用作大麻素受体1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：：用作大麻素受体1受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及可有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化(multiplesclerosis)、巾自金森病(Parkinson，sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington'schorea)、阿尔茨海,默病(Alzheimer'sdisease)、焦虑症(anxietydisorder)、胃肠道障碍(gastrointestinaldisorder)和/或心血管病症(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技术：
：多年以来，疼痛控制(painmanagement)—复是重要的研究领域。已为众所周知的是，大麻素受体(例如CBj受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB,和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CBi受体主要(predominately)位于中枢神经系统，而CBz受体主要位于外周(periphery),并且主要局限于来源于免疫系统的细胞和组织。尽管CB,受体激动剂，例如A9-四氢大麻酚(A9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB!受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周位点或具有有限CNS暴露的CB!激动剂能够控制人类或动物的疼痛，并且在总体上使体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB,受体配体例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容本发明提供了可用于治疗疼痛和/或其它相关症状或疾病的CB,受体配体。除非本说明书中另外特别指明，本说明书中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry,SectionsA,B,C,D，E,FandH,Pergamon10Press,Oxford,1979中给出的实例和规则，在此将其示例性化学结构名称和命名化学结构的规则？I入本文作为参考。单独使用或者作为前缀使用时，术语"Cm-n"或"C訓基团"是指任何具有m至n个碳原子的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"烃，，是指任何仅仅含有碳和氬原子且至多14个碳原子的结构。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"烃基部分(hydrocarbonradical)"或"烃基(hydrocarbyl)"是指任何由烃除去一个或多个氢所得到的结构。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"烷基"是指包含1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-曱基-l-丙基、2-曱基-2-丙基、2-曱基-l-丁基、3-曱基-l-丁基、2-曱基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-曱基-1-戊基、3-曱基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3,3-二曱基-l-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一个或两个合适的取代基取代。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"亚烷基(alkylene)"是指含有1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"烯基"是指具有至少一个碳碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烂基。烯基的双键可以是与另一不饱和基团共轭或非共轭的。合适的烯基包括但不限于02.6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二蜂基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-曱基-3-丁烯基)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"炔基，，是指具有至少一个碳碳叁键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。炔基的叁键可以是与另一不饱和基团共轭或非共轭的。合适的炔基包括但不限于C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、曱基丙炔基、4-曱基_1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。ii单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"环烷基"是指包含至少3个、至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基。环烷基的实例包括但不限于Cw环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环状或二环辟类。环烷基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或二环。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"环烯基，，是指具有至少一个碳碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"环炔基"是指具有至少一个碳碳巻键且含有至多7个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"芳基"是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"亚芳基"是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的二价烃基，其用于将两个结构连接在一起。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"杂环"是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"杂芳族基团"是指具有一个或多个独立地选自N、0、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"杂环基团(heterocyclicgroup)"、"杂环部分(heterocyclicmoiety)"、"杂环(heterocyclic)"或"杂环并(heterocyclo)"是指由杂环通过除去其一个或多个氢而衍生得到的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"杂环基(hetercyclyl)"是指由杂环除去一个氢而得到的一价基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"亚杂环基"是指由杂环通过除去其两个氢而衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。作为前缀使用时，术语"六元"是指具有含六个环原子的环的基团。作为前缀使用时，术语"五元"是指具有含五个环原子的环的基团。五元环的杂芳基是指具有含五个环原子的环的杂芳基，其中l、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、口恶唑基、吡唑基、异蓬唑基、异。恶唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-p塞二唑基、1,2，3-碌'二唑基、1，2,4-三唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-。恶二唑基。六元环的杂芳基是指具有含六个环原子的环的杂芳基，其中l、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的六元环的杂芳基是吡啶基、吡溱基、嘧咬基、三。秦基和哒溱基。单独使用或者作为前缀或后缀使用时,术语"杂芳基"是指具有芳香性的杂环基。单独使用或者作为前缀或后缀使用时，术语"杂环烷基"是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选13个选自氮、氧和硫的杂原子并且不具有任何不饱和性的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、p泉。定基、"底p定子基(piperidino)、p底。秦基、p泉。秦子基(pipemzino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。优选地，所述杂环烷基为单环或二环，更优选为单环，其中该环包括36个碳原子以及13个杂原子，称之为(:3-6杂环烷基。杂环包括例如单环杂环，例如氮丙夂(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢吹喃、四氢蓬吩、哌啶、1,2,3,6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2,3-二氬吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopyridine)、2,3,4,7-四氢-lH-氮杂萆(2，3,4,7-tetrahydro-lH-azepine)、高派。秦(homopiperazine)、1,3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4,7-二氬-1，3-二氧杂萆(4，7-dihydro1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、p比。秦、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、^^咱、吡咯、。米唑、p塞唑、碌、唑、p比唾、异p塞唑、异噁唾、1,2,3-三唑、四峻、1，2，3-遙二唑、1,2,3-噁二唑、1,2，4-三唑、1,2,4-漆二唑、1，2，4-。恶二峻、1,3,4-三唑、1，3,4-p塞二唑和l,3,4-噁二唑。此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲咮、异二氢吲哚、喹啉、四氬p奎啉、异唾淋、四氬异壹啉、1，4-苯并二噁烷(l,4-benzodioxan)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2,3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、咕吨、吩噻。恶、噻蒽、。引。秦、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞。秦、二氮杂萘、奮口屋啉、p奎口坐啉、噌啉、蝶咬、菲咬、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩碌。秦、1,2-苯并异噁哇、苯并遂吩、苯并噁峻、苯并逸唑、笨并咪峻、苯并三唾、硫代黄噪呤(thioxanthine)、。卡唑、口卡啉、吖咬、p比咯里西口定(pyrolizidine)和p套i若里西口定(quinolizidine)。除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。杂环基包括例如单环杂环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2,3-二氩呋喃基、2,5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢p塞吩基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1,4-二氢吡啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2,3,4,7-四氢-lH-氮杂萆基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1,3-二氧杂苯基和氧杂环庚烷基。此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡咬基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、。恶唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2，3-三唑基、四唑基、1，2,3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,4-碌-二唑基、1,3，4-三唑基、1,3,4-，塞二哇基和1,3,4-噁二唑基。此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1,4-苯并二。恶烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、咭吨基、吩噻噁基、噻蒽基、。引。秦基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶口定基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩碌、嗪基、1,2-苯并异碌.唑基、苯并噻吩基、苯并。恶唑基、苯并p塞唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄噪呤基、。卡唑基、呼啉基、吖啶基、吡咯里西咬基和p奎诺里西咬基。除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1]庚基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语"烷氧基"是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。术语"胺"或"氨基"是指-NH2。卣素包括氟、氯、溴和碘。作为基团前缀使用时，"卣代"是指该基团的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。"RT"、"r.t."或"rt"是指室温。"DMF"是指二曱基曱酰胺。"DIPEA"是指N,N-二异丙基乙胺。"HATU，，是指2-(7-氮杂-lH-苯并三唑-l-基)-l,l,3，3-四曱基錄六氟磷酸具体实施例方式本发明的一个方面提供式I化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>^巾R'选自d—1()烷基、Cw。烯基、CwG烷氧基、C6-,Q芳基-CL6烷基、Cw。芳基-C(=0)-Cu6烷基、Cw。环烷基-Q—6烷基、C4.8环烯基-C,.6烷基、C3-6杂环基-C,.6烷基、q.6杂环基-CeO)-d.6烷基、C6-,Q芳基、Cw()芳基-C(0)-、Cwo环烷基、(34-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(K))-;其中所述C,.,o烷基、Cwo烯基、C,-,o烷氧基、C6—K)芳基-CL6烷基、C6^芳基-C(-0)-d-6烷基、Cwo环烷基-C,-6烷基、C4—8环烯基-C,-6烷基、C3.6杂环基-Cj—6烷基、C3-6杂环基-C(K))-C，-6烷基、C6—。芳基、C^()芳基-C(0)-、Cwo环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(O)-任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C=0)-NH2、卤素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基、-N(R6)-C(=0)R5、-S(=0)2-NR5R6、-C(=0)-NR5R6、-NH-C(=0)-NR5R^。-NR5R6;R2选自C,.K)烷基、Cwo烯基、C2-,。炔基、C3—8环烷基、C3.s环烷基-d.6烷基、C4-8环烯基-C,—6烷基、C3-6杂环烷基-C,—6烷基、C4-8环烯基和C3-6杂环烷基，其中定义R^斤使用的所述Cwo烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、C3-8环烷基、C3.8环烷基-d—6烷基、C4-8环烯基-Ci—6烷基、C^杂环烷基-C,—6烷基、Q—8环烯基或C^杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C=0)-NH2、卤素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR511R3选自C,—6烷基、C2—6烯基、C3—6环烷基、C3-6环烷基-C,4烷基、Cw杂芳基、C2-5杂芳基-C,4烷基、C2—5杂环烷基、Cw杂环烷基-CM烷基、苯基和苄基，所述Cw烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C,-4烷基、Cw杂芳基、C2-5杂芳基-CM烷基、Cw杂环烷基、C2-5杂环烷基-CM烷基、苯基和苄基任选地被一个或多个选自下述的基团取代C卜6烷基、羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羟基和-NRSR6;W选自C,—6烷基、羧基、自素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羟基和视5116;G，N为4、5或6元杂环，所述杂环在环上除所显示的氮原子之外还任选地含有一个或两个选自O、S和N的额外杂原子；X选自-O-C(K))-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-NR7-C(=0)-、-C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-NH-、-NH-(CH2)m-、-0-(CH2)m-、-C(O)-0-和-NH-C^0)-0-;-H;任选被-OH、曱氧基、乙氧基或卤素取代的C"6烷基；任选被-OH、曱氧基、乙氧基或卣素取代的C3—6环烷基-Q)-m烷基；任选被-OH、曱氧基、乙氧基或卣素取代的(:2-6烯基；以及任选被-OH、曱氧基、乙氧基或卣素取代的二价C,-6亚烷基，其与另一个二价115或116—起形成环的一部分；R7为C,—6烷基；和m为0、1、2或3。