获得式(I)所示的化合物 方案A因此，此HN(R3)R4部分包含亲核性氮中心，其余部分可包含最终的取代基、取代基 的受保护形式，或可用本领域技术人员所知的标准程序转变为最终的取代基基团。因此，式 I化合物可直接获自方案A的以下程序，或获自除去保护基团等标准转换之后。所述羧酸可以是其活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者，可采用二环己基碳二 亚胺(DCC)等合适的偶联剂或1-羟基苯并三唑(HBOT)等促进剂从酸直接制作所述转变。也可通过上述相关程序在酰胺形成后获得式(I)所示的化合物，将羧酸衍生物 (如腈、酯或酰胺)或其它合适的前体(在一步或多步合成中)转变为基团Z。例如以下方 案所概括的那样M = C02W、Br、CN，其中 W =例如 H、甲基、乙基、Cl、NH2、NHOH方案B这种程序可包括例如将腈基转变为经[1，2，4]三唑-3-醇(Y = NH)或[1，2，4]噁二唑 _5_ 醇(Y = 0)产生通式
(Ia)所示的化合物 因此，可在吡啶中用碱如硫化氢和三乙胺处理，将腈基先转变为硫代酰胺。通 过与胼或羟胺反应，将硫代酰胺分别转变为脒腙或氨肟中间体。通过在存在或不存在 碱，室温或在加热条件下，用合适的激化活剂(例如在质子惰性极性溶剂如THF中，用光 气、三光气、羰二咪唑、氯甲酸乙酯)处理来实现脒腙或氨肟中间体的环化，从而分别产生 式(Ia)的[1，2，4]三唑-3-醇或[1，2，4]噁二唑-5-醇。参见实验章节的详细描述以 及 Bioorganic & MedicinalChemistry, 14 (21), 7324-7332 ；2006 ；European Journal of MedicinalChemistry,28(6), 513-16 ；1993。b—经乙内酰脲产生通式(Ib)所示的化合物 因此，可先用还原剂例如氢化二异丁基铝，然后用成环试剂氰化钾和碳酸铵(例 如布赫雷尔-伯格反应)处理，将腈基先还原成醛从而产生通式(Ib)所示的乙内酰脲。或者，可在一步平行程序中，用有机金属试剂(如Rli或RMgX)、随后用氰化钾和 碳酸铵处理，将腈基转变为通式(Ib)所示的乙内酰脲。参见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (2005),15 (22),5039-5044 ；Synlett, (14)，2203—2206 ;2006。c —经噻唑烷-2，4- 二酮产生通式(Ic)所示的化合物 用还原剂如氢化二异丁基铝处理先使腈基还原成醛。然后在酸性条件下如HCl 中，用氰化三甲基硅烷和甲醇将该醛转变为羟基乙酸。在吡啶存在下用亚磺酰氯处理并 与硫脲反应活化此α-羟基酯，水解后产生通式(Ic)所示的噻唑烷-2，4_ 二酮。参见 Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)，13(11)，3627-3639。这种程序还可包括例如使式CO2W的衍生物转变为
d —经酰基氨苯磺胺(Z = R-S02-NH-)或酰基氨基氰(Z = CN-NH-)产生通式(Id)
所示的化合物 W =例如 OH、Cl T = CN、SO2R所述羧酸基团可以是活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者，可采用合适的偶联 剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和或促进剂如1-羟基苯并三唑(HBOT)，从酸直接制作所述转 变。可在例如二氯甲烷中，室温下存在碱如二异丙基乙胺时，实现活化羧酸基团与烷基/芳 基氨苯磺胺或氨基氰的反应，从而分别产生通式(Id)所示的酰基磺胺和酰基氨基氰。参见 实验章节的详细描述。e —经3H_[1，3，4]噁二唑_2_酮产生通式(Ie)所示的化合物 W=例如 OR、Cl因此，可在加热条件下用胼处理先将该酯基团转变为酰胼。可在室温或加热条件 下，存在或不存在碱时，用合适的活化剂(例如在质子惰性极性溶剂如THF中，用光气、氯甲 酸盐、羰二咪唑、二碳酸二乙酯)处理，实现该中间体的环化从而产生式(Ie)所示的3H-[1， 3，4]噁二唑-2-酮。参见实验章节的详细描述。f —经异噁唑-3-醇产生通式(If)所示的化合物 W =例如 OH、Cl R = H、烷基
所述的羧酸基团可以是活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者，可用合适的偶联 剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和促进剂如1-羟基苯并三唑(HBOT)，从酸直接制作此种转变。因此，可用N，0-双(叔丁氧基糖基)羟胺分解氨基，将该活化羧酸基团先转变 为酰基丙二酸亚异丙酯，在例如甲醇中和盐酸存在下，环化中间体，形成通式(If)所示的 3-异噁唑酮(R = H)。或者，可用强碱如LDA和烷化剂如烷基卤处理该中间体，以在亚甲基 位置引入化学多样性。上述烷基化中间体的环化可导致产生通式(If)所示的4-烷基-异 噁唑-3-醇(R = alkyl)。参见 Journal of Organic Chemistry (2000)，65 (4)，1003-1007 ； Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 15(18)，4053-4056 ;2005。g —经[1，2，4]噁二唑-3-醇产生通式(Ig)所示的化合物 W=例如NH2、C1因此，可在例如二乙醚中，用异氰酸银处理使羧酸部分的活化形式(例如酰基氯) 转变为酰基异氰酸酯。或者，可在例如二氯甲烷或二氯乙烷中，通过伯胺与草酰氯的反应来 合成酰基异氰酸酯。然后可在吡啶中使酰基异氰酸酯中间体与盐酸羟胺反应而产生通式(Ig)所示 的[1,2,4]噁二唑-3-醇。参见 Tetrahedron，31 (17)，2007-14 ； 1975 ;Eur. Pat. Appl.， 585165,02Mar 1994 ；Organic Letters,6(15),2571-2574 ；2004οh —使三氟甲磺酰胺产生通式(Ih)所示的化合物 W =例如 0H、Cl、NH2、NH2OH因此，可使羧酸或酰胺基团转变为伯胺中间体(按照熟知的程序，例如库尔修斯 重排、洛森重排或霍夫曼重排)，然后在低温下，在例如二氯甲烷中和存在碱如三乙胺时，使 其与三氟甲磺酸酐反应，从而产生通式(Ih)所示的三氟甲磺酰胺。Angewandte Chemie，国 际版(2007)，46(11)，1852-1855。i —经吡咯烷-2，5-二酮产生通式(Ii)所示的化合物 因此，可按照熟知的步骤(例如阿恩特-艾斯特尔特合成)将活化形式的羧酸 部分(例如酰基氯)先转变为更高级的同系物。可在四氢呋喃中低温下用强碱如LDA处 理该同源酯衍生物，并与烷化剂如溴乙酸乙酯反应，产生二酯中间体，在碱性条件下用尿 素或氨水处理该二酯中间体使之水解，转变为通式(Ii)所示的吡咯烷-2，5-二酮。参 见 Heterocycles(1999),50(2),833-841 ；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 =Organicand Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1987), (8)，1679—87。j —经异噻唑-3-醇产生通式(Ij)所示的化合物 可先用还原剂如氢化二异丁基铝处理，然后在碱(例如三乙基磷酰乙酰胺和氢化 钠于1，2_ 二甲氧基乙烷中)存在下用磷酸酯烯化，将此腈基先还原成醛，形成烯丙基酰胺 中间体。然后用巯基乙酸进行1-4迈克尔加成，再水解成相应的硫醇(用氢氧化钠)，继 而氧化成二硫化物(用氧化剂如过氧化氢)。然后在二氯甲烷中用例如磺酰氯环化，产生
