化和变型。本发明还各自或共同地包括本说明书中涉及或显示的所有步骤、特征、组合物和化合物以及所述步骤或特征的任意和所有的组合或任意两种或多种。本公开文本由此在所有方面被视为示例性的，而非限制性的，本发明的范围由待批权利要求表示，且属于其含义范围内的所有改变和等效范围均预以被包括在其中。
[0117]本说明书中通篇引述了不同的参考文献，将它们各自完整地引入本文参考。
[0118]上述描述可以通过参照下列实施例得到更完整地理解。然而，这样的实施例示例实施本发明的方法，但不预以限定本发明的范围。
【附图说明】
[0119]图1:UPA治疗结束后恢复月经的中位值和对治疗结束后初潮的经血强度的PBAC评价。
[0120]图2:每次治疗过程结束时闭经受试者的百分比。
[0121]图3:每次治疗过程结束时具有点滴出血或无出血的受试者的百分比。
[0122]图4:UPA治疗后显示纤维瘤体积减小的效能的中位值百分比变化。
[0123]图5:UPA治疗结束后恢复至月经的中位值。
[0124]图6:对治疗结束后初潮的经血强度的中位值PBAC评价。
[0125]图7:UPA治疗结束后的子宫内膜组织学(良性子宫内膜，增生，息肉)。
[0126]图8:UPA治疗结束后的子宫内膜组织学(PAEC)。
具体实施方案
[0127]实施例1:
[0128]研究使用UPA治疗3-个月、随后使用NETA或安慰剂治疗10天的效能和安全性的多中心III期研究
[0129]全部患者接受UPA 1mg每日I次3-个月的治疗过程，随后是随机口服NETA 1mg每日I次或匹配的安慰剂，持续10天。UPA治疗在月经的前4天过程中开始。在UPA停止后的前10天每日服用NETA或安慰剂。该方案并入了女性进入延长研究的可能性，牵涉UPAlOmg反复的间歇过程。
[0130]评价的参数
[0131]在临床试验中，根据参数例如崩漏使用图示的失血评价图(PBAC)评价对子宫肌瘤的治疗作用，使用经阴道超声(TVUS)和子宫内膜活组织检验评价子宫情况，使用子宫内膜活组织检验评价子宫内膜组织学，并且使用简式McGill疼痛问卷调查表(SF-MPQ)评价疼痛，且使用子宫纤维瘤症状和与保健相关的生活质量问卷(UFS-QoL)调查表评价生活质量。
[0132]效能终点是:UPA治疗结束时闭经患者的百分比；从基线值到UPA治疗结束时和NETA/安慰剂治疗结束后的月经后2周的三个最长肌瘤体积的改变；和从疼痛和QoL的基线值到UPA治疗结束的改变。
[0133]安全性终点包括经历治疗中突然出现的不良反应(TEAEs)的患者数量和比例，包括生命体征的临床显著性改变、体格检查、妇科或乳房检查、心电图(ECG)、子宫超声、子宫内膜厚度的从基线的改变、和子宫内膜活组织检查的临床显著性改变。其它安全性终点包括血液学、凝固、生物化学、脂质、促肾上腺素皮质素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)和催乳素以及雌二醇(E2)的血清水平的从基线值的改变。
[0134]探查终点包括UPA治疗后首次月经的强度评价(使用PBAC)、治疗结束后的恢复月经的时间和在月经恢复后子宫内膜活组织检查中观察到的治疗后PAEC的频率。
[0135]结果
[0136]效能终点
[0137]闭经
[0138]在UPA 治疗结束时，164 位女性(78.5% )闭经(95% Cl, 72.4-83.5% ) 0 在 UPA首次剂量时从月经第I天或恰好在UPA首次剂量前到闭经的平均值和中位值分别为10.6和5.0天，范围在2-60天。从第10天开始到治疗结束〈5%的患者在任意具体天时报告任意的出血，且〈2%报告重度出血。
[0139]纤维样肌瘤体积
[0140]基线与UPA治疗结束之间的最长的3个纤维瘤的合并体积的中位值改变为-45.1% (四分位距[IQR]，-66.1 一 -24.9% )。这种减少在UPA治疗后得以维持并且月经恢复(中位值范围，-45.8% ;IQR，-63.3 --13.0% ) ο在74.7%的女性中，3个最长纤维瘤的体积存在多25 %的减小。
[0141]疼痛缓解和生活质量
[0142]使用在第5、9周和UPA治疗结束时从基线评分的中位值改变将疼痛改善分别记录为-5.0 (IQR, -12.0 — -1.0)、-6.0 (IQR, -14.0 — -1.6)和-6.0 (IQR, -14.0 — -2.0)。类似地，通过VAS评价的疼痛显示评分从38 (IQR, 17 一 63)的中位值基线水平减少(改善)。在第5、9周和UPA治疗结束时中位值改变分别为-21 (IQR, -39 一 -2)、-26 (IQR, -54 一 -7)和-25(IQR，-54 - -6)。患者在基线时存在中度严重的症状和中度受损的QoL。UPA治疗后，女性显示QoL改善，通过对于症状严重性从-34.4(IQR，-46.9 一 -21.9)的基线评分的中位值改变和与基线相比对于与健康相关的QoL(HRQL)总评分的28.5(IQR，11.6 一 44.0)的中位值增加来定义。
[0143]安全性终点
[0144]对于本研究过程中的2位患者报告了 3种严重不良反应(SAEs)。全部均发生在治疗后且被视为与研究药物无关。I位受试者因完成双盲治疗后28天过度崩漏2次发作而住院。另一位受试者存在右侧小叶乳腺癌且从本研究中退出。
