)。在 9-90 天内，21 (15.9% )、8(6.3% )、4(3.4% )和 4(3.9% )位受试者(ITT人群)报告了 9天以上任意的出血水平(重度出血、出血或点滴状出血)(参见图3)。个体的安慰剂和NETA治疗组的结果非常类似。
[0168]纤维样肌瘤体积
[0169]显示在筛选时鉴定的3个最长肌瘤的总体积在每个治疗过程后减小，其中在第四个治疗过程结束时观察到最大的减小，此时观察到从筛选的平均值(中位值)的百分比改变为-53.53% (-72.08%) ο尽管降低了，但是这种减小维持至随访(第四个治疗过程后第三次月经后的约2周)，此时报告从筛选的平均值(中位值)百分比改变为-33.68%(-58.84% )(图4)。由US测定的子宫体积在本研究过程中也减小，且在治疗结束后类似地得以维持，由此归因于醋酸乌立妥作用的集中机制，这种减小低于对于3个最长肌瘤观察的体积减小。
[0170]疼痛缓解和生活质量
[0171]子宫出血和肌瘤体积减少伴随患者报告的疼痛减轻，正如通过简式McGill疼痛问卷调查表(SF-MPQ)所确定的；3SF-MPQ部分证实在所有随访中与基线相比均有改善。关于全部治疗组，结果对于安慰剂和NETA组是类似的。使用专用的子宫纤维瘤症状和与健康相关的生活质量(UFS-QoL)症状严重性和与健康相关的QoL (HRQL)等级并且还通过通用的EuroQoL-5维(EQ-OT)问卷调查表确定生活质量。在UFS-QoL中，平均症状严重性评分显示与基线相比改善(减少)，对于HRQL总评分的平均值，与基线相比也存在改善(减少)。在ED-5D问卷调查表中，在基线和本研究的自始至终报告的最常见的问题是疼痛/不适感和焦虑/抑郁维度，并且对于这些测量值，在本研究自始至终改善均为持续性的。
[0172]在每个治疗过程结束后，除4位受试者外，所有具有可得到的数据的受试者均恢复了月经。正如预期的，UPA 1-4个治疗过程终止后恢复月经的时间中位值在来自NETA组的受试者中明显地短于来自安慰剂组的受试者中(p〈0.001)(图5)。此外，如根据PBAC评分确定的出血严重性(第1-8天)在每个治疗过程后在来自安慰剂组的受试者中较高。对于两个组的出血在每个随后的治疗过程后显然减少，不过，这种情况在来自NETA组的受试者中最为显著(图6)。
[0173]在这种患者人群中UPA治疗的效能、安全性和可接受性的一种论证在于与最初计划的相比在本研究结束时是否采取手术的改变。在实施例1的研究开始时，计划对ITT人群中的132位受试者的66位(50% )采取手术，但截止到本研究结束时，对于125位受试者(94.7% )未实施手术；仅有7位受试者进行了手术。
[0174]安全性终点
[0175]安全性评价包括生命体征、实验室和内分泌测量值以及报告的治疗中突然出现的不良反应(TEAEs)和严重不良反应(SAEs)显示这种间歇式反复施用方案是充分耐受的且不会导致出现任何新的安全性问题。正如可以预计的，首个UPA治疗过程期间报告的TEAEs次数大于在随后治疗过程中观察到的次数，未观察到任何TEAE的频率增加。总之，在双盲治疗过程中几乎未报告TEAEs ;在每个UPA治疗过程后添加NETA 1mg 10天不会增加任何安全性问题。
[0176]正如上述研究中所报道的，在使用3个月UPA单一治疗过程治疗后，观察到子宫内膜厚度增加。然而，在每个治疗过程后监测子宫内膜厚度增加，并且比较2个治疗组的子宫内膜厚度数据。对于来自安慰剂组的受试者的厚度数据高于NETA组的厚度数据，且来自安慰剂组的多位受试者在每次随访时具有的子宫内膜厚度>16_。
[0177]由3位独立的病理学者评价子宫内膜活组织检查样品。全部活组织检查样品根据意见一致性的评审具有良性子宫内膜诊断(图7)。子宫内膜活组织检查样品中的非生理学改变观察结果启示在首个治疗过程和第二个治疗过程后取得的样品中包括上皮改变、异常血管变化和广泛囊肿形成的发生率最高(图8)。在随访时，非生理学改变与在筛选时观察到的观察结果类似，从而启示一旦治疗结束，则改变快速逆转。
【主权项】
1.治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物在治疗子宫肌瘤中的用途，其中在随后的治疗期施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物且治疗期持续2-6个月，且每个治疗期后是不使用药物期。2.权利要求1的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中治疗期持续2-4个月。3.权利要求1-2任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中治疗期持续12周。4.权利要求1-3任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中不使用药物期包含至少一个月经周期。5.权利要求1-4任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中不使用药物期包含至少两个月经周期。6.权利要求1-5任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中不使用药物期包含至少三个月经周期。7.权利要求1-6任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中不使用药物期不超过6个月。8.权利要求1-7任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中每日施用所述醋酸乌立妥或其任意的代谢物。9.权利要求1-8任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物的用途，其中醋酸乌立妥或其任意的代谢物的每日施用量为5-15mg。10.权利要求1-9任一项的醋酸乌立妥的用途，其中醋酸乌立妥的每日施用量为10mg。11.治疗子宫肌瘤的方法，包括在随后的治疗期施用治疗有效量的醋酸乌立妥或其任意的代谢物，所述治疗期持续2-6个月且每个治疗期后是不使用药物期。12.权利要求11的方法，其中治疗期持续2-4个月。13.