通式(Ij)所示的异噻唑-3-_ 1389-1393。k —经呋咱-3-醇产生通式(Ik)所示的化合物 因此，可在加热条件下用胼处理将该酯基或活化酸先转变为酰胼。然后在溶剂如 乙醇和氯仿中，用合适的活化剂如亚硝酸和乙酸酐或重氮甲烷处理，使该中间体进一步反 应,产生通式(Ik)所示的呋咱-3-醇。参见 Journalof Heterocyclic Chemistry, 16(4), 689-698，1979。1—经3-羟基-吡咯-2，5-二酮产生通式(Il)所示的化合物 W = Cl因此，可按照熟知的步骤(例如阿恩特_艾斯特尔特合成)将活化形式的羧酸部 分(例如酰基氯)转变为更高级的酰胺同类物。然后可在四氢呋喃中低温下，用强碱如 叔丁醇钾处理该同源酰胺衍生物，再用尿素或氨水处理使之与草酸二甲酯反应，产生通式 (Il)所示的 3-羟基-吡咯-2，5-二酮。参见 Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14(17),5781-5794。m —经N-酰基烷基磺酰胺产生通式(Im)所示的化合物 W = Cl因此，可在例如二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，先使活化形式的羧酸部分(例 如酰基氯)与烷基亚磺酰胺(R-S-NH2)反应，产生N-酰基烷基亚磺酰胺中间体。然后可在二 氯甲烷或NaIO4的水/乙醇混合液或H2O2的水/乙酸混合液中，用氧化剂如MCPBA处理，使该 中间体转变为通式(Im)所示的N-酰基烷基磺酰胺。参见Journal of Organic Chemistry, 71 (4)，1380-1389 ；2006 ；Tetrahedron,60(52)，12147-12152 ；2004 ；Bioorganic & MedicinalChemistry,14(11), 3775-3784；2006 ；Monatshefte fuer Chemie,121(6-7)， 539-47 ； 1990。这种步骤可包括例如将溴转变为η —经异噁唑-3-醇产生通式(In)所示的化合物 R =烷基可如US 2004/0192667中所述，在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺和1，1，-偶 氮二异丁腈处理来合成该溴衍生物。因此，可在例如乙醇中，在碱如乙醇钠存在下，用酮 酸酯取代该溴原子产生中间体。可在例如水/乙醇混合液中，在碱如氢氧化钠存在下，与 盐酸羟胺反应环化该中间体，从而产生通式(In)所示的异噁唑-3-醇。参见Journal of Medicinal Chemistry,45(12), 2454-2468 ；2002。ο —经N-烷基磺酰胺(R =烷基)或N-酰基磺酰胺(R = -C ( = 0)-烷基)产生 通式(Io)所示的化合物 1 =烷基、-((=0)-烷基可如US 2004/0192667中所述，在四氯化碳中，用N-溴代琥珀酰亚胺和1，1，_偶 氮二异丁腈处理来合成溴衍生物。因此，可在例如四氢呋喃中，用巯基乙酸钾取代该溴原 子，然后在例如乙醇/ 二氯甲烷混合液中用氯处理，产生磺酰氯中间体，使其与烷基胺或烷 基酰胺反应，产生通式(Io)所示的N-烷基磺酰胺或N-酰基磺酰胺。参见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17(1), 73-77 ；2007 ；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,17(7)，1991-1995 ；2007。仅以阐述方式说明以下本发明化合物的例子、其制备方法和特性一般注释用个人化学Emrys优化仪进行微波反应。在Bruker Avance AMX 300MHz仪上获 得NMR图谱。在Agilent 1100-系列仪器上进行LC/MS。在WatersAcquity-系列仪器上进 行 UPLC/MS。LC/MS (A-E)和 UPLC/MS(F)的方法如下(A) tfa20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1· 2ml/分钟，梯度0_31/2 分 钟:10_95%乙腈水溶液，31/2-4V2分钟:95%乙腈，修饰剂0. 1 % TFA, MS-离子化模式 API-ES (正·)。(B)tfa20n5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1· 2ml/分钟，梯度0_31/2 分 钟10-95%乙腈水溶液，31/2-4"2分钟95%乙腈·修饰剂0. 1 % TFA, MS-离子化模式 API-ES (负·)。(C)HCO2 20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1. 2ml/分钟，梯度0_4 分钟33-90 %乙腈水溶液，4-4〃2分钟95 %乙腈，修饰剂:5mM NH4HCO3. · MS-离子化模式 API-ES (正·)。(D) HC0,20p5 柱Gemini C18，5 μ m，2. 0x50mm，流速1. 2ml/分钟，梯度0_4 分 钟:33-90%乙腈水溶液，4-4〃2分钟95%乙腈，修饰剂:5mM NH4HCO3.，MS-离子化模式 API-ES (负·)。(E)制备方法柱子YMC 19x100mm ；流速20mL/分钟，梯度0_8分钟10_70% MeCN 水溶液，8-9 分钟70_95 % MeCN 水溶液，9-12 分钟95 % MeCN,修饰剂0. 1 % TFA ； MS-离子化模式=API-ES (正.)(F) HC02H20t9850V 柱子ACQUITY UPLC BEH C18，1. 7 μ m，2. 1x50mm，流速 0. 5ml/分钟·梯度0. 1-1. 0分钟24-94%乙腈水溶液，1-1. 8分钟94%乙腈，修饰剂 0. 1 % HC00H, MS-离子化模式API-ES (正和负离子化)。除非另有说明，用方法(A)引证了所有化合物的数据、如分子离子和保留时间 (RT)。通式「11所示的化合物 式中R5和R8为氢。 合成 按上述方案1所述制备式[F]所示化合物。用熟知方法(Ruoxi等，J. Med. Chem, 1999，42，769-776)获得式[A]所示的酯。可如US 2004/0192667中所述，在四氯化碳中，用 N-溴代琥珀酰亚胺(1. 1当量)和1，1’_偶氮二异丁腈(0.01当量)处理，溴化式[A]所示 的酯。所得到的溴化合物不经纯化，而是在乙腈中直接用氰化钾(2当量)和18-冠-6-醚 (0.4当量)回流处理15小时。该反应混合物分配在IM氢氧化钠溶液与乙酸乙酯之间。用 硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发。用二氧化硅层析纯化残留物，用乙酸乙酯/环己烷混合液 洗脱，产生式[B]化合物的乙基酯衍生物。在本领域技术人员所熟悉的条件下，用氢氧化钠 处理将该酯转变为式[B]化合物的相应酸。或者，可用氰化钠处理该溴化合物，在乙醇和水的混合液中回流，直接产生式[B] 的酸。通过熟知的方法用合适的胺R3NHR4和偶联剂，将式[B]化合物转变为式[C]化合 物。