[0145]在UPA治疗过程中，318次TEAEs在120位女性中发生(57.4% )，其中3.8%被分类为严重性的。62位女性(29.7% )中的112次TEAEs被视为与UPA相关。在UPA治疗期间，无SAE发生。仅I次TEAE(中等强度的连续头痛)导致治疗中断。发生在>3%的女性中的TEAEs是头痛(16.3% )、鼻咽炎(6.7% )、热潮红(4.8% )、疲劳(4.3% )、乳腺不适感/压痛(3.8% )、骨盆痛(3.8% )、眩晕(3.8% )、恶心(3.8% )和小腹痛(3.3% )。
[0146]在双盲治疗期间，在NETA组中有11位女性(11.2% )报告了 18种情况，而在安慰剂组中有2位女性(1.9%)报告了 2种情况。在治疗后期间，在NETA组和安慰剂组中分别有26.5%和27.2%的女性报告了 TEAEs。
[0147]在UPA治疗过程中，E2水平一般处于中滤泡期水平。平均E2水平在筛选时为149.9pg/mL(中位值，120.0pg/mL)，而在随访5时，平均E2水平为81.6pg/mL(中位值，55.0pg/mL) ο记录ACTH、TSH或催乳素无明显改变。少量患者存在肝转氨酶类轻微升高，在连续治疗过程中和/或截止到随访时全部消退。
[0148]探查终点
[0149]经血
[0150]对于NETA治疗组，与那些接受安慰剂的25天(范围，1-62天)相比，UPA治疗结束后恢复月经的中位值为14.0天(范围，2-42天)(P < 0.001)。(图1)
[0151]与基线相比治疗完成后的首次月经的PBAC评分的全部总中位值改变为-91.5(IQR，-220至23)，其中中位值的基线评分为216。与安慰剂组的-69 (IQR, -167至40)相比，NETA治疗组的PBAC评分的中位值改变为-122 (IQR, -229至-9) (p = 0.012)。(图1)
[0152]按照双盲法治疗后的子宫内膜组织学
[0153]子宫内膜组织学在所有病例中均为良性的。在UPA治疗后的非生理学子宫内膜特征的百分比高于筛选时(筛选时的10.9%与UPA治疗后的25.6% )，其中在NETA与安慰剂组之间无显著性差异(安慰剂组中的28.3%和NETA组中的22.6% )。然而，在NETA治疗后，广泛的囊肿形成(PAEC的特征之一)频率低于安慰剂(ΝΕΤΑ组中的2.4%与安慰剂组中的 12.0% ) ο
[0154]UPA治疗后12周的活组织检查证实全部活组织检查中均为良性子宫内膜组织学(η = 38);在NETA组中报告了一例良性子宫内膜息肉。此时，在该小组中，不存在NETA组中的PAEC情况，在安慰剂组中仅存在I例情况，其包含上皮改变和广泛的囊肿形成。
[0155]子宫内膜厚度
[0156]截止到UPA治疗结束时具有子宫内膜厚度>16mm的女性百分比有小幅增加(9.1%与筛选时的1.5% )。双盲治疗组的结果显示NETA后小幅增加(3.5%与筛选时的0% )和安慰剂(9.5%与筛选时的3.0% )。NETA和安慰剂对子宫内膜厚度的影响相差无几。3个月后，所评价的患者中无一具有>16_的厚度。
[0157]实施例2:
[0158]研究使用UPA治疗3-个月、随后使用NETA或安慰剂治疗10天在具有肌瘤和重度崩漏(子宫出血)的受试者中的效能和安全性的长期延长的多中心III期研究
[0159]本研究由3个月标签公开的UPA治疗期、随后各自是10天的双盲NETA或安慰剂治疗期以及然后的不使用药物期这三个期间组成。将受试者随机以1:1的比例分入NETA或匹配的安慰剂分组(arm)。
[0160]在实施例1中所述的研究中，在21个地点筛选251位受试者，且209位受试者开始使用UPA治疗，其中的202位参与UPA治疗结束后的随访。在完成实施例1的研究的那些人中(190位受试者)，来自19个地点的132位受试者选择继续进入延长研究。
[0161]在实施例1的研究中且对于每个出现的研究过程，每日I次口服施用UPA 1mg,持续90天期限，然后是每日I次1mg NETA或匹配的安慰剂，持续10天期限。本研究中由90天的UPA 1mg治疗、随后的10天双盲治疗(与实施例1研究中相同)组成的首个治疗过程在月经的第一天与第四天(包括)之间开始，随后是治疗结束后的随访；或如果对子宫实施有限的手术且肌瘤仍然存在，则是在其后I个月开始。本研究的第二个和第三个治疗过程在月经的第一天开始，随后分别是每个治疗过程结束后的随访。
[0162]评价的参数
[0163]所评价的参数与实施例1中所观察到的相同。
[0164]结果
[0165]效能终点
[0166]闭经
[0167]本研究证实，UPA 1mg每日口服治疗3个月的间歇式过程有效地减轻子宫出血，不过，有证据表明第一个治疗过程的有效性低于第2至第4个过程。在ITT人群的132位受试者中，在1、2、3和4个治疗过程结束时受试者闭经的百分比分别为79.5%、88.5%、88.2%和89.7% (参见图2)，且闭经的平均(中位值)时间(从每个治疗过程中UPA的首次剂量开始的时间到闭经开始的时间)分别为9.4天(4.0天)、3.3天(2.0天)、5.3天(3.0天)和 4.2 天(3.0 天