在^个具体的实施方案中，R'选自C3-7环烷基-C,.2烷基和C2—6杂环烷基-Cw烷基，其中所述C3.7环烷基或C2-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(=0)-NH2、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基和氨基。在另一个具体的实施方案中，R"选自环己基曱基和四氢吡喃基曱基，其中所述环己基曱基或四氢吡喃基曱基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(=0)-NH2、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基和氨基。在一个具体的实施方案中，R"选自环己基曱基和四氬吡喃基曱基，其中所述环己基曱基或四氢吡喃基曱基任选地被一个或多个选自下述的基团取代曱基、羟基、氯、氟和溴。在另一个具体的实施方案中，R'选自环己基曱基和四氢吡喃-4-基曱基，其中所述环己基曱基或四氢吡喃-4-基曱基任选地被一个或多个选自下述的基团取代氯和氟。在另一个具体的实施方案中，R'选自环己基曱基、(4,4-二氟环己基)曱基、(4-氟环己基)曱基和四氢JH-吡喃4-基曱基。在另一个具体的实施方案中，R"选自C,-6烷基、C2，6烯基、C3-6环烷基和C3.6环烷基-C,.2烷基，其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C,.2烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卣素、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基和羟基。在另一个具体的实施方案中，w选自丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l,l-二曱基-l-丙基、3-曱基-l-丁基、1,1-二氟乙基和2,2-二曱基-l-丙基，其中所述丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l，l-二曱基-l-丙基、3-曱基-1-丁基或2，2-17二曱基-l-丙基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卣素、曱氧基和乙氧基。在另一个具体的实施方案中，W选自丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l,l-二曱基-l-丙基、3-曱基-l-丁基、1,1-二氟乙基和2,2-二曱基-l-丙基。在另一个具体的实施方案中，R选自叔丁基、l,l-二氟乙基和l，l-二曱基-l-丙基。在另一个具体的实施方案中，RS选自氢、CM烷基、卣代C,4烷基、羟基-C,—4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C，—2烷基、曱氧基-CM烷基、乙氧基-C^烷基和c^4烯基特别地，W选自氢、羟基、卣素、异氰酸基(isocyanato)、曱氧基、乙氧基、CM烷基、卣代CM烷基、苯基、苄基、氨基、C3—6环烷基、C3—6环烷基-d-2烷基和C,4烷氧基曱基。特别地，选自派咬基、异。恶唑烷基(isoxazolindinyl)、氮杂环丁烷基、吗啉基、p比唾基、吡咯基和吡咯烷基。在一个具体的实施方案中，114为氢。在另一个具体的实施方案中，X选自-O-C(二O)-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH-C(=0)-NH-、-0-C(=0)-NH-、-NH-、-O-、-C一O)-O-和-NH-C(-O)-O-。在另一个具体的实施方案中，-乂-113选自环丁烷基羰基氨基、曱酰基(hydrocarbonyl)、2-羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丁烷基氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙基氨基羰基、曱基氨基羰基、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、环丙基曱基氨基羰基、环丁基曱基氨基羰基、叔丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、异氰酸基、环丙基氨基羰基氨基、2-羟基乙基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氧基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、乙基氨基羰基曱基、2-氟乙基氨基羰基曱基、2,2-二氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基曱基、乙酰基氨基曱基、环丙基羰基氨基曱基、丙酰基氨基曱基和曱基氨基羰基曱基。应该理解的是，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明18的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备例如外消旋物的手性色谱分离或外消旋物的手性拆分、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变异构体。物形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学上可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HC1或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或曱氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或曱葡胺)处理具有合适酸性质子的本发明化合物(例如羧酸或苯酚)，接着通过常规纯化技术处理以制备相应的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如4丐)盐。在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。现在，已经发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB,受体的调节剂或配体例如CB,受体激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB,受体激动剂的活性并可用于治疗，特别是用于緩解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB，受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病、焦虑症、胃肠道障碍和心血管病症。19本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似的手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉大麻素受体(cannabinoidreceptor)的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。本发明的化合物可用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-relateddisorder)，例如创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)和强迫症(obsessivecompulsivedisorder),尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心脏保护(cardioprotection)、脊推伤损和药物成瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质成瘾及其它药物滥用，和治疗交感神经系统紊乱例如高血压。本发明的化合物可用作止痛剂，其在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如记忆丧失、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblocker)禾口P可片样物质。本发明另一方面在于式I化合物用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR),从而用于治疗或预防胃食管返流疾病(GERD)的用途。返流背后的主要机理被认为与低渗透性的食管下端括约肌有关。然而，例如^101103丫&Dent(1990)Gastroentero1。Clin。N。Amer。19，pp。517-535发现大多数返流事件发生在暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)过程中，即不由吞咽引发的松弛。在本发明又一实施方案中，式I化合物可用于预防返流，治疗或预防反胃，治疗或预防哮喘，治疗或预防喉炎，治疗或预防肺病以及控制生长不足。本发明进一方面在于式I化合物在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛，治疗或预防GERD,预防返流，治疗或预防反胃，治疗或预防哮喘，治疗或预防喉炎，治疗或预防肺病以及控制生长不足的药物中的用途。20本发明再一方面在于式I化合物在制备用于治疗或预防功能性胃肠道障碍例如机能性消化不良(FD)的药物中的用途。本发明又一方面在于式I化合物在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)例如表现为便秘的IBS、表现为腹泻的IBS或表现为交替性肠运动的IBS的药物中的用途。示例性的肠易激综合征(IBS)和功能性胃肠道障碍(FGD)例如机能性消化不良(FD)举例说明在ThompsonWG,LongstrethgF,DrossmanDA,HeatonKW,IrvineEJ,Mueller-LissnerSA。C。FunctionalBowelDisorders和FunctionalAbdominalPain。In:DrossmanDA,TalleyNJ，ThompsonWG,WhiteheadWE,CoraziarriE，著。RomeII:FunctionalgastrointestinalDisorders:Diagnosis,Pathophysiology和Treatment。2ed。McLean,VA:DegnonAssociates,Inc.;2000:35l-432和DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,ThompsonWG和WhiteheadWE。RomeII:AmultinationalconsensusdocumentonFunctionalgastrointestinalDisorders.gut45(SuppL2)，III-1181.9-1-1999中。本发明的范围内。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要所述治疗的患者。因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。另一方面，本发明提供上述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语"治疗"还包括"预防"。术语"治疗的"和"治疗地"也应该相应理解。本发明的上下文中，术语"治疗"还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、4争月永内、石更膜夕卜、鞘内、胸室内(intmcerebroventricularly)和注入关节。在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶嚢剂、扁嚢剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体为微细分散的固体，其可以是与本发明微细分散的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压制。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。合适的载体可以为碳酸镁、硬脂S交镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"组合物"还意图包括活性组分与作为载体提供胶嚢的包封材料的还包括扁嚢剂。片剂、粉剂、扁嚢剂和胶嚢剂可以用作适合口服的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为水性聚乙二醇溶液的形式。口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细分散的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和药物配制领域已知的其它助悬剂。基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05。/。至99w。/。(重量％)，更优选0.10至50w。/。的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括个体患者的年龄、体重和应答，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。药物中的用途。中的用途，所述疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。此外，本发明提供一种药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。特别是，本发明提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。此外，本发明提供用于治疗上述任何病症的药物組合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。本发明另一方面涉及一种制备本发明化合物的方法。在一个实施方案中，本发明的方法是一种制备式I化合物的方法，I所述方法包括使式II化合物与式m化合物任选地在碱(例如DIPEA或三乙胺)、偶联剂如HATU和溶剂(例如DMF)存在下反应的步骤，oR。、R1RIIIII其中Y选自C1、Br、F和OH;以及X、A、R1、R2、113和114如上所定义(本发明的化合物可根据方案1-3中所述的合成路线进行制备。方案l碱如TEA溶剂如DCM2)酸如AcOH加热R、R2、143和117如上文所定义25方案2》n=1,2or3偶联剂例如HATU碱例如DIPEA溶剂例如DMF碱例如LiOH溶剂例如二。恶烷加热R3R7NH偶联剂例如HATU碱例如DIPEA溶剂例如DMF或草酖氯R3RNH碱例如EtjN溶剂例如CH2Cl2boc.偶联剂例如HATU碱例如DIFEA溶剂例如DMF碱例如NaH溶剂例如DMF2)酸例如HCl/AcOH偶联剂例如HATU碱例如DIPEA溶剂例如DMF酸例如HCI/AcOH碱例如EtjN溶剂例如CH2Cl2方案3偶联剂例如HATU碱例如DIPEA-溶剂例如DMFR3U碱例如NaH溶剂例如DMFR"和I^如上文所定义；U选自溴和碘以及MsO或TsO;R3选自C,-濕基、Cw环坑基、芳基、Cw杂芳l生物学评价hCB,和hCB2受体结合将得自ReceptorBiology的人类CB,受体(hCB,)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37。c解冻，通过25号钝头针3次，在大麻素结合緩冲液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMmgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-应答曲线来评价本发明化合物对hCB,和hCB2的IC5Q,所述剂量-应答曲线是在300)il的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3h-CP55,940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2pMHU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过UnifiltersgF/B(在0.1%聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤緩沖液(50mMTris、5mMmgCl2、0.5mgBSA,pH7.0)洗涤。将滤器在55。C干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65|11，然后在TopCount(Packard)中计数放射性(cpm)。