孕酮受体调节剂在子宫肌瘤疗法中的用图
【技术领域】
[0001]本发明涉及有效的长期疗法，包括治疗子宫肌瘤的周期性反复治疗过程。本发明还涉及联合疗法以改善目前用于子宫肌瘤的治疗。
[0002]发明背景
[0003]患有子宫肌瘤的患者需要干预以改善疾病症状。
[0004]子宫肌瘤、也称作平滑肌瘤是在多至20%的30岁以上女性中发生的常见骨盆平滑肌瘤。平滑肌瘤代表了育龄女性中外科手术的最频繁的适应证之一。研究显示多至77%的女性在绝经时具有微观或宏观子宫肌瘤(Cramer等人1990)。平滑肌瘤可以为lmm-20cm直径。通常，治疗选择以患者年龄和保护生育能力和/或其子宫的期望为指导。
[0005]大部分纤维瘤是无症状的，但几乎半数具有纤维瘤的女性具有明显的且通常是疾病性的症状，包括月经过多、骨盆痛、痛经和压力效应。此外，使子宫腔变形的纤维瘤可能对生殖能力具有不良影响(American Society for Reproductive Medicine.Myomas and reproductive funct1n.Fertil Steril 2008 ;90:S125-S130 和 SomiglianaE,Vercellini P, Daguati R 等人 Fibroids and female reproduct1n:a criticalanalysis of the evidence.Hum Reprod Update 2007 ; 13:465-76 和 KolankayaA,Arici A.Myomas and assisted reproductive technologies:when and how to act ?Obstet Gynecol Clin North Am2006 ;33:145_52and Donnez J, Jadoul P.What are theimplicat1ns of myomas on fertility ? A need for a debate ? Hum Reprod2002 ；17:1424-30.)
[0006]在这种女性中，重度崩漏是医疗咨询、手术和不工作的主要原因(CollinsJ, Crosignani PG.Endometrial bleeding.Hum Reprod Update 2007 ; 13:421-31)。
[0007]在最近的几年中，已经可以得到针对有症状的纤维瘤妇女的各种非侵入性治疗方法并且提供了手术的可替代选择。
[0008]其中，还提出了在手术治疗前应用抗黄体酮药(ant1-progestat1nal agents)以使子宫平滑肌瘤(Ie1moymata)皱缩(W02007/103510)或使得患者停经。更具体地，W02007/103510涉及使用有效的低剂量的抗孕酮药治疗子宫纤维化且治疗期限短于预先认为可能的治疗期限。
[0009]大量选择性孕酮受体调节剂(SPRMs)处于研发中，以便治疗妇科疾病，例如子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、异常子宫出血和功能失调性子宫出血。
[0010]SPRMs例如醋酸乌立妥(UPA)在妇科医学中提供了独特的潜在临床应用，因为有效地控制了因子宫肌瘤导致的过量出血、腹痛和肌瘤的大小，且由此改善了患者的生活质量。
[0011]W02008/083192涉及用于改善醋酸乌立妥的生物利用度的制剂，作为抗孕激素之一它可以特别有利地用于拮抗内源性孕酮。醋酸乌立妥在大量其它相关化合物中被引证为可能的抗孕激素。该专利申请还提供可以用请求保护的组合物治疗的疾病的长清单。子宫肌瘤被引证为其中可能治愈的一种疾病。在该申请中，UPA在治疗子宫肌瘤中的应用未得到明确地开发，且未描述实施例来支持治疗的可行性。
[0012]W02009/095418涉及治疗子宫肌瘤的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物。发明人已经证实低剂量例如5-15mg、优选1mg的每日剂量的醋酸乌立妥是最有效的。醋酸乌立妥或其任意的代谢物特别有效地减少或终止患有子宫肌瘤的患者出血或减小子宫肌瘤的大小。可以在约2-约4个月的期限过程中给患者施用口服剂量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物。
[0013]现有技术中，对于长期和反复施用SPRM (例如阿索立尼、米非司酮或醋酸乌立妥)存在强烈的技术偏见，认为它们可以诱导孕酮-受体调节剂-相关子宫内膜(endometial)改变，这种改变可以被视为有害的副作用(Mutter G.L.，Mod.Path.(2008)，1-8.;Nieman, L.K.,Fertility and Sterility(2011)95, 2, 767-772.)