在三乙胺(2当量)和吡啶(溶剂)中，用饱和硫化氢溶液处理式[C]的腈，室温搅拌 后产生式[D]的硫代酰胺。在甲醇中，使式[D]化合物与羟胺(50重量％水溶液；2当量)反应，转变为式[E]的氨肟。如以下所述制备式[F]化合物在四氢呋喃中，0°C使式[E]的化合物与20%光气 /甲苯(1当量)反应5分钟，然后置于室温直至形成白色沉淀(约15分钟)，表明形成了 未环化的中间体。然后在微波炉中加热该非均质混合物至100°c 5分钟，用制备级LCMS或 硅胶层析纯化后，产生式[F]化合物。化合物1. 01按照方案2中所述步骤制备 方案2在搅拌的[Al] (16g，42. 6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(8. 35g，46. 9mmol)的四 氯甲烷溶液(160ml)中加入2，2’ -偶氮二异丁腈(0. 35g，2. 13mmol)，加热回流该混合物 2小时后冷却至室温。加入焦亚硫酸钠饱和水溶液(30ml)，搅拌混合物24小时后，用水 (160ml) +盐水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(240ml)萃取。用IM氢氧化钠溶液(IOOml)萃取
有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残留物溶于乙醇(IOOml)，加入氰化钾(8. 33g，127. 8mmol)水溶液(25ml)。加热 回流该混合物16小时。加入2M氢氧化钠溶液(20ml)继续回流30分钟。用水(300ml)稀释该混合物，用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯(2x300ml)萃取。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，通过二氧化硅垫过滤，依次用乙酸乙酯和含1 %乙酸的乙酸乙 酯溶液洗涤。真空蒸发过滤液，然后将残留物与甲苯共蒸发除去乙酸，产生5-(4_氯-苯 基)-1-(2-氯-苯基)-4_氰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[Bi]泡沫(14. 7g，93% )。1H 匪R(DMSO-D6) 3. 91 (2H, s)，7. 10 (2H, d)，7. 23-7. 37 (6H，m). LCMS (方法 A) :RT = 2. 476 分 钟，(M+H)+ = 372。0°C在氩气下，在搅拌的[B 1] (3g ；8. 06mmol)和 N-甲基吗啉(0. 97ml ；8. 87mmol) 无水THF(30ml)溶液中加入氯甲酸异丁酯(1. 15ml ；8. 87mmol)。使反应混合物达到室温，继 续搅拌18小时，其中滴加(R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺(1. 52g ；8. 06mmol)。搅拌反应 混合物直至终止产气( 5分钟)。LCMS表明酸已全部转变为所需要的产物。用乙酸乙酯 (60ml)稀释混合物，依次用INHCl水溶液、水、IN NaOH溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空 浓缩，产生浅黄色泡沫(4. 5g),用Combif Iash (二氧化硅:40g ；_ =CH2Cl2溶液(20ml)；选 脱液HeDt. /EtOAc梯度30分钟内从1/9到1/1 ；流速:38ml 各组分体积100ml)纯化该泡 沫，产生5- (4-氯-苯基)-1- (2-氯-苯基)-4-氰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺[Cl]白色泡沫(1.6g;2.95mm0l ;37% )。LCMS (方法A) =RT =3. 42 分钟 API-ES，pos，543. 0(Μ+Η)+。在[Cl] (0. 93g ；1. 71mmol)的无水吡啶(2ml)溶液中加入三乙胺(0. 48ml ； 3.42mmol)。使硫化氢(H2S)鼓泡通入反应混合液约5分钟。将密封的微波瓶(20ml)置于 H2S正压下(向20ml注射器充填3次吐5，然后H2S透过透明隔“注入”瓶中(3x))，搅拌1 天，LCMS显示无SM[Cl]剩余，形成了所需要的产物。用IN HCl猝灭反应混合物，用CH2Cl2萃 取。用IN HC1、盐水洗涤有机相，通过“相分离”柱(百奥吉公司(biotage))干燥。使氩气 鼓泡通入有机溶液除去残留的H2S。真空浓缩有机相，产生5-(4-氯-苯基)-1-(2_氯-苯 基)-4-硫代氨基甲酰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰 胺[D1]白色泡沫(0. 84g ；1. 46mmol ；85. 4% )。LCMS显示为纯净的所需化合物。不必进一 步纯化就可使用。LCMS (方法 A) =RT = 3. 365 分钟 API-ES，pos, 577. 0 (M+H) +。在[Dl] (60mg ；0. Immol)的甲醇(Iml)溶液中加入50重量％羟胺水溶液 (7. 42 μ 1 ；0. Immol)。室温搅拌反应混合液18小时，此时LCMS显示主要是所需要的产物+ 少量SM[D1]。加入另一份等量50重量％羟胺水溶液(7. 42 μ 1 ；0. lmmol)，加热反应混合物 至40°C 10分钟。LCMS显示反应完成。抽真空除去溶剂。残留物分配在二氯甲烷与水之间。 通过“相分离”柱(百奥吉公司)干燥有机相，真空浓缩，产生5-(4_氯-苯基)-1-(2_氯-苯 基)-4- (N-羟基甲脒基甲基)-IH-吡唑-3-羧酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰 胺[E1]白色泡沫(53mg ；0. 088mmol ；88. 5% )。不必进一步纯化就可使用。UPLC/MS(方法 F) =RT = 1. 10 分钟；ES+ = 576. 4(M+H)+。在冷却的(0°C ) [El] (53mg ；0. 088mmol)无水四氢呋喃(Iml)溶液中加入20重 量％光气甲苯液(45. 97 μ 1 ；0. 088mmol)。0°C搅拌反应混合液5分钟，室温搅拌15分钟， 形成白色沉淀。LCMS显示 50%的SM[E1]已转变为活化的中间体。然后微波加热反应混 合液至100°C 5分钟，LCMS表明中间体已全部转变为所需要的产物。将反应混合物冷却至 室温放置2天，形成白色沉淀。滤除沉淀，抽真空浓缩滤过液。沉淀物的LCMS显示主要是 SM[E1]。用pr印LCMS (方法E)纯化滤过液，产生的标题化合物[1. 01]为白色固体(6mg ； 0. 0095mmol, 10. 8 % ) 1H NMR(300MHz. , DMSO) :1.49(d，3H) ；3.94(q，2H) ；5. 22 (quint.,1H) ；7.25(d，2H) ；7. 42(d，2H) ；7. 48-7. 72 (m，8H) ；8. 95 (d, 1H) ； 12. 12 (s，1H) · LCMS (方法 A) =RT = 3. 34 分钟 API-ES,正，602. 0 (M+H)+. UPLC/MS(方法 F) :RT = 1. 41 分钟；ES+ = 602. 0(Μ+Η)+。通式「21所示的化合物 式中R5和R8为氢。 合成 方案3按上述方案3所述制备式[K]所示的化合物。在腈的乙醇溶液中加入氢氧化钠(6当量)，加热回流混合液过夜。冷却后过滤白 色二钠盐沉淀，用乙醇洗涤两次，置于真空干燥器内干燥过夜。