hCB,和hCB2GTP丫S结合将得自ReceptorBiology的人类CB!受体(hCB,)或人类CB2受体膜(BioSignal)在37。c解冻，通过25号钝头针3次，在GTPyS結合緩沖液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMmgCl2、0.1%BSA,pH7.4)中稀释。本发明化合物的ECso和Em股由10点剂量-应答曲线来评价，所述剂量-应答曲线是在300^d体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPSS(0.11-0.14nM,100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有l(iM(hCB2)或10pM(hCB,)Win55,212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25laM(hCB2)或112.5pM(hCB,)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15^M(hCB2)或30^M(hCB，)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过UnifiltersgF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤緩沖液(50mMTris、5mMmgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55。C干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65|^1，然后在TopCount(Packard)中计数放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonistreversal)研究，不同之处在于(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-应答曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-应答曲线。基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的解离常数(Ki)可使用下列7>式确定K「IC5。/(l+[ra攀d)其中ICso是本发明化合物被观察到50%置换时的浓度；[rad]是此时的标准或参比放射性配体浓度；和Kd是放射性配体对具体受体的解离常数。利用上述测定，测得本发明的示例化合物对人类CBi受体的Kj值位于16-3570nM的范围内。测得本发明的示例化合物对人类CB,受体的EC5o值位于约16-1768nM的范围内。测得本发明的示例化合物对人类CB,受体的E,位于约112-139%的范围内。下表显示了一些示例化合物的某些生物活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>实施例以下将通过下述的实施例进一步更详细地介绍本发明，在下述的实施例中描述了可以用来制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，但是这些实施例不应解释为限制本发明。实施例ll-(口-叔丁基小[(4，4-二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-曱基氮杂环丁烷-3-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>步骤A:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-N-曱基氮杂环丁烷-3-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>将曱胺的THF(四氢呋喃)溶液(2M，0.042mL，0.084mmol)和HATU(0.032g0,084mmol)加到1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基〉羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(对于制备，参见以下步骤B到G,0.030g，0.069mmo1)和DIPEA(18(iL,0.10mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌0.5小时。减压除去溶剂。将DCM加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物通过反相HPLC(使用10-70。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得到标题化合物，为相应的TFA(三氟乙酸)盐。产率15mg(39%)。NMR(400MHz,曱醇-D4)51.48-1.84(m,6H),1.67(s，9H),1.99-2.11(m,2H)，2.20-2.33(m,1H),2.75(s,3H),3.41-3.50(m,1H),4.20-4.26(m,1H),4.35(t,J=9.57Hz,1H),4.43-4.52(m,2H),4.55(d,J=7.62Hz，2H),7.82(dd,J=8.79,1.56Hz，1H),7.96(d，J=8.59Hz，1H)，8.00-8.02(m,1H);MS(ESI)(M+H)+447.3;C24H32N402F2+1.8TFA+1.5&0理论值C,48.84;H,5.46;N,8.25;实测值C,48.83;H,5.38;N,8.51。步骤B:4-{[(4，4-二氟环己基)曱基氨基}-3-硝基苯曱酸甲酯将DIPEA(5.2mL,30mmol)和[(4,4-二氟环己基)曱基]胺'HCl盐(2.2g，12mmol)加到4-氟-3-硝基苯曱酸曱酯(2.0g，10mmol)和DMSO(40mL)的混合物中。将所得混合物在75。C搅拌过夜。将DCM加到反应混合物中，有机层用5。/oKHS04水溶液洗涤一次。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用硅胶柱色谱法(20:80-30:70乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到黄色固体。产率3.0g(92%)。)H丽R(400MHz,氯仿-D)51.37-1.50(m，2H),1.68-1.87(m,3H)，l,90-l,99(m，2H),2,11-2.23(m,2H)，3.29(dd，J=6.84，5.66Hz,2H),3.91(s，3H),6.86(d,J=9.18Hz,1H),8.07(ddd，J=9.03,2.10,0.59Hz，1H)，8.43-8.49(m,1H)，8.90(d,J=2.15Hz，1H)。步骤C:3-絲-4-{[(4，4-二氟环己基)曱基]氨基}苯曱酸甲酯.室温，将4-{[(4,4-二氟环己基)曱基]氨基}-3-硝基苯曱酸曱酯(3.0g，9.2mmol)的乙酸乙酯(约50mL)溶液加入到10。/。Pd/C(催化量)和乙酸乙酯(约10mL)的混合物中。将所得混合物在氢气气氛中(50psi(磅每平方英寸))和室温搅拌2天。将所得混合物过滤通过硅藻土垫。减压除去乙酸乙酯。产率2.2g(88%)。'HNMR(400MHz,氯仿陽D)51.31-1.46(m，2H),1.60-1.83(m,6H)，1.88-1.97(m,2H),2.07-2.20(m，2H)，3.11(d,JN6.84Hz,2H),3.85(s,3H),6.57(d,J=8.40Hz,lH，)7.42(d，M.95Hz,1H),7.59(dd,J=8.40,1.95Hz,1H)。步骤D:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-羧酸甲酯将DMAP(4-二曱氨基吡啶)(1.5g，12mmol)和三甲基乙酰氯(1.1mL,8.9mmol)加到3-氨基-4-{[(4,4-二氟环己基)曱基]氨基}苯曱酸曱酯(2.4g,8.1mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物中。将所得混合在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入DCM(二氯曱烷)，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥，减压除去CH2Cl2。将所得残余物溶于60mL乙酸中。将所得混合在PersonalChemistry微波仪中在150。C加热3小时。减压除去乙酸。将DCM加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液洗涤一次、用盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得残余物溶解于10mL乙酸乙酯中。过滤得到不溶部分，其显然是未环化化合物。将可溶部分通过硅胶快速色i普法(5:95至10'.90Et20(乙醚)/012<:12洗脱)纯化。将过滤收集的未环化部分合并，并将所得物再次溶解在乙酸中，置于微波中在150。C加热3小时。如上所述进行后处理，产物采用相同方式进行纯化。该步骤完成后再进行所述反应，直到观察不到未环化物质。产率1.15g(34%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)31.40陽1.75(m，6H),1.57(s,9H),2.07-2.20(m，3H)，3.93(s，3H)，4.24(d,J=7.42Hz，2H),7.32(dd,J=8.50，0.49Hz,1H)，7.96(dd,30J=8.59,1.56Hz,1H),8.48(d,J=1.17Hz，IH)。步骤E:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-羧酸将2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯(1.15g,3.16mmol)溶解在80mL1MLiOH水溶液和二噁烷(l:l)的l:l混合物中。将所得混合物在75。C搅拌3h。用5。/。KHS04水溶液将混合物酸化至pH5-6。所得混合物用Et20(乙醚)萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去Et20。所得产物直接用于下一步骤。产率1.0g(95%)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)S1.44-1.77(m,6H),1.59(s,9H)，2.08-2.2l(m，3H),4.26(d，J=7.42Hz,2H),7.36(d，风59Hz,1H),8.04(dd,J=8.50，1.66Hz，1H)，8.58-8.59(m,1H)。步骤F:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸曱酯将HATU(0.155g,0.408mmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸曱酯'HCl盐(0.062g，0.41mmol)加入2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.130g，0.371mmo1)、DIPEA(162pL，0.927mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌过夜。LC-MS监测表明已消耗了一部分原料。再加入氮杂环丁烷-3-羧酸曱酯.HCl盐(0.030,0.20mmo1)、DIPEA(180pL，1.03mmo1)和HATU(0.150g,0.395mmo1)。将所得混合物室温搅拌l小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cb。所得残余物用硅胶柱色谱法(用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率:166mg(99%)。！HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.34-1.76(m,6H)，1.57(s，9H),2.07扁2.21(m,3H),3.44-3.54(m,1H),3.77(s,3H),4.24(d，J=7.42Hz,2H),4.31-4.65(m，4H)，7.35(d,J=8.59Hz,1H),7.68(dd,J=8.40，1.56Hz,1H),7.94(d，J=l,37Hz,IH)。步骤G:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸曱酯(0.166g，0.371mmol)溶解在10mL1MLiOH水溶液和二噁烷的l:l混合物中。将所得混合物在75。C搅拌2h。用5。/。KHS04水溶液将混合物酸化至pH5-6。混合物用Et20萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，无水MgS04干燥。减压除去Et20。所得产物直接用于下一步骤。产率122mg(76%)。MS(ESI)m/z434.1(M+H)+。实施例2l-(口-叔丁基-l-(4，4-二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-环丙基哌啶-3-曱酰胺步骤A:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基》N-环丙基哌啶_3-甲酰胺F将HATU(0.043g，0.11mmol)和环丙胺(8(aL，O.llmmol)加到1-({2-叔丁基_1_[(4，4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-3-羧酸(对于制备，参见以下步骤B到C，0.047g,0.10mmol)、DIPEA(35(aL,0.20mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌l小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2力口到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用15-60。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率15mg(24%)。'HNMR(400MHz，曱醇-04)50.27-0.40(m,1H),0.43-0.53(m,1H)0.58-0.77(m，2H),1.49-1.84(m,8H),1.67(s,9H),1.89-2,00(m,1H)，2.00-2.12(m,2H),2.19陽2.34(m，2H)，2.38-2.55(m，1H)，2.62-2.71(m,1H)，3.08陽3.40(m,3H),3.53-3.68(m，1H)，4.30-4.47(m,1H),4.55(d，J=7.42Hz，2H),7.59(dd,J=8.69,1.46Hz,1H)，7.77(s，1H)，7.96(d，J=8.59Hz，1H);MS(ESI)(M+H)十501.3;C28H38N402F2+1.8TFA+0.81120理论值C,52,69;H,5.79;N,7.78;实测值C,52.77;H,5.93;N,7.41。步骤B:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-3-羧酸乙酯0°C,将HATU(0.123g,0.323mmol)和3-派啶曱酸乙酯(50(iL,0.32mmol)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.103g,0.294mmo1)、DIPEA(102pL，0.588mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物緩慢升至室温并搅拌3小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cb。所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯为流动相)纯化。产率101mg(70%)。MS(ESI)(M+H)+490.3。步骤C:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基卜lH-苯并咪唑-5-基)羰基)派梵-3-羧酸1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-11-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-3-羧酸乙酯(0.101g，0.206mmol)溶解在10mL1MLiOH水溶液和二碌、烷的l:l混合物中。将所得混合物在75。C搅拌2h。用5。/。KHS04水溶液将混合物酸化到pH5-6。混合物用Et20萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去Et20。所得产物直接用于下一步骤。产率95mg(99%)。MS(ESI)m/z462.3(M+H)+。实施例3l-(口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-乙基旅咬-3-曱酰胺将乙胺的THF溶液(2M,56jiL,0.1lmmol)和HATU(0.043g,O.llmmol)加到1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-3-羧酸(对于制备，参见实施例2，0.047g,O.lOmmol)、DIPEA(35(iL，0.20mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物通过反相HPLC(使用20-50。/oCH3CN/H20洗脱)纯化，冻干得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率10mg(16%)。'