权利要求11-12任一项的方法，其中治疗期持续12周。14.权利要求11-13任一项的方法，其中不使用药物期包含至少一个月经周期。15.权利要求11-14任一项的方法，其中不使用药物期包含至少两个月经周期。16.权利要求11-15任一项的方法，其中不使用药物期包含至少三个月经周期。17.权利要求11-16任一项的方法，其中不使用药物期不超过6个月。18.权利要求11-17任一项的方法，其中每日施用醋酸乌立妥或其任意的代谢物。19.权利要求11-18任一项的方法，其中每日用量为5-15mg醋酸乌立妥或其任意的代谢物。20.权利要求11-19任一项的方法，其中每日用量为1mg醋酸乌立妥。21.醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合在治疗子宫肌瘤中的用途，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用2-6个月的治疗期，并且将孕激素施用随后的5-30天的治疗期。22.权利要求21的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中按照反复的方式施用所述化合物，包含如下: a,施用醋酸乌立妥； b,此后施用孕激素； c,此后是不使用药物期。23.权利要求21-22任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中孕激素选自19-去甲睾酮衍生物、17 α-乙酰氧孕酮衍生物、左炔诺孕酮和屈螺酮(dospirenone)。24.权利要求21-23任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中孕激素是醋酸炔诺酮。25.权利要求24的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中醋酸炔诺酮的每日施用量为5_15mg。26.权利要求24-25任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中醋酸炔诺酮的每日施用量为10mg。27.权利要求21-26任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中醋酸乌立妥或其任意的代谢物的每日施用量为5-15mg。28.权利要求21-27任一项的醋酸乌立妥与孕激素相组合的用途，其中醋酸乌立妥的每日施用量为10mg。29.权利要求21-28任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用2-4个月的治疗期。30.权利要求21-29任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用12周的治疗期。31.权利要求21-30任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中将孕激素施用10天的治疗期。32.权利要求24-31任一项的醋酸乌立妥与孕激素相组合的用途，其中将醋酸乌立妥施用12周的治疗期，并且将醋酸炔诺酮施用10天的治疗期。33.权利要求22-32任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中不使用药物期包含至少一个月经周期。34.权利要求22-33任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中不使用药物期包含至少两个月经周期。35.权利要求22-34任一项的醋酸乌立妥或其任意的代谢物与孕激素相组合的用途，其中不使用药物期包含至少三个月经周期。36.治疗子宫肌瘤的方法，包括将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用2-6个月的治疗期，并且将孕激素施用随后5-30天的治疗期。37.权利要求16的方法，其中按照反复方式施用所述化合物，包括如下: a,施用醋酸乌立妥； b,此后施用孕激素； c,此后是不使用药物期。38.权利要求36-37任一项的方法，其中孕激素选自19-去甲睾酮衍生物、17α -乙酰氧孕酮衍生物、左炔诺孕酮和屈螺酮。39.权利要求36-38任一项的方法，其中孕激素是醋酸炔诺酮。40.权利要求39的方法，其中醋酸炔诺酮的每日施用量为5-15mg。41.权利要求39-40任一项的方法，其中醋酸炔诺酮的每日施用量为10mg。42.权利要求36-41任一项的方法，其中醋酸乌立妥或其任意的代谢物的每日施用量为 5_15mg043.权利要求36-42任一项的方法，其中醋酸乌立妥的每日施用量为10mg。44.权利要求36-43任一项的方法，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用2-4个月的治疗期。45.权利要求36-44任一项的方法，其中将醋酸乌立妥或其任意的代谢物施用12周的治疗期。46.权利要求36-45任一项的方法，其中将孕激素施用10天的治疗期。47.权利要求39-46任一项的方法，其中将醋酸乌立妥施用12周的治疗期，并且将醋酸炔诺酮施用10天的治疗期。48.权利要求36-47任一项的方法，其中不使用药物期包含至少一个月经周期。49.权利要求36-47任一项的方法，其中不使用药物期包含至少两个月经周期。50.权利要求36-47任一项的方法，其中不使用药物期包含至少三个月经周期。
【专利摘要】本发明涉及长期疗法，包括采用醋酸乌立妥或其任意的代谢物的重复治疗过程来治疗子宫肌瘤。本发明还涉及采用醋酸乌立妥与孕酮的联合疗法以改进目前应用的治疗子宫肌瘤的方法。
【IPC分类】A61P15/00, A61K31/57
【公开号】CN105120874
【申请号】CN201480020313
【发明人】E·贝斯特尔, I·奥斯特罗哈, E·罗马耶, A·达奎恩, F·杰恩
【申请人】普雷格莱姆股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年4月9日
【公告号】CA2907674A1, WO2014167510A2, WO2014167510A3