然后将该固体加入水，用4N HCl酸化，滤除固体产物，在真空干燥器内干燥72小时，产生二价酸[G]。在该产物的甲苯溶 液中加入吡啶(0.05当量)和乙酸酐(1. 1当量)，室温搅拌反应过夜。再加入吡啶(0.025 当量)和乙酸酐(0.5当量)，室温搅拌反应2小时，随后50°C搅拌反应45分钟。然后加入 乙醇，室温搅拌反应48小时，抽真空浓缩，乙醇重结晶纯化残留物，产生单酯[H]。采用合适的胺R3NHR4和偶联剂通过熟知方法，将式[H]化合物转变为式[I]化合 物。在回流的乙醇中用单水合胼(2当量)处理式[I]化合物。用二氯甲烷萃取混合 物(3x)。合并有机相，干燥并真空浓缩，产生式[J]化合物。0°C在四氢呋喃中，使式[J]化合物与20%光气/甲苯(1当量)反应15分钟，然 后室温反应1小时，合成式[K]化合物。抽真空除去溶剂，用二氯甲烷萃取残留物(2x)。合 并有机相，干燥并真空浓缩，用制备级LCMS或硅胶层析纯化后，产生式[K]化合物。化合物2. 01按方案4所述的步骤制备 方案4按上述方案2所述制备式[Bi]所示的化合物。向1- (2-氯-苯基)-5- (4-氯-苯基)~4~氰基甲基_1Η_吡唑_3_羧酸[Bi] (30g， 0. 8mol)中加入氢氧化钠(19g，4. 8mol)、乙醇(250ml)和水(150ml)。加热回流反应混合液 过夜。撤去加热，使反应混合液达到室温。收集所形成的沉淀，用乙醇洗涤，在脱水器中干燥 过夜。将钠盐溶于水(400ml)，在充分搅拌期间加入HCl (4N)以避免形成胶，收集沉淀，在真 空炉内干燥，得到27g (0. 7mol，86% ) 4-羧甲基-1-(2-氯-苯基)_5_ (4-氯-苯基)-IH-吡 唑-3-羧酸[Gl]。LCMS (方法 A) =RT = 2. 1 分钟；ES+ = 390. 9 (M+H)+。在N2-气氛下，将[Gl] (19g,49mmol)溶于甲苯(80ml)，在搅拌过程中加入吡啶 (0. 39mL，4.9mmol)，然后滴加乙酸酐(5. 05ml，53mmol)。室温继续搅拌反应物过夜。根 据LCMS，该反应未完成，因此加热反应物至35°C 3小时。因为反应仍未完成，撤去加热，再 加入一份乙酸酐(0.5当量)和吡啶(0.05当量)。继续搅拌反应混合液过夜。加入乙醇 (100ml)，室温搅拌反应液3天。抽真空除去溶剂，用乙醇(75ml)和热水(35ml)重结晶残留 物，得到约20g。因为这些晶体不纯，再重结晶产物两次，得到11.37g(56%)l-(2-氯-苯 基)-5-(4-氯-苯基)-4-乙氧基羰基甲基-IH-吡唑-3-羧酸[HI]。UPLC/MS (方法F) RT = 1. 10 分钟；ES+ = 576. 4 (M+H)+. 1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1. 27(t，3H) ；3. 80(s，2H)； 4. 19 (q, 2H) ；7. 16 (d, 2H)，7. 27-7. 47 (m, 8H)。将该酯[HI] (12g,29mmol)溶于二氯甲烷(120ml)，冷却至0°C。在该悬浮液中加 入草酰氯(5ml，57mmol)和二甲基甲酰胺(0. 05ml)，除去冷却浴。该悬浮液的溶解度越来 越高，3小时后重新可见固体。因为在LCMS上可见到仍有一些原始物质，所以再加入一些 草酰氯(0.5ml，0.2eq.)。此次添加使反应完成，抽真空除去溶剂。在装有一些分子筛的瓶 中加入4-(2-氟苯基)盐酸哌啶(7. 4g，34讓ol)、DIPEA (6ml)和二氯甲烷(60ml)。冷却 混合液至0°C，从滴液漏斗加入溶于二氯甲烷的酰基氯(60ml)。搅拌反应混合液过夜。滤除分子筛，用二氯甲烷萃取反应混合物(3x)。合并有机相，用NaHCO3(饱和)萃取，用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到15g粗酯产物。用短的二氧化硅柱纯化(EtOAc/ 己烷，1 4然后1 1)粗产物，合并含产物的组分用EtOAc (45ml)和己烷(80ml)重结 晶，得到9. Ig的{1- (2-氯-苯基)-5- (4-氯-苯基)-3- [4- (2-氟-苯基)-哌啶-1-羰 基]-IH-吡唑-4-基}-乙酸乙酯[II]。抽真空浓缩母液，用EtOAc和己烷重结晶纯化，又得 到 1. 7g[Il]。LCMS (方法 A) :RT = 3.6*#.ES+ = 580.1(M+1) "1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1.28(t，3H) ； 1. 72-2. 04(m，4H) ；2. 91 (t, 1H) ；3. 21 (tt, 1H) ；3. 31 (t, 1H) ；3. 72 (AB_q，2H)； 4. 18(q，2H) ；4. 78(d，lH) ；4. 91(d，lH) ； 7. 00-7. 44 (m，8H)。将化合物[II](105mg，0. 18mmol)溶于乙醇(1.2ml)，加入胼(10μ 1,0. 18mmol)。 密封该瓶并加热回流过夜。LCMS显示只有原始物质，因此加入第二份等量胼(10μ1， 0. 18mmol)，回流反应物整个周末。向反应物中加水，然后用二氯甲烷萃取(2x)。用Na2SO4 干燥合并的有机相，过滤，蒸发，得到IOSmg粗产物[J1]，不必进一步纯化即可直接使用。 UPLC/MS (方法 F) =RT = 1. 27 分钟· ES+ = 566. 4 (M+lf ο将粗产物[J1]溶于THF(Iml)，冷却至0°C。加入光气(20 %甲苯溶液，20 μ L)， 0°C搅拌反应液15分钟，然后室温搅拌1小时。用CH2Cl2/水萃取粗产物，，用Na2SO4干燥 合并的有机相，过滤，蒸发，得到粗产物。用Pr印LCMS (方法E)纯化一部分粗产物(25mg)， 产生的标题化合物[2.01]为白色固体(5. 88mg ;0. 0099mmol ；5. 5 % ) UPLC/MS(方法 F) :RT = 1. 34 分钟；ES+ = 592. 4 (M+H)+. 1H NMR(300MHz.，DMS0-d6) 1. 52-1. 92 (m, 4H)； 2. 88 (t, 1H) ；3. 08-3. 34 (m, 2H)被水信号掩盖)；3. 89 (AB-q, 2H) ；4. 46 (d, 1H) ；4. 67 (d, 1H) ；7. 10-7. 15 (m, 1H) ；7. 16 (d, 1H) ；7. 21-7. 31 (m, 3H) ；7. 35 (t, 1H) ；7. 40-7. 53(m，4H)； 7. 58(dd，lH) ；7. 66(dd，lH) ； 12. 07 (br s，1H)。化合物2. 02按照与制备化合物2. 01所述的同一方案4中所述的步骤制备 方案 4a