HNMR(400MHz，甲醇-04)50.94-1.17(m，2H),1.45-1.83(m,8H),1.65(s,9H),1.91-2.21(m,3H),2.17-2.52(m,2H),2.91-3.38(m，6H)，3.56-3.73(m,1H),4.36-4.59(m，1H),4.51(d,J=7.42Hz，2H),7.54(d,J=9.18Hz,1H),7.75(s,m),7.90(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+489.3。l-(口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-环丙基哌啶-4-甲酰胺步骤A:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-N-环丙基哌咬-4-甲酰胺实施例4340°C,将HATU(0.039g，0.10mmol)和环丙胺(7)iL,O.lOmmol)加到1-({2-叔丁基小[(4,4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基〉羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见下述步骤B至C，0.043g,0.093mmol)、DIPEA(32|iL,0.186mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在0。C搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Ch。所得残余物用反相HPLC(20-50。/。CH3CN/H20洗脱)纯化，冻干得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率23mg(40%)。'HNMR(400MHz,曱醇-04)50.42画0.47(m,2H),0.67-0.74(m，2H),1.49-1.93(m，11H),1.68(s,9H),2.00-2.12(m，2H),2.20-2.33(m，1H)，2.38-2.49(m,1H),2.59陽2.67(m,1H),2.87-3.01(m，1H)，3.07-3.22(m,1H)，3.65-3.79(m,1H),4.57(d,J=7.42Hz,2H),4.60-4.71(m,1H),7.61(dd，J=8.59,1.37Hz,1H)，7.77-7.80(m，1H)，8.00(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+501.3;C28H38N402F2+1.5TFA+0.3H20理论值C，54.99;H,5.97;N,8.27;实测值C，55.04;H,5.94;N,8.08。步骤8:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸曱酯将HATU(0.060g，0.16mmol)和4-哌啶曱酸曱酯(methylisonipecotate，21pL0.16mmol)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.050g，0.14mmol)、DIPEA(50(iL,0.29mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2力口到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率52mg(80%)。NMR(400MHz,氯仿-D)51.35-1.83(m,10H),1.57(s，9H),1.86-2.03(m,2H),2.08-2.19(m，3H),2.55-2.64(m,1H)，3.02-3.14(m，2H)，3.71(s,3H)，4.23(d,J=7.42Hz,2H),7.31-7.38(m,2H),7.74-7.76(m,1H)。步骤C:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-;氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-4-羧酸将l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.052g,0.11mmol)溶解在lMLiOH水溶液和二。恶烷的l:l混合物(5mL)中。所得混合物在75。C搅拌2h。用5。/。KHS04水溶液将混合物酸化至pH5—6。将所得混合物用Et20萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去Et20。所得产物直接用于下一步骤。产率43mg(85%)。'HNMR(400MHz，氯仿陽D)51.40-1.76(m,9H),1.58(s,9H)，1.83-1.98(m，2H),2.02-2.20(m,4H),2.59-2.70(m，1H)，2.94-3.08(m，2H),4.25(d,JM7.42Hz,2H),7.34-7.39(m,1H),7.44-7,49(m,1H)，7.90(s,1H)。实施例5l-((2-叔丁基-l-(4，4-二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-乙基派p定-4-曱酰胺将HATU(0.039g,0.10mmol)加到l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基》羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.043g,0.093mmo1)、DIPEA(32pL,0.186mmol)和DMF(5mL)的混合物中，然后加入乙胺的THF溶液(2M,51jaL,O.lOmmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04千燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(20-50。/oCH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率30mg(53%)。NMR(400MHz，曱醇-04)51.09(t,J=7.32Hz,3H),361.48-1.83(m,10H),1.66(s,9H),1.83-1.95(m,1H),1.99-2.ll(m,2H),2.19-2.33(m，IH),2.43-2.55(m，IH),2.82-3.01(m,IH),3.18(q,J=7.29Hz,2H),3.67-3.81(m，IH),4.54(d,J=7.62Hz,2H),4.59-4.73(m，IH),7.57(dd,J=8.59,1.37Hz,IH),7.76-7.78(m,IH),7.94(d,J=8.59Hz，IH);MS(ESI)(M+H)+489.3。实施例6l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-曱基p底咬-4-曱酰胺将HATU(0.039g,0.1Ommol)加到1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基〉羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.043g,0.093mmo1)、DIPEA(32jaL，0.186mmol)和DMF(5mL)的混合物中，然后加入曱胺的THF溶液(2M,51pL,O.lOmmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率23mg(42%)。NMR(400MHz,曱醇-D4)S1.45-1.83(m,9H),1.65(s,9H)，1.82-1.96(m,1H),1.97-2.12(m,2H)，2.16-2.34(m，1H),2.42陽2.54(m,1H)，2.70(s,3H),2,87-3.02(m,1H),3.08-3.22(m,1H),3.68-3.85(m，1H)，4.5l(d，J=7.62Hz，2H),4.58-4.73(m，1H)，7.54(dd,J=8.40，1.37Hz,1H),7.76(d,风78Hz，1H),7.90(d,JL40Hz,IH);MS(ESI)(M+H)+475.3。实施例7N-(叔丁基)-l-(口-叔丁基-l--1^苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于37制备，参见实施例4，0.047g,0.10mmol)、DIPEA(35)iL,0.20mmol)和DMF(4mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率28mg(44%)。'H丽R(400MHz,曱醇-04)51.30(s,9H),1.49-1.92(m,8H),1.67(s,9H),1.99-2.12(m,2H)，2.18-2.33(m,1H),2.40-2.5l(m,1H)，2.82-2.99(m，1H),2.83-2.99(m,1H),3.06-3.23(m，2H),3.65-3.78(m，1H),4.56(d，J=7.62Hz,2H),4.60-4.72(m,1H),7.60(dd,J=8.59,1,56Hz,1H),7.78(d,J=0.98Hz,1H),7.92-8.01(m,1H);MS(ESI)(M+H)+517.1。实施例8l-(口-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-环丁基哌啶-4-曱酰胺将HATU(0.049g,0.130mmol)和环丁胺(llpL，0.130mmol)加到1-({2-叔丁基_1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-出-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.050g,0.108mmol)、DIPEA(28|iL,0.162mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1.5h。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H20洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率70mg(99%)。'HNMR(400MHz,曱醇-。4)51.51-1.66(m，4H)，1.68(s,9H)，1.69-1.80(m,7H),1.82-1.98(m，3H),2.00-2.12(m,3H),2.19-2.32(m，3H),2.41-2.51(m，1H),2.94(s，1H),3.16(s,1H),3.71(s,1H),4.20-4.32(m,1H),4.57(d，J=7,62Hz,2H),7.62(dd,J=8.59,1.56Hz,1H),7.79(d,J=0.78Hz,IH)，8.01(d,J=8.79Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+515.3。实施例9l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-异。恶唑-3-基哌啶-4-曱酰胺(TC和氮气气氛下，将l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-笨并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.034g,0.0737mmol)溶解在5mLDCM(含有一滴DMF)中。向所得混合物中加入草酰氯(0.008mL,0.0884mmo1)，所得溶液在室温搅拌l小时。蒸发溶剂。将所得残余物溶解在3mLDCM中，加入3-氨基异。恶唑(0.01lmL,0.147mmo1)，然后加入三乙胺(26(iL,0.184mmo1)。将所得溶液在室温搅拌2h。有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率10mg(21%)。'HNMR(400MHz,曱醇-04)51.51-1.63(m,2H),1.68(s,9H),1.69-1.85(m，7H),2,00-2.13(m,3H)，2.27(s,1H)，2.75(s,1H)，3.04(s:1H),3.22(s，1H),3.77(s,1H),4.56(d，J=7.62Hz，2H)，4.66(s,1H)，6.90(d,J=1.56Hz,1H),7.62(dd,J=8.59，1.56Hz,1H),7.80(d,J=0.78Hz,1H)，7.99(d,J=8,59Hz,1H),8.50(d，J=1.76Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+528.3。实施例IOl-(口-叔丁基-l-[(W-二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-l，3-塞峻-2-基派咬-4-甲酰胺0。C和氮气气氛下，将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.050g,0.108mmol)溶于5mLDCM(含有l滴DMF)中。加入草酰氯(O.OllmL，0.130mmo1)，并将所得溶液在室温搅拌lh。蒸发溶剂。将所得残余物溶解在3mLCH2Cl2中，加入2-氨基漆唑(0.032g,0.324mmo1),然后加入三乙胺(0.045mL，0.324mmo1)。将所得溶液在室温搅拌2h。有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水39Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率26mg(37%)。'HNMR(400MHz，曱醇-。4)51.51-1.64(m,2H),1.66-1.70(m,9H),1.70-1.87(m,6H)，2.00-2.12(m,3H),2.27(s,1H),2.84(s，1H),3.07(s，1H),3.23(s，1H),3.77(s,1H),4.58(d,J=7.42Hz,2H)，4.67(s,1H)，7.11(d，J=3.32Hz,1H),7.42(s,1H，)7.65(dd，J=8.69，1.46Hz,1H)，7.82(d，J=0.78Hz,1H)，8.02(d,J=8.59Hz,IH);MS(ESI)(M+H)+544.3;C28H35N502SF2+2.2TFA+0.1恥理论值C，48.87;H,4.73;N，8.73;实测值C,48.91;H,4.67;N,8.33。实施例ll1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基卜111-苯并咪唑-5-基}羰基)-]^(5-曱基异。恶唑-3-基)哌咬-4-甲酰胺在0。C和氮气气氛下，将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见实施例4，0.05Og，0.108mmo1)溶解在5mLDCM(含有l滴DMF)中。加入草酰氯(0.012mL,0.130mmo1),将所得溶液在室温搅拌lh。蒸发溶剂。将残余物溶解在3mLDCM中，加入3-氨基-5-曱基异。恶唑(0.032g,0.324mmo1)，然后加入三乙胺(0.045mL，0.324mmol)和催化量的DMAP。将所得溶液在5(TC搅拌3h。有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率31mg(44%);'HNMR(400MHz,曱醇-。4)51.51-1.63(m,2H),1.68(m:10H),1.69-1.84(m，6H)，1.97-2.ll(m,3H),2.22-2.32(m，1H)，2.37(d,风98Hz，3H),2.68-2.78(m,1H),3.03(s,1H),3.21(s,1H),3.75(s，1H)，4.56(d,J=7.42Hz,2H),4.66(s,1H),6.56(s,1H),7.62(dd,J=8.59,1.56Hz,1H)，7.80(d，J=0.78Hz,IH),8.00(d,J=8.59Hz,IH);MS(ESI)(M+H)+542.3;C29H37N503F2+1.9TFA+0.1H20理论值C，51.83;H,5.19;N,9.21;实测值C,51.91;H，5.26;N,9.03。实施例12l-((2-叔丁基-l-〖0,4-二氟环己基)甲基卜lH-苯并咪唑-S-基)羰基)-N-乙基40.N-甲基哌啶-4-曱酰胺室温，将HATU(0.049g,0.130mmol)和N-乙基曱胺(0.011mL,0.130mmo1)加到1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见下述实施例4，0.050g,0.108mmo1)、DIPEA(0.028mL,0.162mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除.去溶剂。向所得残余物中加入CH2Cl2，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率51mg(77%);'HNMR(400MHz,曱醇~04)5l,08(t，J=7.13Hz,1.5H),1.21(t,J=7.13Hz，1.5H),1.51-1.66(m，4H),1.69(s，9H)，1.71-1.81(m,5H)，1.80-1.93(m,1H),2.01-2.12(m,2H),2.22-2.33(m,1H),2.90(s,1.5H)，2.96-3.06(m,2H),3.10(s,1.5H),3.23(s,1H),3.34-3.43(m,1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.71(s,1H),4.58(d,J=7.62Hz,2H),4.67(s,1H),7.63(dd，J=8.59，1.56Hz,1H),7.80(s，1H),8.02(d,J=9.18Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+503.3;C28H40N4O2F2+2.2TFA+1.41120理论值C，49.97;H,5.82;N,7.19;实测值C，49.90;H,5.74;N,7.57。