[0014]因此，UPA有效地治疗子宫肌瘤，但施用UPA限于不超过约2-约4个月、优选3个月的期限并且被本领域技术人员广泛接受。
[0015]尽管存在约2-约4个月的治疗，但是对于改善子宫纤维瘤的疗法的需要显然仍然未得到满足。
【发明内容】
[0016]本发明提供子宫纤维瘤疗法领域中的新治疗方法。我们令人惊奇地发现，针对长期和反复施用SPRM在有关UPA的特殊方面的技术偏见尚未得到充分确认。从临床研究中得到的结果毫无疑义地已经证实，可以反复施用足够剂量的醋酸乌立妥或其代谢物以便治疗子宫肌瘤。长期反复施用提供众多很大的有益性。例如，显示子宫出血减少(较高百分比的闭经的受试者)、肌瘤体积减小、专利报告的疼痛减轻等。同时，PAEC(孕酮受体调节剂-相关子宫内膜改变)的频率与治疗期限无关。
[0017]因此，在一个方面，本发明提供治疗子宫肌瘤的方法，包括施用治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中在随后的治疗期中施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物并且治疗期持续2-6个月，且每个治疗期后是不使用药物期。
[0018]我们还研究了组合治疗的新方法的可能的反复应用，其中UPA的治疗过程从本领域的状态中得知限于3个月，然后施用孕激素，特别是施用NETA持续5-30天期限，以及另外的不使用药物期。按照这种方式，这种组合治疗的另外的有益性得以证实，即较早地和更可预测地回复月经并且尤其是降低首次UPA治疗过程后的月经强度。
[0019]因此，在第二个方面，本发明涉及治疗子宫肌瘤的方法，包括施用治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与治疗有效量的孕激素的组合，其中在随后的2-6个月治疗期施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物，并且将孕激素施用随后的5-30天的治疗期。
[0020]还意味着，尽管在UPA过程限于约2-约6个月期限后施用NETA，但是得到了因组合治疗导致的上述举出的有益性。
[0021]因此，在第三个方面，本发明还涉及治疗子宫肌瘤的方法，包括施用治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与治疗有效量的孕激素相组合，其中以反复的方式施用所述化合物，包含下列步骤:
[0022]a,施用醋酸乌立妥；
[0023]b,此后施用孕激素；
[0024]c,此后是不使用药物期。
[0025]发明详述
[0026]本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中在随后的治疗期中施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物并且治疗期持续2-6个月，且每个治疗期后是不使用药物期。
[0027]在一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中治疗期持续2-4个月。
[0028]在一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中治疗期持续12周。
[0029]在一个更优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中不使用药物期包含至少一个月经周期。
[0030]在另一个实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中不使用药物期包含至少两个月经周期。
[0031]在另一个实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中不使用药物期包含至少三个月经周期。
[0032]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中不使用药物期不超过6个月。
[0033]在一个更优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中每日施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物。
[0034]在一个更优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物以5_15mg的每日用量施用。
[0035]在一个最优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，包括施用醋酸乌立妥，其中将醋酸乌立妥以1mg的每日用量施用。
[0036]本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用2-6个月的治疗期并且将孕激素施用随后的5-30天的治疗期。
[0037]本发明还涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素的组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中按照反复方式施用所述化合物，包含下列步骤:
[0038]a,施用醋酸乌立妥；
[0039]b,此后施用孕激素；
[0040]C，此后是不使用药物期。
[0041]在一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中孕激素选自19-去甲睾酮衍生物、17α -乙酰氧孕酮衍生物、左炔诺孕酮和屈螺酮(dospirenone)。
[0042]在一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中孕激素是醋酸炔诺酮。
[0043]在一个更优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中将醋酸炔诺酮以5_15mg的每日用量施用。
[0044]在另一个实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中将醋酸炔诺酮施用1mg的每日用量。
[0045]在另一个实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物以5_15mg的每日用量施用。
[0046]在另一个优选的实施方案中，本发明涉及醋酸乌立妥与孕