采用[HI]和(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)_乙胺，按照方案4所述制备式[12]所 示化合物。通式「31所示的化合物 式中R5和R8为氢。 合成 方案5按上述方案5所述制备式[M]所示化合物。按照熟知步骤，在碱性介质中水解式[I]所示化合物，分离得到式[L]所示化合 物。用例如4-( 二甲基氨基)吡啶(1.7当量)、1_乙基-3 (3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 盐酸(2当量)和二异丙基乙基胺(3当量)处理，使式[L]所示酸转变为反应活性中间体， 然后在二氯甲烷中与合适的烷基磺胺(2当量)反应，用SAX柱(百奥吉公司)纯化后，产 生式[M]所示化合物。化合物3. 01按照方案6中所述的步骤制备 方案6按上述方案4所述制备式[II]所示化合物。在实施例2. 01所述的酯{1- (2-氯-苯基)-5- (4_氯-苯基)_3-[4_ (2_氟-苯 基)_哌啶-I-羰基]-1Η-吡唑-4-基}-乙酸乙酯[II] (12. 3g，21. 2mmol)中加入 THF(IOOml)JK (100ml)和氢氧化锂(9g，214mmol)。搅拌反应液过夜。抽真空除去有机溶 剂，用2M HCl酸化剩余的水相，然后用EtOAc萃取(2x)。合并有机相，用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到11. 5g粗产物。反复用EtOAc和己烷重结晶，得到7. Sg 纯{1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-3-[4-(2_氟-苯基)-哌啶-1-羰基]_1Η_吡 唑-4-基}-乙酸[Li]。LCMS (反复 A) :RT = 3. 5 分钟.ES+= 552. 1 (M+l)，300MHz (CDCl3) 1. 80-2. 12 (4H, m)，3. 02 (1H, dt)，3. 20-3. 43 (2H, m)，3. 60 (2H, q)，5. 01 (1H, d)，5. 20 (1H, d)， 7. 01-7. 54 (12H, m)，和 14. 48 (1H, br s)。在[Li](IOOmg ;0. 18mmol)、4-( 二甲基氨基)批啶(37. 6mg ;0. 31mmol)、1_ 乙 基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(69.4mg;0. 36mmol)和甲磺酰胺(34. 44mg ； 0. 36mmol)的二氯甲烷(0. 5ml)混合液中加入二异丙基乙胺(90 μ 1 ；0. 54mmol)。室温搅拌 反应混合液过夜，LCMS显示[Li]已全部转变为所需要的产物。用IN HCl洗涤该混合物， 干燥有机相，抽真空蒸发，产生IlOmg粗品，用二氯甲烷作为洗脱液，在SAX柱上纯化，产生 标题化合物[3. 01] (54mg ；0. 085mmol ；47. 4% )。LCMS(方法 A) :RT = 3. 39 分钟 API-ES， pos，629. 0(Μ+Η)+。化合物3. 02
按照与制备化合物3. 01所述的相同方案6a中所述的步骤制备 方案6a采用[HI]和甲基-[(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺，按方案4所述制备 式[12]所示化合物。诵式「41所示的化合物 式中R5和R8为氢。 合成 按照与合成式[M]所示化合物所述相同的程序，用氰酰胺(CN-NH2)代替烷基磺酰 胺，按上述方案7所述制备式[N]所示化合物。化合物4. 01按照方案8中所述的程序制备 方案8按照上述方案6所述制备式[Li]所示化合物。在[Li](IOOmg ;0. 18mmol)、4-( 二甲基氨基)吡啶(26. 54mg ;0. 22mmol)、1_ 乙 基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(48. 58mg ；0. 36mmol)和氰酰胺(15. 22mg ； 0. 36mmol)的二氯甲烷(0. 5ml)混合液中，加入二异丙基乙胺(60 μ 1 ；0. 36mmol)。室温搅 拌反应混合液过夜，LCMS显示[Li]已全部转变为所需要的产物。用IN HCl洗涤该混合物， 干燥有机相，抽真空蒸发，产生1 IOmg粗品，用二氯甲烷作为洗脱液在SAX柱上纯化，产生标 题化合物[4. 01] (43mg ；0. 114mmol ；63. 2% )。LCMS (方法 A) :RT = 3. 3 分钟 API-ES，pos， 576. 0(Μ+Η)+。化合物4. 02按照与制备化合物4. 01相同的方案8a中所述的程序制备按方案6a所述制备式[L2]所示化合物。化合物4. 03按照与制备化合物4. 01相同的方案8b中所述的程序制备 方案8b按方案7所述，从[13]制备式[L3]所示化合物。采用[HI]和4-(3，5_ 二氟-苯氧基)_哌啶，按方案4所述制备式[13]所示化合 物。通式「51所示的化合物
44
式中R5和R8为氢。 合成 方案9按上述方案9所述制备式[Q]所示化合物。按上述方案1所述制备式[C]所示化合物。用1当量LDA处理[C]，然后在_78°C 无水THF中，用1. 5当量溴乙酸乙酯烷基化，合成式
所示化合物。通过与加热的(80°C )浓H2SO4/乙酸混合液短时(10分钟)反应。使烷基化的式
化合物转变为式[P]所示酰胺。室温使式[P]所示酰胺与THF/水混合液中的LiOH反应，导致其完全转变为式[Q] 所示环状化合物。化合物5. 01按照方案10中所述的程序制备方案10采用[B 1]和甲基-[(R)-l_(4-三氟甲基-苯基)_乙基]-胺，按方案1所述制 备式[C2]所示化合物。在氩气氛围下，将2. 5M 丁基锂(230ul，0. 57mmol)己醇液加入到冷却(_20°C )的 二异丙胺(97ul,0. 69mmol)的无水THF(3ml)液中，制备LDA。搅拌20分钟后，在氩气氛围 下，将该混合物加到冷却(-780C )的[C2] (320mg，0. 57mmol)的无水THF (2ml)液中。-78°C 搅拌反应混合物30分钟。加入溴乙酸乙酯(95. 5μ 1,0. 86mmol)，_78°C搅拌反应混合物1 小时。然后在14小时内将该反应混合物缓慢升温至5°C并进行后处理。加入饱和NH4Cl水 溶液，用乙醚萃取该反应混合物。用MgSO4干燥有机相，抽真空浓缩，产生棕色油(350mg)。 用硅胶层析(二氧化硅12g ；加载CH2Cl2溶液(5ml)；洗脱液H印t. /EtOAc等度1/1)；各组 分体积IOml)纯化粗制的式
化合物，产生浅黄色油(239mg)。TLC显示只有一个UV活 性位点，但UPLC/MS (方法F)显示有二个峰，室温=分别为1. 47和1. 51分钟( 40/60)， 对应于未曾鉴定到的杂质和
。该污染的式
化合物不必进一步纯化即可使用。将
(239mg, 0. 37mmol)的乙酸(0. 5ml)溶液加热至60°C。加入浓硫酸 (0.3ml)，并加热反应混合物至80°C 10分钟。冷却后处理该反应混合物。将该反应混合物 倒入冰中，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有机相，抽真空浓缩，产生浅黄色油(IOOmg)。用 硅胶层析(二氧化硅4g ；加载CH2Cl2溶液(2ml)；洗脱液H印t. /EtOAc等度1/1)；各组分体 积3ml)纯化粗制式[P1]化合物，产生式[P1]所示化合物(37mg，15% )。[PI]污染有未曾 鉴定的杂质，不必进一步纯化即可使用。在[PI] (37mg,0. 06mmol)的THF/H20(lml，1/1)混合物浆液中加入一水合氢氧化 锂(9. 39mg，0. 22mmol)。室温搅拌反应混合物1小时，LCMS显示已全部转变为琥珀酰亚胺 [5.01]。真空浓缩反应混合物除去THF。用IN HCl酸化水相至pH= 1-2，用二氯甲烷萃 取。通过相分离柱(百奥吉公司)干燥有机相，抽真空浓缩，产生粗制品[5. 01]，用制备级 LCMS(方法E)纯化，产生的纯化[5.01]为白色固体(23mg,67% )0通式「61所示的化合物