实施例131-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-]\-(环丙基曱基)哌啶-4-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>室温，将HATU(0.049g，0.130mmol)和环丙烷曱胺(0.011mL,0.130mmo1)加到1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-羧酸(对于制备，参见下述实施例4，0.050g，0.108mmo1)、DIPEA(0.028mL,0.162mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。向残余物中加入CH2Cl2,有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率41mg(60%);'HNMR(400MHz,甲醇-04)50.14-0.21(m,2H),0.43-0.51(m，2H),0.89-0.99(m,1H)，1.51-1.64(m,2H)，1.69(s，12H),1.71-1.81(m,4H),1.90(s1H),2.01-2.12(m，2H),2.22-2.32(m,1H)，2.48-2.58(m,1H)，2.95(s,1H),3.02(d,J=6.84Hz,2H),3.17(s,1H)，3.71(s,1H),4.58(d，J=7.62Hz,2H),楊(s,1H)，7.63(dd,J=8.69,1.46Hz,1H),7.79(d，J=0.98Hz，1H)，8,01(d,J:8.79Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+515.3;C29H40N4O2F2+1.9TFA+2.01120理论值C,51.10;H,6.05;N，7.31;实测值C,51.05;H，5.95;N，7.71。1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺步骤A:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺0°C,将HATU(0.065g,0.17mmol)和N-环丙基吡咯烷-3-曱酰胺'HClJt(对于制备，参见下述步骤B和C，0.037g,0.17mmol)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.050g,0.14mmo1)、DIPEA(62nL,0.36mmol)和DMF(4mL)中。将所得混合物在0。C搅拌lh。减压除去溶剂。向所得残余物中加入CH2Cl2,有才几层用々包和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相实施例14HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率12mg(14%)。'HNMR(400MHz,曱醇-04)50.35-0.53(m,2H)，0.62-0,76(m，2H),1.47-1.82(m，6H),l,64(s,9H),1.98-2.32(m，5H)，2.56-2.7l(m,1H),2.86-3.09(m,1H),3.49-3.84(m，4H),4.50(d，J=7.62Hz,2H)，7.62-7.68(m，1H),7.83-7.9l(m,2H);MS(ESI)(M+H)+487.0。步骤B:3-[(环丙基M)羰基吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯QP00/nCH\-^1"0将HATU(0.212g,0.557mmol)和环丙胺(39nL,0.557mmol)加到l-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.100g,0.465mmo1)、DIPEA(121(iL,0.697mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用5。/。KHS04水溶液、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物直接用于下一步骤。产率115mg(97%)。MS(ESI)(M-C4H9)+198,(M-C4H90)+181,(M-C5H902)+153。步骤C:N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺nhcih将3-[(环丙基氨基)羰基]吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯(0.115g，0.452mmol)溶解在5mLlMHCl的乙酸溶液中。将所得混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂。将Et20加到所得残余物中。将产物过滤并置于泵(pump)中。所得产物直接用于下一步骤。产率43mg(85%)。)H画R(400MHz,曱醇-D"50.45-0.50(m，2H),0.68-0.75(m,2H),2,03-2.13(m,1H),2.20-2.3l(m,1H)，2.61-2.69(m，1H),3.04-3.13(m，1H),3.31-3.42(m,3H),3.43-3.49(m，1H)。实施例152-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-[(4-甲氧基哌啶-l-基)羰基-lH-苯并咪唑200780030228.3将HATU(0.065g,0.172mmol)和4-曱氧基哌啶'盐酸盐(0.026g,0.172mmo1)加到2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.050g，0.143mmo1)、DIPEA(0.063mL,0.358mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H20洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率80mg(99%);'H丽R(權MHz,甲醇-D4)51.49陽1.63(m,4H),1.66隱1.69(m,10H)，1.71-1.86(m，5H)，1.97-2.ll(m,3H),2.21-2.32(m，1H),3.36(s,3H),3.49-3.60(m，3H),4.02(s,1H)，4.57(d,J=7.62Hz,2H),7.61(dd，J=8.69，1.46Hz，1H),7.78(d,J=0.78Hz,1H),7.99(d,J=8.79Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+448.3;C25H35N302F2+1.7TFA+0.5H20理论值:C，52.45;H,5.84;N,6.46;实测值C,52.37;H,5.80;N，6.60。2-叔丁基-l-(4，4-二氟环己基)曱基-5-[(4-乙氧基哌啶-l-基)羰基-lH-苯并咪唑步骤A.2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-[(4-乙氧基哌啶-l-基)羰基卜lH-苯并咪唑实施例1644(TC和氮气气氛下，将l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见步骤B，0.050g,0.115mmol)的DMF溶液(5mL)滴加到NaH(0.012g,0.288mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气气氛下搅拌30分钟。滴加不典曱烷(0.023mL,0.288mmo1),将所得溶液在室温搅拌3h。0°C,通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率55mg(83%);'HNMR(400MHz,曱醇-D4)SU8(t，J=7.03Hz，3H)，1.49-1.63(m,2H),1.68(s,10H),1.70-1.85(m,5H):1.98(s,1H),2.01-2.12(m，3H),2.27(m,1H),3.24(s，1H),3.47-3.60(m,3H)，3.60-3.68(m，2H),4.07(s，1H),4.57(d，J=7.62Hz，2H),7.61(dd,J=8.69，1.46Hz,1H),7.78(d,J=0.78Hz,IH)，7.99(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+462,3;C26H37N302F2+1.7TFA+0.31120理论值C,53.44;H，5.99;N,6.36;实测值C,53.41;H,5.87;N,6.43。步骤B.1-({2-叔丁基-1-(4，4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)派咬-4國醇oo将HATU(0.325g,0.856mmol)和4-羟基哌啶(0.086g,0.856mmol)加到2-叔丁基—l-[(4,4—二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例1，0'250g，0.713mmol)、DIPEA(0.185mL，1.07mmol)和DMF(8mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。残余物用硅胶快速色谱(使用5。/。MeOH(曱醇)/DCM洗脱)纯化。产率310mg(99%);'HNMR(400MHz,曱醇-04)51.45(s,1H),1.50-1.64(m，4H),1.68(s,9H)，1.70-1.85(m，4H),1.96(s,1H)，2.01-2.12(m,2H)，2.27(s,1H),3.24(s，1H)，3.40(s,1H),3.62(s，1H)，3.87-3.95(m，1H),4.19(s,1H),4.57(d,J:7.62Hz,2H),7.61(dd,J=8.59，1.56Hz,1H),7.78(d，J=0.78Hz，1H),7.99(d，J=8.59Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+434.2;C24H33N302F2+1.8TFA+0.31120理论值C,51.46;H,5.54;N，6,52。实测值C,51.44;H，5.37;N,6.71。实施例172-叔丁基-5-{4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑0。C和氮气气氛下，将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑_5—基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16，步骤B，0.079g,0.182mmo1)的DMF溶液(5mL)滴加到NaH(0.011g，0.218mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将环丙基曱基溴(0.027mL，0.218mmol)滴加到上述溶液中并将所得溶液在室温搅拌3h。0"C，通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率95mg(87%);'HNMR(400MHz,曱醇-D4)S0.16扁0.22(m,2H)，0.47-0.54(m,2H),0.98-1.07(m,1H),1.50-1.63(m,4H),1.68(s,11H),1.71-1.85(m,4H)，1.95-2.11(m，3H)，2.27(s,1H),3.31-3.37(m，2H),3,51(s,1H),3.59(s，1H),3.63-3.70(m,1H),4.08(s,1H),4.57(d，JK7.62Hz,2H),7.62(dd，J=8.59，1.37Hz,1H),7.78(d，J=0.98Hz,1H),8.00(d,J=8.59Hz，1H);MS(ESI)(M+H)十488.3;C28H39N302F2+1.6TFA+0.1H2O理论值C,55.78;H,6.12;N,6.25。实测值C,55.71;H，6.07;N，6.32。实施例182-叔丁基-5-{4-(环丁基曱氧基)哌啶-1-基羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)曱基卜lH-苯并咪唑(TC和氮气下，将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16,步骤B,0,050g，0.115mmo1)的DMF溶液(5mL)滴加到NaH(0.012g,0.288mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将(溴曱基)环丁烷(0.032mL，0.288mmo1)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在室温搅拌3h。0°C，通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率20mg(29%);'HNMR(400MHz,曱醇-04)51.50-1.64(m,4H)，1.67(s,9H),1.69-1.80(m,7H),1.84-1.98(m,3H),2.00-2.09(m,5H),2.26(s,1H)，2.49-2.58(m,1H),3.46(s，2H)，3.56(s,1H),3.58-3,65(m,2H)，4.03(s,1H)，4.56(d,J=7.62Hz,2H)，7.60(dd,J=8.69,1,46Hz,1H)，7.77(d,J=0.98Hz，IH)，7.98(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+502.3;C29H41N302F2+1.7TFA+0.4&0理论值C,55.38;H,6.24;N，5.98。实测值C,55.36;H,6.21;N,5.90。实施例192-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-[(4-丙氧基哌啶-l-基)羰基-lH-苯并咪唑(TC和氮气下，将l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16,步骤B,0.050g,0.115mmol)的DMF溶液(5mL)滴加到NaH(0.012g，0.288mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得47溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将碘丙烷(0.028mL，0.288mmol)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在室温搅拌3h。(TC，通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H20洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率40mg(59%);'HNMR(400MHz,曱醇-。4)50.93(t，J=7.42Hz,3H),1.50陽1.63(m，6H),L67(s,IOH)，1.69-1.77(m,3H),1.76-1.86(m,2H)，1.97(s,1H),2.01-2.1l(m,2H),2.20-2.32(m,1H),3.42-3.48(m，2H),3.50-3.58(m,1H),3.59-3.66(m，2H),4.04(s，1H),4.55(d,J二7.62Hz,2H)，7.59(dd,J=8.69,1.46Hz,1H)，7.77(d,J=0.98Hz,1H),7.96(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+476.3。实施例202-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基-5-[(4-异丙氧基哌啶-l-基)羰基HH-苯并咪唑(TC和氮气下，将1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-旧-笨并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16，步骤B，0.044g,O.lOlmmol)的DMF溶液(3mL)滴加到NaH(0.010g,0.252mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将2-碘丙烷(0.026mL,0.252mmol)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在75。C搅拌24h。(TC，通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率15mg(25%);'HNMR(400MHz,曱醇-04)5U4(d，J=5.66Hz，6H),1.48(s，1H)，1.50-1.64(m，4H),1.65-1.71(m,10H),1.71-1.83(m,4H),1.96(s，1H),2.01-2.12(m,2H)，2.21-2.33(m，1H),3.49(s，1H),3.60(s,1H),3.70-3.75(m,1H)，3.74-3.82(m，1H),4.09(s,1H),4.57(d,J=7.62Hz,2H),7.62(dd，JU9,1.56Hz,1H),7.78(d,JM0.78Hz,1H),8.00(d,J=8.59Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+476.3。实施例212-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-{[4-(2，2-二甲基丙氧基)哌咬-l-基羰基)-lH-苯并咪唑0。C和氮气下，将1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-11€-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16，步骤B，0.060g,0.138mmol)DMF溶液(2mL)滴加到NaH(0.017g，0.414mmo1)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将l-溴-2,2-二曱基丙烷(0.035mL,0.276mmol)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在10(TC搅拌过夜。0°C，通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率45mg(53%);'HNMR(400MHz,曱醇-04)50.89-0.93(m,9H)，1.51-1.64(m，2H)，1.65-1.70(m，固)，1.70-1.85(m,6H),1.94(s,1H),2.01-2.12(m,2H),2.20-2.32(m，1H),3.14(d,J=8.59Hz,2H)，3.32(s,1H)，3.54-3.62(m，2H)，3.67(s，1H)，3.93(s,1H)，4.57(d,J=7.62Hz,2H),7.62(dd,J=8.69，1.46Hz,1H)，7.78(d,J=0.98Hz,1H),7.99(d，JN8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+504.3。实施例225-{[4-(苄基氧基)哌啶-1-基羰基}-2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑(TC和氮气下，将1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16，步骤B,0.050g,0.115mmol)的49DMF溶液(2mL)滴加到NaH(0.014g,0.345mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将,基溴(0.027mL，0.230mmol)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2h。0°C,通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率50mg(68%);'HNMR(400MHz，曱醇-04)51.51-1.64(m,3H),1.68(s，10H),1.70陽1.80(m，4H),1.84(s,1H)，1.99-2.1l(m,3H)，2.27(s,1H)，3.60(s，2H),3.73-3.80(m，1H),4.06(s，1H),4.55-4.59(m,4H)，7.22-7.29(m，1H),7.29-7.36(m,4H),7.62(dd,J=8.59，1.37Hz,1H)，7.79(d,J=0.78Hz，1H),8.00(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+524.3。2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(4-异丁氧基哌啶-1-基)羰基-111-苯并咪唑步骤A:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-[(4-异丁氧基哌啶-l-基)羰基l-lH-苯并咪唑将2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-5-({4-[(2-曱基丙-2-烯-1-基)氧基]哌啶-l-基)羰基)-lH-苯并咪唑(对于制备，参见下述步骤B，0.048g,0.0984mmol)在含有催化量10。/。Pd/C的15mL乙S臾乙酯中在H2气氛(45psi)和室温条件下在帕尔(Parr)氢化设备中振摇12h。将所得溶液过滤通过硅藻土垫，蒸发溶剂。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干实施例2350得标题化合物，为相应的TFA盐。产率49mg(83%);'HNMR(400MHz，曱醇-D4)50.91(d,J=6.64Hz,6H),1.51隱1.63(m,3H),1.65-1.71(m，UH),1.71-1.77(m,3H)，1.77-1.86(m,3H),1.96(s,1H)，2.01-2.13(m,2H,2.22-2.32(m,1H),3.25(t，J=5.66Hz，2H),3.55-3.65(m，3H)，4.00(s,1H)，4.57(d,J=7.42Hz,2H)，7.62(dd,J=8.59,1.56Hz,1H),7.78(dd,J=1.56，0.59Hz,1H)，謹(d,J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+490.3。步骤B:2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-5-({4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基哌啶-l-基)羰基)-lH-苯并咪唑0。C和氮气下，将1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-18-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-醇(对于制备，参见实施例16,步骤B,O細g,0.138mmol)的DMF溶液(2mL)滴加到NaH(0.017g,0.414mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将3-溴-2-曱基丙烯(0.028mL,0.276mmol)滴加到上述溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2h。0°C,通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物通过硅胶快速色谱(使用50%至100%乙酸乙@旨/己烷洗脱)纯化。产率51mg(76%);'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.43-1.53(m，2H),1.57(s，13H),1.60-1.73(m,5H),1.75(s，3H),1.88(s，1H)，2.07-2.20(m，3H),3.42(s,2H)，3.57-3.66(m,1H),3.93(s,2H),4.23(d,J二7.42Hz,2H),4.89(s，1H),4.98(s,1H),7.30-7.39(m，2H),7.76(s,1H)。实施例242-[l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)氮杂环丁烷-3-基卜N-环丙基乙酰胺nh室温，将N-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁烷乙酸(0.050g,0.232mmol)、HATU(0.105g,0.278mmol)和环丙胺(0.020mL，0.278mmol)在3mL含有DIPEA(0.061mL，0.348mmol)的DMF中搅拌lh。减压除去溶剂。将012(:12力口到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CEbCl2。将所得产物溶解在5mL1MHC1/AcOH中，室温搅拌2h。蒸发溶剂，将所得产物用乙醚清洗，真空干燥。将所得产物溶解在3mLDMF中，并加到2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)甲基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.030g，0.0856mmo1)、DIPEA(22^L，0.128mmo1)和HATU(0.039g,0.102mmol)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻亍得标题化合物，为相应的TFA盐。产率17mg(33%)。'HNMR(400MHz，曱醇-04)50.40-0.47(m,2H),0,65-0.72(m，2H)，1.50-1.62(m，2H),1.68(s，9H)，1.69-1.82(m,4H)，2.00-2.10(m，3H),2.26(s，1H),2.51(dd,J=7.71,3.03Hz，2H),2.57-2.64(m，1H)，2.99-3.08(m,1H),3.90(dd,J=10.35，6.05Hz,0.5H)，4.14(dd，J=8,69,5.96Hz,0.5H),4.33(t,J:9.67Hz,0.5H),4.5l(t，J=8.79Hz,0,5H),4.56(d,J=7.42Hz，2H)，7.83(dd,J=8.69,1.46Hz,IH)，7.96-8.01(m,2H);MS(ESI)(M+H)十487.0。N-[l-U2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-4-基环丙烷甲酰胺实施例25步骤A:N-[l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰室温，将[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-11-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶_4-基]氨基曱酸叔丁酉旨(对于制备，参见下述步骤B,0.065g,0.122mmo1)在5mLlMHCl/AcOH中搅拌lh。蒸发溶剂。将012(:12加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去溶剂。将所得产物溶解在3mL含有三乙胺(0.025mL,0.183mmol)的CH2Cl2中，加入环丙烷曱酰氯(0.015mL,0.159mmo1)。将所得溶液室温搅拌lh。上述溶液用饱和NaHC03水:容液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2C12。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率50mg(67%)。NMR(400MHz,曱醇-D4)30.73(m,2H),0.81(m,2H),1,40(s,1H),1.49-1.64(m,3H),1.68(s,9H),1.70-1.80(m,4H)，1.79-1.92(m,1H)，2.00-2.13(m，3H),2.21-2.32(m，1H),3.11(s,1H),3.24(s，1H)，3.67(s,1H),3.89-3.98(m,1H)，4.57(d，J=7.62Hz,2H),7.62(dd,J=8.59,1.37Hz,1H),7.79(d,J=1.17Hz,1H),8.01(d，J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+501.3。步骤B:[l-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-4-基氨基曱酸叔丁酯将HATU(0.065g，0.172mmol)和4-(N-叔丁氧羰基氨基)-哌啶(0.035g,0.172mmol)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l，0.050g,0.143mmol)、DIPEA(37|iL,0.215mmol)和DMF(2mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将53基)哌咬-4-基环丙烷曱酰胺CH2Cb加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率68mg(89%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)51.34-1.42(m,2H)，1.45(s,9H),1.46-1.54(m,3H),1.57(s,9H),1.60-1.66(m,2H)，1.66-1.74(m，4H),1,98(s,2H)，2.08-2.19(m,3H),3.06(s，2H),4.23(d，J=7.42Hz,2H)，4.44-4.5l(m,1H),7.33-7.35(m，2H),7.73-7.75(m,1H)。实施例26,1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑-S-基)羰基)-N-(环丙基曱基)哌啶-4-胺oo0。C和氮气下，将[l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-基]氨基曱酸叔丁酉旨(对于制备，参见实施例25,步骤B，0.076g，0.143mmol)溶解在5mLDMF中。将NaH(0.022g,0.572mmol)加到上述溶液中，将所得溶液在0。C搅拌10分钟。将环丙基曱基溴(0.021mL,0.215mmo1)加到上述溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2h。加入几滴饱和NaHC03水溶液将反应淬灭，蒸发溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得产物在3mL1MHCl/AcOH中在室温搅拌lh。蒸发溶剂。将0112012加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率58mg(68%)。^NMR(400MHz，曱醇-D4)S0.36-0.43(m，2H),0.66-0.75(m,2H)，1.02-1.12(m,1H)，1.50-1.64(m,4H),1.68(s,9H)，1.70-1.85(m,4H),2.01-2.13(m,3H),2.26(s，2H)，2.95(d,J=7.42Hz,2H),3.23(s,1H)，3.37-3.50(m,1H)，3.82(s,1H),4.57(d,J:7.62Hz,2H),4.77(s，1H)，7.61(dd,J=8.59,1.37Hz，1H),7,81(d,风98Hz，1H,)8.00(d，J=8.79Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+487.3。实施例274-((2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基HH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-环丙54基派溱-l-甲酰胺步骤A:4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)—N-环丙基哌溱小曱酰胺将4-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对于制备，参见下述步骤B，105mg，0.202mmol)在2mL1MHCl/AcOH中在室温搅拌lh。蒸发溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2C12。0°C,向三光气(0.060g,0.202mmol)的DCM(3mL)溶液中加入环丙胺(0.042mL,0.606mmol)和DIPEA(0.175mL，1.01mmol)的DCM(2mL)溶液。然后加入上述胺的DCM(2mL)溶液，将所得溶液在室温搅拌20分钟。溶液混合物用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2C12。将所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率100mg(80%)。'HNMR(400MHz,曱醇-D4)50,41-0.46(m,2H)，0.62-0.68(m,2H),0.70-0,75(m,1H)，0.81-0.87(m,1H)，1.51-1.62(m，2H),1.67(s,9H),1.70-1.82(m,4H),2.01-2.1l(m,2H)，2.21-2.30(m,1H),2.49-2.56(m，1H),2.57-2.63(m,1H),3.36-3.51(m,4H),3.71-3.80(m，1H),4.56(d,J=7.42Hz,2H),7.62(dd，J=8.59,1.37Hz,1H),7.80(d，J=0.78Hz,1H),7.98(d，J=8.59Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+502.0。步骤B:4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌。秦-l-羧酸叔丁酯将HATU(0.098g,0.257mmol)和l-叔丁氧羰基-哌嗪(0.049g,0.257mmo1)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l,0.075g，0.214mmo1)、DIPEA(56(iL,0,321mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cb加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率100mg(99。/。)。'HNMR(400MHz，氯仿-D)S1.41-1.48(m，11H),1.56(s9H),1.59-1.65(m,2H),1.65-1.73(m,4H)，2.08-2.18(m，3H),3.45(s，4H),3.62(s,2H),4.23(d,J二7.42Hz,2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.75(s,1H)。