式中R5和R8为氢。 合成 方案11按上述方案3所述制备式[I]所示化合物。用硼氢化钠(16当量)乙醇液将该酯 还原成式[R]所示的伯醇，然后用戴斯-马丁试剂(2当量)氧化该醇，产生式[S]所示的 醛。然后在乙醇和水中，用碳酸铵(9当量)和氰化钾(5当量)将该醛转变为乙内酰脲，产 生终产物[T]。化合物6. 01根据按照方案12中所述的程序制备 方案12按上述方案4所述制备式[II]所示化合物。在[11](307mg,0. 53mmol)的乙醇(12ml)液中加入硼氢化钠(320mg，8. 5mmol)， 室温搅拌该悬浮液。反应后进行UPLCJfi 2天后仍有一些原始物质残留，因此在继续搅拌 反应物的同时，再二次加入一些更多的乙醇和硼氢化钠。反应未能达到完全，搅拌一周后， 依次加入水和NH4Cl猝灭反应混合物。用二氯甲烷萃取反应混合物(2x 30ml)，用盐水洗涤 (20ml)。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发，得到310mg粗产物[R1]。用层析法(二 氧化硅，EtOAc 己烷1 1)纯化粗产物，得到50mg的[1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-[4-(2_氟-苯基)-哌啶-1-基]-甲酮[R1] 和 180mg 产物[R1]以及 180mg 原始物质[Li]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 35 分钟(M+1) + =538.1。在氮气下将[Rl] (50mg，0.09mmol)置于干燥瓶中，溶于无水二氯甲烷(Iml)，加 入戴斯_马丁过氧化剂(79mg，0. 19mmol)。室温搅拌15分钟后，UPLCMS上可见一个产物 峰，但即使再加入一些戴斯_马丁试剂，反应也不能达到完全。用二氯甲烷(IOml)萃取 反应混合物，依次用1 110% Na2S2O3 饱和NaHCO3(IOml)、水和盐水洗涤。通过相分离 柱(百奥吉公司)干燥有机相，抽真空浓缩，得到粗制的{1-(2_氯-苯基)-5-(4_氯-苯 基)-3_ [4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-IH-吡唑-4-基}-乙醛[Si]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 44分钟(M+1)+ = 536. 0。该粗产物立即用于下一步。将形成的中间体[Si]、碳酸铵(80mg，0. 84mmol)和氰化钾(30mg，0. 46mmol)混 合于乙醇(Iml)和水(Iml)中。密封烧瓶，加热至75°C过夜。将反应混合物倒入水中， 用IM HCl调节至pH = 5后用EtOAc萃取(2x10ml)。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤， 蒸发，得到169mg粗制乙内酰脲。用制备级LCMS(方法E)纯化30mg粗产物，产生纯化的 5-{1-(2-氯-苯基)-5-(4_氯-苯基)-3-[4-(2_氟-苯基)-哌啶羰基]_1Η_吡 唑-4-基甲基}-咪唑啉-2，4-二酮[6.01]。UPLC/MS (方法 F) =Rt = 1. 26 分钟(M+1)+ = 606. O0化合物6. 02按照与制备化合物6. 01所述方案相同的方案12中所述的程序制备 方案12a按方案4a所述制备式[12]所示化合物。通式「71所示的化合物
式中R5和R8为氢。 合成 方案13按照方案13中所述的程序制备式[Z]所示化合物。在乙醇中和碱如碳酸钾(2当 量)存在下，使取代的苯胼与二乙基乙炔二羧酸反应，加热回流形成吡唑[U]。使吡唑[U] 与N，N-二甲基甲酰胺(1.2当量)与磷酰氯(12当量)回流反应，产生式[V]所示化合物。 用氢氧化钠水解该酯官能团，使所产生的羧酸[W]先与酰胺偶联，然后与草酰氯形成酰基 氯，加入胺和非亲核性碱，产生[X]。然后，用催化剂量的四钯和被取代的硼酸实施铃木反 应，产生中间体[Y]。通过与碳酸铵(6当量)和碳酸钾(3当量)在乙醇/水中回流，使醛 转化为乙内酰脲，合成终产物[Z]。化合物7. 01按照方案14中所述的程序制备[Y1] 方案14.在烧瓶中置入盐酸2-氟苯基胼(12. 2g，75mmol)、二乙基乙炔二羧酸(12. 8g， 75mmol)、碳酸钾(20. 7g, 150mmol)和乙醇(200ml)，加热回流所得浆液5小时。冷却混合 物至室温，用水(400ml)稀释，小心地用2M盐酸酸化。搅拌混合物2小时后，过滤收集所得 悬浮固体，用水(3x 50ml)洗涤，真空干燥，得到11. 4g的5-氯-1-(2-氟-苯基)-IH-吡 唑-3-羧酸乙酯[Ul]。1H NMR (300MHz. , DMS0) 1. 29 (3H, t) ,4. 25 (2H, q), 5. 92 (1H, s)， 7. 34-7. 6084H, m)，11. 90 (1H，s，br) · LCMS (方法 A) :RT = 1. 75 分钟，(M+H)+ = 251。室温，在搅拌的[U1] (12. 4g,50mmol)的POCl3(55ml)溶液中滴加N，N- 二甲基甲 酰胺(4.6ml，59mmol)。加热回流混合物4小时，LCMS表明已完全转变。冷却混合物至室 温，将所得糖浆滴加到冰/水(ca. 11)中。搅拌混合物2小时，得到自由流动的悬浮物。过 滤收集所得固体，用水洗涤，真空干燥，产生5-氯-l-(2-氟-苯基)-4_甲酰基-IH-吡 唑-3-羧酸乙酯[VI] (15. Olg, 102% ) ο 1H NMR(300MHz.，CDCl3) 1. 44(3H，t)，4· 50 (2H, q)， 7. 28-7. 38 (2H, m)，7. 50 (1H, t)，7. 55-7. 63 (1H, m)，10. 55 (1H, s). LCMS (方法 A) :RT = 2. 43 分钟(M+H)+297。在搅拌的[VI]THF(250ml)溶液中加入2M氢氧化钠液(50ml)。加入甲醇(30ml) 产生均质溶液。2小时后，LCMS表明反应已完成。用水(250ml)稀释混合物，用乙酸乙酯 (250ml)萃取。用IM氢氧化钠溶液(IOOml)萃取有机相。用4M盐酸酸化合并的水相萃取 物，用乙酸乙酯萃取(2x250ml)。用MgSO4干燥有机萃取物，抽真空除去溶剂，得到10. 15g 的 5-氯-l-(2-氟-苯基)-4_ 甲酰基-IH-吡唑-3-羧酸[ffl]。1H NMR(300MHz.，DMS0) 7. 49 (1H, t)，7. 61 (1H, t)，7. 71-7. 79 (2H，m)，10. 36 (1H, s) · LCMS (方法 A) :RT = 1. 73 分钟， (M+H) +269/271。在含有数滴DMF的搅拌的[Wl] (300mg, 1. lmmol) 二氯甲烷(3ml)溶液中加入草 酰氯(0. 19ml，2. 2mmol)，2. 5h后抽真空除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(3ml)，滴加到 搅拌的(R)-I-(4-三氟甲基-苯基)-乙胺(250mg，1. 3mmol)和三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。搅拌反应混合物过夜，加入NH4Cl水溶液(IOml)和二氯甲烷(10ml)。分 离有机层相并蒸发，得到540mg粗产物。