2-叔丁基-5-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑将4-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-旧-笨并咪唑-5-基}羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(对于制备，参见实施例27步骤B，0.074g，0.143mmol)在3mL1MHCl/AcOH中在室温搅拌lh。蒸发溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2C12。将所得产物溶解在5mL含有三乙胺(0.030mL,0.215mmoi;^CH2Cl2中，加入环丙烷曱酰氯(0.017mL,0.186mmo1)。将所得溶液在室温搅拌l小时。溶液混合物用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率58mg(68%)。NMR(400MHz,实施例28甲醇-D4)S0.80-0.85(m，2H),0.85-0.91(m,2H)，1.50-1.63(m，2H),1.69(s,9H),1.70-1.84(m,4H)，1.99-2.12(m,3H),2.20-2.34(m,1H),3.38-3.65(m,4H),3.68-3.98(m,4H)，4.58(d,J=7.62Hz，2H),7.68(dd,J=8.59，1.37Hz,1H),7.84(s,1H),8.03(d,J=8.79Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+487.3。2-[1-({2-叔丁基-1-(4，4-二氟环己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-基]-N-环丙基乙酰胺步骤A:2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌啶-4-基-N-环丙基乙酰胺将[1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-旧-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶-4-基]乙酸曱酯(对于制备，参见下述步骤B和C，0.049g,0.100mmol)在5mL含有lmL1MLiOH的二。恶烷中在75。C搅拌2h。蒸发溶剂。用5。/。KHS04水溶液将残余物酸化到pH二5-6，用乙醚(2X)和CH2Cl2(2X)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，无水Na2S04干燥，浓缩。将所得产物溶解在3mL含有DIPEA(0.026mL,0.150mmol)和环丙胺(0.008mL，0.120mmol)的DMF中，并加入HATU(0.046g,0.120mmo1)。将所得溶液在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得产物用反相纯化HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率46mg(74%);NMR(400MHz,曱醇-04)50.41-0,47(m,2H),0.66-0.73(m,2H)U4-1.32(m,1H)，1.51-1.64(m,2H),1.67-1.70(m，11H),1.72-1.87(m,5H),2.00-2.13(m,5H),2.21-2.31(m,1H，)2.58-2.67(m，1H),2.91(t,J:13.77Hz,1H),实施例293.14(t,J=13.57Hz，1H),3.62-3.72(m，1H),4.57(d，J=7.62Hz，2H)，4.61(dd,lH,)7.61(dd,J=8.59,1.56Hz，1H)，7.76(d，J=0.98Hz，1H)，8.00(d，J=8.79Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+515.3;C29H4。N402F2+2.1TFA+2.41120理论值C,50.01;H,5.93;N,7.03。实测值C,49.97;H，5.83;N,7.39。步骤B:哌啶-4-基乙酸曱酯盐酸盐0°C，将l-叔丁氧羰基-(4-羧基曱基)-哌啶(0.100g,0.411mmol)溶解在3mLMeOH中。0°C,将2MTMSCHN2/己烷滴加到上述溶液中直到颜色持续为浅黄色。将所得溶液在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用5。/。KHS04水溶液、饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。蒸发溶剂。将所得残余物溶解在5mLlMHCl/AcOH中，将所得溶液在室温搅拌lh。蒸发溶剂。使所得残余物分散在乙醚中，过滤并真空干燥。产率70mg(89%);'HNMR(400MHz,曱醇-。4)51.37-1.52(m，2H)，1.95(d,J=13.87Hz，2H),2.00-2.M(m，1H),2.34(d，J=7.03Hz，2H),2.98(t,J=12.89Hz,2H),3.35(d,J=12.69Hz,2H)，3.65(s，3H)。，步骤C:[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环'己基)曱基-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶_4_基乙酸曱酯oo将HATU(0.059g,0.154mmol)和哌咬-4-基乙酸曱酯盐酸盐(0.030g,0.154mmol)加到2-叔丁基-l-[(4，4-二氟环己基)曱基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l,0.045g，0.128mmo1)、DIPEA(0.056mL,0.320mmo1)58和DMF(3mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率52mg(84%);NMR(400MHz,氯仿-D)S1.21陽1.36(m,2H),1.42-1.55(m,2H)，1.57(s,9H)，1.63-1.84(m,7H),2.06陽2.19(m,4H),2.29(d，J=6.84Hz，2H),2.94(s，1H),3.68(s，3H),4.23(d,J=7.42Hz,2H),7.32-7.36(m,2H),7.74(s,1H)。2-叔丁基-5-{[3-(环丙基甲氧基)氮杂环丁烷-1-基羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)甲基-lH-苯并咪唑步骤A:2-叔丁基-5-{3-(环丙基曱氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-1H-苯并咪唑(TC和氮气下，将1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1&苯并咪唑-5-基}羰基)氮杂环丁烷-3_醇(对于制备，参见下述步骤B，0.054g，0.133mmol)的DMF溶液(2mL)滴加到NaH(0.010g,0.266mmol)的DMF(2mL)溶液中。将所得溶液在0。C和氮气下搅拌30分钟。将环丙基曱基溴(0.026mL,0.266mmol)滴加到上述溶液中，将所得溶液在室温搅拌3h。0°C,通过加入饱和NaHC03水溶液淬灭反应，浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯，用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，无水Na2S04干燥。所得产物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率60mg(79%);'HNMR(400MHz,曱醇-D4)S0.18-0.23(m,2H)，0.49-0.55(m,2H)实施例30590.98-1.06(m,1H),L51-1.63(m，2H),1.68(s,9H),1.69-1.76(m,4H),1.76-1.84(m,1H),2.01-2,ll(m,2H),2.20-2.30(m,1H)，3.31(d，J=1.76Hz,1H),4.02-4.08(m,1H)，4.22-4.27(m,1H),4.38-4.45(m,2H),4.51-4,54(m,1H),4.56(d,J=7.62Hz,2H),7.84(dd，J=8.69,1.46Hz,1H),7.98(d,J=8.79Hz,1H),8.01(d，J=1.17Hz,1H);MS(ESI)(M+H)+460.3;C26H35N302F2+1.7TFA+0.31120理论值C,53.60;H,5.71;N,6.38。实测值C，53.60;H,5.69;N,6.16。步骤B:1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)氮杂环丁烷-3-醇将HATU(0.130g,0.342mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.037g，0.342mmol)加到2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-羧酸(对于制备，参见实施例l,O.lOOg,0.285mmo1)、DIPEA(0.125mL，0.712mmo1)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得产物用硅胶快速色谱法(使用乙酸乙酯为洗脱剂)纯化。产率110mg(96%);〗HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.43-1.55(m,2H),1.57(s，9H),1.60-1.64(m,1H)，1.64-1.75(m，3H)，2.08-2.19(m，3H),4.07-4.17(m,IH)，4.24(d，J=7.62Hz,2H),4.29(s，IH)，4.54(s,2H)，4.70-4.78(m,1H),7.36(d，J=8.40Hz,1H),7.69(dd,J=8.50，1.66Hz,IH)，7,93(d,J=1.17Hz,IH)。l-(2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基羰基)-N-环丙基哌啶-4-曱酰胺实施例3160步骤A:l-U2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基羰基)-N-环丙基哌啶-4-曱酰胺oo将H[2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基]羰基)哌啶-4-羧酸曱酉旨(对于制备，参见下述步骤B至F，0.068g,0.155mmol)在二噁烷:lMLiOH二5:l的6mL混合物中在75。C加热3h。蒸发溶剂。将所得残余物溶解在水中，并用5。/。KHS04水溶液酸化至pH5-6。将所得混合物用Et20(乙醚)萃取两次。有机层用盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去Et20。将产物溶解在5mL含有DIPEA(0.040mL，0.233mmo1)、环丙胺(0.013mL，0.186mmol)和HATU(0.070g,0.186mmol)的DMF中，将所得溶液在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。所得残余物用反相HPLC(使用20-50。/。CH3CN/H2O洗脱)纯化，冻干得标题化合物，为相应的TFA盐。产率70mg(78%)。'HNMR(400MHz,曱醇-04)50.42-0.48(m，2H),0.66-0.74(m,2H)U9-l,29(m，5H),1.61-1.66(m，3H)，1.66-1.71(m,11H),1.77(s,3H),1.86(s，1H)，2.13(s，1H),2唇2.49(m,1H)，2.59-2.67(m,1H)，2.94(s,1H)，3.15(s,1H),3.70(s1H),4.49(d，J=7.62Hz,2H),4.66(s,1H)，7.62(dd,J=8.69,1.46Hz,1H),7.79(d,J=1.17Hz,IH)，8.00(d,J=8.59Hz，1H);MS(ESI)(M+H)+465.3。步骤B:4-[(环己基甲基)氨基-3-硝基苯曱酸曱酯o按照与实施例1步骤B相同的方法，使用4-氟-3-硝基苯曱酸曱酯(225mg,1.13mmol)和环己基曱胺(0.175mL,1.36mmol)。所得产物经常规洗涤后，直接用于下一步骤。产率329mg(99%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)31.06(m2H)，1.26(m,3H),1.72(m,3H),1.72(m,2H)，1.86(m，2H),3.20(dd，J=6.64,615.47Hz,2H),3.90(s,3H)，6.86(d，J=8.98Hz,1H),8.04(ddd，J=9.03,2.100.78Hz,1H),8.47(s,1H),8.89(d，J=1.95Hz,IH)。步骤C:3-氨基-4-(环己基甲基)M苯曱酸曱酯按照与实施例1步骤C相同的方法，使用4-[(环己基曱基)氨基]-3-硝基苯曱酸曱酯(325mg,l.llmmol)。将所得溶液过滤通过硅藻土并直接用于下一步骤。产率285mg(98%)。MS(ESI)(M+H)+263.0。步骤D:2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯将3-氨基-4-[(环己基曱基)氨基]苯曱酸曱酯(285mg,1.09mmol)溶解在10mL含有DMAP(33mg,0.272mmol)的DCM中。将三曱基乙酰氯(0.145mL,1.20mmol)滴加到上述溶液中，将所得溶液在室温搅拌2h。浓缩溶剂。将所得残余物溶解在15mL水醋酸中，然后在10(TC搅拌24h。浓缩溶剂。将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，所得溶液用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，无水MgS04干燥。所得产物用快速色谱法(使用7:3/己烷:乙酸乙酯洗脱)纯化。产率170mg(47%)。NMR(400MHz,氯仿-D)SU0(m,2H),1.16(m,2H),1.57(s,9H),1.62(m,3H)，1.69(m，1H),1.73(m,2H),2.03(m,1H)，3.93(s，3H),4.15(d，J=7.62Hz,2H),7.34(d，J=8.59Hz,1H),7.94(dd，J=8.59,1.56Hz,1H)，8.47(d，J=0.98Hz,1H)。步骤E:2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸曱酯(165mg,0.502mmol)溶解在10mL含有2mL1MLiOH的EtOH(乙醇)中。将所得溶液回流3h。将溶液冷却至室温，浓缩。所得溶液用1MHC1中和，用CH2Cl2和乙酸乙酯萃耳又。有机相用盐水洗涤，无水MgS04干燥。合并有机相，浓缩。产率140mg(87%)。MS(ESI)(M+H)+315.0。步骤F:1-{[2-叔丁基-1-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-基羰基)哌啶-4-羧酸曱酯将HATU(0.110g,0.286mmol)和哌咬-4-羧酸曱酯(0.039mL,0.286mmol)力口到2-叔丁基-l-(环己基曱基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸(0.075g,0.238mmo1)、DIPEA(0.080mL,0.476mmol)和DMF(5mL)的混合物中。将所得混合物在室温搅拌lh。减压除去溶剂。将CH2Cl2加到所得残余物中，有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水各洗涤一次，无水Na2S04干燥。减压除去CH2Cl2。将所得残余物用硅胶柱色谱法(使用100%乙酸乙酯洗脱)纯化。产率71mg(68%)。'HNMR(400MHz,氯仿-D)S1.05-1.22(m,5H),1.56(s，9H),1.59-1.67(m,4H)，1.67-1.81(m,5H)，1.93(s，2H)，2,00画2.08(m,1H)，2.54-2.63(m,1H),3.01-3.12(m，2H),3.71(s,3H)，4.14(d,J=7.62Hz,2H)，7.31-7.35(m,1H)，7.35-7.38(m，1H),7.74(s,1H)。权利要求1.式I化合物或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或它们的混合物其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基和C3-6杂环烷基，其中在R2定义中用到的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基或C3-6杂环烷基任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；R3选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-5杂芳基、C2-5杂芳基-C1-4烷基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烷基-C1-4烷基、苯基和苄基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-5杂芳基、C2-5杂芳基-C1-4烷基、C2-5杂环烷基、C2-5杂环烷基-C1-4烷基、苯基或苄基任选经一个或多个选自下列的基团取代C1-6烷基、羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6；和R4选自C1-6烷基、羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6；为4、5或6-元杂环，所述杂环在环上除了所示氮外任选含有一个或两个选自O、S和N的另外的杂原子；X选自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NR7-C(＝O)-、-C(＝O)-NHCH2-、-NH-C(＝O)CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-NH-(CH2)m-、-O-(CH2)m-、-C(＝O)-O-和-NH-C(＝O)-O-；其中R5和R6独立地选自-H、任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基、任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基、任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基和任选被-OH、甲氧基、乙氧基或者卤素取代的二价C1-6亚烷基，所述二价C1-6亚烷基与另一个二价R5或R6一起形成环的一部分；R7为C1-6烷基；和m为0、1、2或3。2.权利要求l所述的化合物，其中R'选自C3.7环烷基-d-2烷基和C2—6杂环烷基-C,-2烷基、其中所述Cs—7环烷基或C2—6杂环烷基任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-C(=0)-NH2、卤素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基和氨基。3.权利要求l所述的化合物，其中R1选自环己基曱基和四氢吡喃基曱基，其中所述环己基曱基或四氢吡喃基曱基任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-C(=0)-NH2、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基和氨基。4.权利要求3所述的化合物，其中R'选自环己基甲基和四氢吡喃基曱基，其中所述环己基曱基或四氢吡喃基曱基任选经一个或多个选自下列的基团取代曱基、羟基、氯、氟和溴。5.权利要求4所述的化合物，其中R'选自环己基曱基和四氢吡喃-4-基曱基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃-4-基曱基任选经一个或多个选自下列的基团取代氯和氟。6.权利要求l所述的化合物，其中R'选自环己基曱基、(4,4-二氟环己基)曱基、(4-氟环己基)曱基和四氢-2H-吡喃-4-基曱基。7.权利要求1-6任一项所述的化合物，其中W选自C,.6烷基、(^2.6烯基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-d-2烷基，其中所述Cw烷基、C2—6烯基、C3.6环烷基或C3.6环烷基-d-2烷基任选经一个或多个选自下列的基团取代囟素、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基和羟基。8.权利要求l-6任一项所述的化合物，其中W选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、l,l-二曱基-l-丙基、3-曱基-l-丁基和2,2-二曱基-l-丙基，其中所述丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、U-二曱基-l-丙基、3-曱基-l-丁基或2,2-二曱基-l-丙基任选经一个或多个选自下列的基团取代卣素、曱氧基和乙氧基。9.权利要求l-6任一项所述的化合物，其中R"选自丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-戊基、2-戊基、3-戊基、U-二曱基-l-丙基、3-甲基-l-丁基、1，1-二氟乙基和2,2-二曱基-1-丙基。10.权利要求l-6任一项所述的化合物，其中R2选自叔丁基、l，l-二氟乙基和l,l-二曱基-l-丙基。11.权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R3选自氢、C!4烷基、卣代Cw烷基、羟基-C4烷基、C3-6环烷基、(33.6环烷基-Cw烷基、曱氧基-C,-4烷基、乙氧基-CM烷基和C2-4烯基。12.权利要求l-ll任一项所述的化合物，其中R"选自氢、羟基、卤素、异氰酸基、曱氧基、乙氧基、CM烷基、卤代C,—4烷基、苯基、苄基、氨基、Cw环烷基、C3-6环烷基-Cw烷基和d—4烷氧基13.权利要求1-12任一项所述的化合物，其中^"^选自哌啶基、异。恶唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基。14.权利要求1-13任一项所述的化合物，其中W为氢。15.权利要求1-14任一项所述的化合物，其中X选自-O-C(K))-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH-C(=0)-NH-、-0-C(=0)-NH-、-NH-、-O-、-C(二O)-O-和-NH-C^O)-0-。曱基。16.权利要求l-ll任一项所述的化合物，其中-乂-113选自环丁烷基羰基氨基、曱酰基、2-羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丁烷氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、曱氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基氨基、烯丙基氨基羰基、曱基氨基羰基、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、环丙基曱基氨基羰基、环丁基曱基氨基羰基、叔丁氧羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、异氰酸基、环丙基氨基羰基氨基、2-羟基乙基氨基羰基氨基、乙基氨基羰基氧基、乙酰基氨基、丙酰氨基、乙基氨基羰基曱基、2-氟乙基氨基羰基曱基、2,2-二氟乙基氨基羰基、2,2-二氟乙基氨基羰基曱基、乙酰氨基曱基、环丙基羰基氨基曱基、丙酰氨基曱基和曱基氨基羰基曱基。17.化合物或其可药用盐，所述化合物选自1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-1!1-苯并咪唑-5-基}羰基)-^曱基氮杂环丁烷-3-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-^环丙基哌啶-3-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-:^-乙基哌啶-3-曱酰胺；l-(P-叔丁基-l-[(4+二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)羰基)-N-环丙基旅啶-4-曱酰胺；l-(P-叔丁基-l-[OM-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)羰基)-N-乙基哌啶_4-曱酰胺；l-(口-叔丁基-l-[(《^二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)-N-曱基哌啶—4-曱酰胺；N-(叔丁基)-l-(P-叔丁基-l-[^,l二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基〉羰基)哌啶-4-曱酰胺；1-((2-叔丁基-1-[(4,4_二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-^环丁基哌咬-4-曱酰胺；l-(卩-叔丁基-l-[(+l二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基〉羰基)-N-异噁唑-3-基哌啶-4-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-11-苯并咪唑-5-基}羰基)-^1,3-噻唑-2-基哌啶-4-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-111-笨并咪唑-5-基}羰基)-N-O甲基异噁唑-3-基)哌啶-4-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)->1-乙基-N-曱基哌啶-4-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-S基〉羰基)-N-(环丙基曱基)哌啶-4-曱酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)-^环丙基吡咯烷-3-曱酰胺；2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-5-[(4-曱氧基哌啶-1-基)羰基]-lH-苯并。米唑；2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-5-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-1H-苯并咪口坐；2-叔丁基-5-{[4-(环丙基曱氧基)哌啶-1-基]羰基}-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑；2-叔丁基-5_{[4_(环丁基曱氧基)哌啶_1_基]羰基}_1_[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑；2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-5-[(4-丙氧基哌啶-1-基)羰基]-lH-苯并咪唑；2—叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-5-[(4-异丙氧基哌啶-1-基)羰基]-1&苯并咪唑；2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-5-{[4-(2,2-二曱基丙氧基)哌啶-1-基]羰基卜lH-苯并咪唑；5-{[4-(苄基氧基)哌啶-1-基]羰基}-2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑；2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)曱基]-5-[(4-异丁氧基哌啶-1-基)羰基]-1&苯并咪唑；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4,4_二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-环丙基乙酰胺；N-[l-((2-叔丁基-l-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-5-基)羰基)哌口定_4-基]环丙烷曱酰胺；l-(P-叔丁基-l-[(《l二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑-S-基)羰基)-N-(环丙基曱基)哌啶-4-胺；4-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)->1-环丙基哌。秦-l-曱酰胺；2_叔丁基_5-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基卜1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-111-苯并咪唑-5-基}羰基)哌啶一4-基]-N-环丙基乙酰胺；2-叔丁基-5-{[3-(环丙基曱氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}-1-[(4,4-二氟环己基)曱基]-lH-苯并咪唑；和1-{[2-叔丁基-1-(环己基曱基)-111-苯并咪唑-5-基]羰基}-^环丙基哌啶-4-曱酰胺。18.权利要求1-17任一项所述的化合物，其用作药物。19.权利要求l-17任一项所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。20.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的用途。21.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的用途。22.权利要求1-17任一项所述的化合物在制备用于治疗焦虑症、癌症、多发性硬化、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和心血管病症的药物中的用途。23.—种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-17任一项所述的化合物和可药用载体。24.—种治疗温血动物中功能性胃肠道障碍的方法，其包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物的步骤。25.—种治疗温血动物中肠易激综合征的方法，其包括向需要这种治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物的步骤。26.—种制备式I化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Y选自C1、Br、F和OH;R"选自Cwo烷基、C2.,Q烯基、Cw。烷氧基、C6.,o芳基-d-6烷基、(36.|()芳基-C(0)-C,—6烷基、C3.,。环烷基-CL6烷基、C4-8环烯基-C,—6烷基、Cw杂环基-C,-6烷基、C3-6杂环基-C(K))-CL6烷基、Cwo芳基、Cwo芳基-C(K))-、Cw。环烷基、C4—8环烯基、C3—6杂环基和C3-6杂环基-C(K))-;其中所述Cwo烷基、C2—1()烯基、Cwo烷氧基、Cwo芳基-Cw烷基、C6-K)芳基-C(K))-d-6烷基、Cw。环烷基-d-6烷基、C4-8环烯基-C,—6烷基、C3.6杂环基-d.6烷基、C3.6杂环基-C(K))-C,.6烷基、C6—K)芳基、C6.,。芳基-C(K))-、Cw。环烷基、Cw环烯基、C3—6杂环基或者C3-6杂环基-C(二O)-任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-(C=0)-NH2、鹵素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基、-N(R6)-C(=0)R5、-S(=0)2-NR5R6、-C(=0)-NR5R6、-NH-C(=0)-NR5R，NR5R6;R2选自Cw。烷基、Cw。烯基、Cwo炔基、C3—8环烷基、C3.8环烷基-C卜6烷基、Cu环烯基-c,-6烷基、C3-6杂环烷基-c,-6烷基、(:4.8环烯基和(^3-6杂环烷基，其中在R"定义中使用的所述C,-K)烷基、Cwo烯基、Cwo炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-d-6烷基、C4.8环烯基-Cw烷基、C3.6杂环烷基-d-6烷基、(34-8环烯基或者C3-6杂环烷基任选经一个或多个选自下列的基团取代羧基、-(O0)-NH2、卤素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、曱基、乙基、羟基和-服5116;R3选自C，-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-CM烷基、Cw杂芳基、Cw杂芳基-C，-4烷基、C2.5杂环烷基、Cw杂环烷基-d-4烷基、苯基和苄基、其中所述C,-6烷基、C2-6烯基、C^环烷基、C3-6环烷基-C,-4烷基、Cw杂芳基、C2—5杂芳基-d—4烷基、Cw杂环烷基、C2.5杂环烷基-C，-4烷基、苯基或者苄基任选经一个或多个选自下列的基团取代C,-6烷基、羧基、卤素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羟基和-NRSR6;W选自Cw烷基、羧基、卣素、氰基、硝基、曱氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6;为4、5或6-元杂环，所述杂环在环上除了所示氮外任选含有一个或两个选自O、S和N的另外的杂原子；X选自-O-C(O)-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-NR7-C(=0)-、-C(=0)-NHCH2-、-NH-C(=0)CH2-、-NH-C(=0)-NH-、-0-C(=0)-NH-、-0-(CH2)m-、-C(O)-O-和-NH-C(二O)-O-;其中115和116独立地选自-H、任选被-OH、曱氧基、乙氧基或者面素取代的d-6烷基，任选被-OH、甲氧基、乙氧基或者卣素取代的C3-6环烷基-Co—m烷基，任选被-OH、曱氧基、乙氧基或者卣素取代的C2—6烯基，和任选被-OH、曱氧基、乙氧基或者卣素取代的二价C,-6亚烷基，所述二价C,-6亚烷基与另一个二价尺5或116—起形成环的一部分；R7为C,—6烷基；和m为0、1、2或者3。全文摘要本发明涉及式I化合物或其可药用盐，其中X、A、R¹、R²、R³和R⁴如说明书所定义，本发明还制备了包含所述化合物的盐和药物组合物。它们用于治疗，特别是用于控制疼痛。文档编号C07D401/06GK101501022SQ200780030228公开日2009年8月5日申请日期2007年6月11日优先权日2006年6月13日发明者丹尼尔·佩奇,克里斯托弗·沃波尔,威廉·布朗,华杨,桑杰·斯里瓦斯塔瓦,魏中勇申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司