用层析法(预装二氧化硅柱，10g，EtOAc 己烧， 1 3)纯化产物，得到250mg的5-氯_1-(2_氟-苯基)_4_甲酰基-IH-吡唑-3-羧酸 [(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-酰胺[Y1]。lH-NMR(DMSO) 1. 51 (3H, d) , 5. 25 (1H，q)，7. 45-7. 84 (8H, m) , 9. 35 (1H，d)， 10. 35 (1H, s) ppm. UPLCMS (方法 F) RT = 1. 32，(M+1)+ = 440. 0。混合[Yl](50mg，0. llmmol)、4_ 氯苯基硼酸(23mg，0. 15mmol)、Pd(PPh3)4(IOmg)、 2M碳酸钠溶液(0.1ml)、乙醇(0.23ml)和DME(0. 6ml)，用氩气冲扫烧瓶。在微波炉中 150°C加热反应物10分钟。在反应物中加入IMNaOH水溶液(IOml)，然后用二氯甲烷萃取 (2x10ml)。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，抽真空除去溶剂，得到粗产物[Yl]。用层析 法(二氧化硅，EtOAc 己烷，4 1到1 1)纯化产物，得到34mg不完全纯的物质，不必 进一步纯化即可使用。UPLC/MS (方法F) =Rt = 1. 42分钟，(M+1)+ = 516. 0。在乙醇(Iml)和水(Iml)中，混合[Yl](34mg，0. 07mmol)、碳酸铵(57mg，0. 6mmol) 和氰化钾(21mg，0. 33mmol)，加热回流过夜。将反应混合物倒入水(IOml)中，用IM HCl调节 至PH = 5后用EtOAc萃取(2x10ml)。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到34. 6mg 粗产物。用制备级LCMS (方法E)纯化粗产物，得到2. 79mg纯品[7. 01]。1H NMR(DMSO)) 1. 50 (3H, d)，5. 23 (1H，q) ,5. 29 (1H，d)，7. 20-7. 39 (4H, m)， 7. 43-7. 58 (3H, m)，7. 60-7. 74 (5H, m)，8. 03 (1H, d)，8. 95 (1H, d)，10. 49 (1H, s) · UPLCMS (方 法 F) RT = 1. 21，(M+1)+ = 586. 0。生物学数据在下述功能性大麻素受体-1试验中检验诸化合物，评估了它们拮抗CBl受体激动 剂的IC5tl值。可将化合物分为以下三组A :IC50 值低于 0. 5μΜB :IC50 值在 0· 5μΜ 5μΜ之间C IC50 值高于 5μ M表1、2、3、4显示了上述合成的本发明化合物的结果。表1-通式[1]所示化合物 式中R5和R8为氢。
表2-通式[2]所示化合物 式中R5和R8为氢。 表3-通式[3]所示化合物 式中R5和R8为氢c 表4-通式[4]所示化合物 式中R5和R8为氢。
表5-通式[5]所示化合物 式中R5和R8为氢。 表6-通式[6]所示化合物 式中R5和R8为氢。 牛物学评价转染和细胞培养-将人脂肪组织cDNA文库中编码人CBl受体(大麻素受体_1) (GenBank登录号NM_016083)的cDNA克隆到真核表达载体pcDNA3. 1 (英杰公司)中。按照生产商说明书，用脂质转染胺(lipofectamine)，将包含人CBl受体的编 码序列的质粒转染入CHO-Kl细胞，产生稳定表达重组人CBl受体的中华仓鼠卵巢细胞 (CHO-Kl)。在600μ g/ml G418 (生命技术公司)存在下挑选抗性克隆。将稳定转染的CHO-Kl 细胞在添加有10%胎牛血清(英杰公司)、100U/ml青霉素、100 μ g/ml链霉素(生命技术 公司)和600 μ g/ml G418的Ham' s F-12培养基(英杰公司)中培养。大麻素受体-1功能试验通过测定它们能否抑制CP55940诱导的[35S]GTP y S与表达人CBl受体的CHO-Kl 细胞制备的膜结合(如转染和细胞培养中所述)，体外评估本发明化合物上述实施例的功 能活性。CP55940是熟知的非选择性CBl及CB2受体激动剂(如Felder等，1995,Molecular Pharmacology, (48)443-50)。用标准方法制备膜。简言之，用IOmM EDTA通过离心收集细 胞。在冰冷的20mMfepeS(pH 7. 4) UOmM EDTA和蛋白酶抑制剂(完全的蛋白酶抑制剂混合片，罗氏公司)中，用Ultra Turrax勻浆器勻浆细胞团。4°C 14000rpm离心勻浆液45分钟。 将所得沉淀重悬于同一缓冲液(但只含0. ImM EDTA)，再次4°C 14000rpm离心45分钟。将 所得沉淀(膜)重悬于20mM Hepes (pH 7. 4)、0. ImM EDTA、2mM MgCl2和蛋白酶抑制剂，按 照生产商说明书用MicroBCA蛋白质试验试剂盒(皮尔斯生物技术公司)测定蛋白浓度。 如下所述进行[35S]GTPyS SPA(闪烁迫近试验)结合试验室温在96孔微量滴定板中，在 3nM CP55940和不同浓度的受试化合物存在下，每孔培育表达人CBl受体的CHO-Kl细胞制 备的 5μ g 膜与 lnM[35S]GTP YS(Perkin Elmer-neg 030H)1 小时。然后加入 0.4mg/孔的 SPA珠(PVT-WGA ;RPNQ0001 安法马西亚生物技术公司(Amersham Pharmacia Biotech))，在 轨道振荡器上继续培育30分钟。试验缓冲液含有50mM HEPES(pH 7. 5)、50mM NaCl、2. 5mM MgCl2^O. 1% BSAUuM GDP和100 μ g/ml皂苷。1500rpm离心微量滴定板5分钟，立即用 Topcounter (PE 生命科学公司(PerkinElmer Life Sciences))读取放射性强度。用 Prism 软件(格拉夫派得软件公司(GraphPad Software)圣地亚哥)作非线性回归分析，分析数 据和测定IC5tl值。
权利要求
一种式(I)所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物、或其N 氧化物此式中X是连接键或选自 C(R10)(R11) *、 C(R10)(R11) O *、 C(R10)(R11)CH2 *、 C(R10)(R11)CH2 O *、 CH2C(R10)(R11) *、 CH2C(R10)(R11) O *和 CH2 O C(R10)(R11) *的二价基团，星号表示该键与吡唑环连接；Z是选自以下式(1) (26)的基团式中R为C1 C6烷基、任选被R5取代的苯基或苄基、或含有3 6个环原子的单环非芳族碳环；R3是氢、(C1 C3)烷基或(C1 C3)氟代烷基；R4是式 (Alk1)p (Q1)r (L)s Q2表示的基团，其中p、r和s独立地为0或1，只要p、r、s中的至少一个为1；Alk1是(a)其一个碳被R10和/或R11任选取代、和/或被一个或两个任选的取代基取代、和/或(b)任选包含 O 、 S 、 CO 、 SO 、 SO2 或 NR9 连接的二价(C1 C4)亚烷基；L是式 (Alk2)n (W)m 表示的二价基团，为二种取向之一，其中n和m独立地为0或1；Alk2为 C(R10)(R11) ；以及Alk2为 C(R10)(R11) ；W为 CO 、 SO2 、 O 、 NR9 或 SO ；只要是当W和/或Alk2与杂原子连接时，W不是 O 、 NR9 或 SO ；Q1为含3 6个环原子的单环碳环、含7 10个环原子的双环碳环、含4 6个环原子的单环杂环或含8 10个环原子的双环杂环，这些环或环体系可任选被取代；Q2为(a)当 (L)s Q2中的s为0或1时，Q2为含3 6个环原子的单环碳环、含7 10个环原子的双环碳环、含4 6个环原子的单环杂环或含8 10个环原子的双环杂环，这些环或环体系可任选被取代；或(b)仅当 (L)s Q2中的s为0时，Q2为氢；或者R3和R4与它们附着的氮一起形成含4 7个环原子的环状氨基环，该环可任选被式 (L)s Q2表示的基团取代，或者任选被选自羟基、甲氧基、 NH2 、单(C1 C3)烷基氨基或双(C1 C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、 F、 Cl、 Br、 CN、(C1 C3)烷基、(C1 C3)氟代烷基、环丙基和 OR9；R9为氢、(C1 C3)烷基、(C1 C3)氟代烷基或(C3 C6)环烷基；和R10为氢、(C1 C3)烷基、羟基或NH2，R11为氢或(C1 C3)烷基；或者R10和R11与它们附着的碳原子一起形成(C3 C5)环烷基环。FPA00001158574200011.tif,FPA00001158574200012.tif,FPA00001158574200021.tif
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，-X-为-CH2-、-CH20_*或-CH2OCH2-*,其中以星号表示的键与吡唑环连接。
3.如前述权利要求任何一项所述的化合物，其特征在于，R5，、R6、R7和R8独立地选自 氢、-F 和-Cl。
4.如前述权利要求任何一项所述的化合物，其特征在于，R3为氢，和R4基团中的ρ和s 为0, r为1。
5.如权利要求1-3任何一项所述的化合物，其特征在于，R3为氢，和R4基团中的ρ和r 为1。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4中的Alk1为-CH2-。
7.如权利要求4 6任何一项所述的化合物，其特征在于，R4中的Q1为任选取代的二价苯基。
8.如前述权利要求任何一项所述的化合物，其特征在于，R4中的Q2为氢或任选取代的苯基。
9.如权利要求4 8任何一项所述的化合物，其特征在于，环Q1和/或环Q2中存在有 一个或两个任选的环取代基，所述取代基选自-F、_Cl、-Br、-CN、-CF3、-CH3、环丙基和_0CH3。
10.如权利要求4 8任何一项所述的化合物，其特征在于，环Q1和环Q2之一没有被 取代，或两者均未被取代。
11.如权利要求1 3任何一项所述的化合物，其特征在于，式(I)中的所述基团-c(= 0) NR3R4 选自以下(A)-(R)和(Xl)-(X12) 式中R10和Rn如权利要求1中所定义； R12 选自氢、-CH3、-OH、-CN 禾口 -C00H ； R13 选自氢、_F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3 和-CN ； R14 选自氢、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3、-CN 和-OH ； R15和R16独立地选自氢和沁-(6)烷基，或者R15和R16与它们附着的氮一起形成含4-7 个环原子的环状氨基环；R17选自氢、(C「C6)烷基、(C「C6)烷基C( = 0)-、(C「C6)烷基S02-、苄氧基羰 基-禾口 -C ( = 0) 0CH3 ； R18选自氢、-F和-CN;R19 选自氢、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3 和-CN ；以及R20 选自氢、-F、-CF3、-0CF3、-Br、_C1、_0CH3、_CH3、-CN 和-OH。
12.—种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1 11任何一项所述的化合物、以及 一种或多种药学上可接受的运载体或赋形剂。
13.权利要求1 11任何一项所述的化合物在治疗由于CB1受体信号转导活化所介导 疾病或病症中的应用。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，用于治疗肥胖、超重、与肥胖和超重直接 或间接相关的疾病和病症。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述与肥胖和超重直接或间接相关的疾 病有代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、代谢障碍、代谢疾病或紊乱、或肝脏疾病。
16.如权利要求13所述的应用，其特征在于，用于治疗进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、 神经疾病、性功能障碍、生殖功能障碍、肝脏疾病或纤维化相关疾病。
17.一种治疗CB1受体信号转导活化所介导疾病或病症的方法，其特征在于，该方法包 括给予患有这种疾病或病症的患者有效量的权利要求1 11任何一项所述的化合物。
18.如权利要求17所述的治疗肥胖、超重、与肥胖和超重直接或间接相关的疾病和 病症的方法，其特征在于，该方法包括给予患有这种疾病或病症的患者有效量的权利要求 1 11任何一项所述的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述与肥胖和超重直接或间接相关的疾 病有代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病、代谢障碍、代谢疾病或代谢紊乱、或肝脏疾病。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，用于治疗进食障碍、成瘾疾病、精神疾病、 神经疾病、性功能障碍、生殖功能障碍、肝脏疾病或纤维化相关疾病。
全文摘要
式(I)所示的化合物是大麻素受体CB1的调节剂，可用于特别治疗肥胖此式中X是连接键或选自-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*和-CH2-O-C(R10)(R11)-*的二价基团，星号表示该键与吡唑环连接；Z是选自规定组的羧基异构体基团；R3是氢、(C1-C3)烷基或(C1-C3)氟代烷基；R4是式-(Alk1)p-(Q1)r-(L)s-Q2表示的基团，其中p、r、s、Alk1、L、Q1和Q2如所规定的；或者R3和R4与它们附着的氮一起形成含有4-7个环原子的环状氨基环，该环任选可被式-(L)s-Q2表示的基团取代，或者任选可被选自羟基、甲氧基、-NH2-、单(C1-C3)烷基氨基或双(C1-C3)烷基氨基的取代基取代，其中s、L和Q2如上所述；R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)氟代烷基、环丙基和-OR9；R10为氢、(C1-C3)烷基、羟基或NH2，R11为氢或(C1-C3)烷基；或者R10和R11与碳原子一起形成(C3-C5)环烷基环。
文档编号A61K31/4155GK101896465SQ200880120649
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月8日 优先权日2007年12月10日
发明者A·默里, D·阿尔莫特, E·比尤林, J·-M·林格特, J·M·雷塞维尔, P·A·尼尔森, P·K·奈瑞高德, T·霍格博格 申请人:7Tm制药联合股份有限公司