包含选择性孕酮受体调节剂的共微粉化产物的制作方法
【专利说明】包含选择性孕酮受体调节剂的共微粉化产物 发明领域
[0001] 本发明涉及选择性孕酮受体调节剂（SPRM)的新型盖伦（galenic)形式，更具体地 涉及共微粉化产物，和含有所述盖伦形式的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 乙酸乌利司他（缩写为UPA)对应于17a-乙酰氧基-11 0 -(4-N，N-二甲基氨基 苯基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮（IUPAC命名法则）并具有以下化学式：
[0004]
[0005] 它的合成尤其描述在专利EP0 422 100中和专利申请EP1 602 662中。
[0006] 乙酸乌利司他是合成的选择性孕酮受体调节剂（SPRM)。由于它对孕酮受体的作 用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵发挥避孕作用。临床研究显示，以30mg单剂量 施用乙酸乌利司他，使得可以在无保护或保护差的性交之后120小时内给药时防止不希望 的妊娠（Glasier等，柳叶刀（Lancet)。2010,375(9714) :555-62 ;Fine等，产科学与妇科学 (ObstetGynecol)。2010,115:257-63)。乙酸乌利司他因此已被授权为紧急避孕药并在欧 洲以商品名E丨丨aOne?市售。
[0007] 现有技术中已经提出了乙酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验显示，乙 酸乌利司他长期给药（以每天5mg或10mg)使得可以显著减少与子宫纤维瘤有关的症状 并提供比参考疗法即乙酸壳丙瑞林的治疗益处更尚的治疗益处（Donnez等.，新英格兰医 学杂志（NEnglJMed)。2012;366(5) :421-32)。根据这些临床试验，欧洲药品管理局 (EuropeanMedicinesAgency) (EMEA)在 2〇12 年 2 月批准了专利药Esmyad(f5mg乙酸乌 利司他）用于与子宫纤维瘤有关的症状的术前治疗。
[0008] 目前市售的所述药物组合物包含微粉化形式的乙酸乌利司他。
[0009] 专利药Esmya以无膜包衣的片剂形式提供，其包含5mg的微粉化乙酸乌利司他 和以下赋形剂：微晶纤维素，甘露糖醇，交联羧甲基纤维素钠，滑石粉和硬脂酸镁。
[0010] miaOne?,就其本身而言，以无膜包衣片剂的形式提供，其包含30mg微粉化的乙 酸乌利司他和以下赋形剂：乳糖一水合物，聚维酮K30,交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
[0011] 也在国际申请W0 2010/066749中描述了类似的药物组合物。
[0012] 开发适合于选择性孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他的施用的新型盖伦形式在 它们的治疗和避孕用途方面仍然是重大的挑战。
[0013] 在这方面，当前对这样的新型药物制剂存在需要，所述新型药物制剂含有选择性 孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他并具有适宜的释放性质和适宜的生物利用度。
【发明内容】
[0014] 本发明的一个主题是共微粉化产物，所述共微粉化产物包含：
[0015] -活性成分，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物，和
[0016] -聚合物赋形剂，所述聚合物赋形剂选自基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物及 其混合物。
[0017] 在优选实施方式中，所述活性成分选自17a-乙酰氧基-11 0 -(4-N-甲基氨基苯 基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、17a-乙酰氧基-11 - (4-氨基苯基）-19-去 甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。
[0018] 在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物具有一种或多种以下特性：
[0019] "活性成分/聚合物赋形剂"重量比包括在0. 1至10、优选0. 5至4的范围内，
[0020] 所述活性成分是乙酸乌利司他，并且所述聚合物赋形剂选自交联聚乙烯基吡咯 烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物，
[0021] 所述共微粉化产物可还包含固体表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠，
[0022] d50小于20ym，优选小于15ym，和/或d90小于50ym，优选小于40ym。
[0023] 本发明的主题还有制备如前面限定的共微粉化产物的方法，所述方法包含下列步 骤：
[0024] a)提供如上文限定的活性成分；
[0025] b)将步骤a)的所述活性成分与如上文限定的聚合物赋形剂并任选与固体表面活 性剂、优选十二烷基硫酸钠混合；和
[0026] c)将步骤b)中获得的所述混合物共微粉化。
[0027] 根据本发明的另一个主题是包含所述共微粉化产物和药用可接受的赋形剂的药 物组合物。所述药用可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、流动剂、润滑剂、崩解剂及其混 合物。
[0028] 在特定实施方式中，根据本发明的药物组合物包含：
[0029] -0? 5 %至80 %的共微粉化产物，
[0030] -15 %至95 %的稀释剂，和
[0031] -0 %至5 %的润滑剂。
[0032] 所述百分比是相对于所述组合物的总重量按重量表示的。
[0033] 根据本发明的药物组合物可以每剂量单位包含lmg~100mg、优选lmg~40mg活 性成分。它可以适合于口服施用并且可以是粉末、颗粒、膜包衣或未包衣的片剂、或胶囊的 形式。
[0034] 本发明的主题还有如前面限定的共微粉化产物或药物组合物用作避孕药，例如用 作常规避孕药或紧急避孕药。
[0035] 最后，本发明的主题还有如前面限定的共微粉化产物或药物组合物用于治疗或预 防妇科病症，优选影响子宫的妇科病症。
【附图说明】
[0036] 图1显示了各种共微粉化物（comicronizates)的体外溶出曲线（参见下文中实 施例1) :UPA/聚维酮7/3 (空心方形），UPA/交聚维酮（实心方形），UPA/kollicoat?IR 7/3 (叉形），UPA/柠檬酸一水合物7/3 (空心菱形），UPA/富马酸7/3 (空心圆形）。对照实 验：微粉化UPA(单独-在没有赋形剂的情况下）（实心菱形）。Y-轴：释放的UPA的百分比 (% )，x-轴：时间，按分钟计。
[0037] 图2显示了各种活性成分基质的体外溶出曲线：共微粉化物UPA/交聚维酮/SLS 5/2/3(空心三角形），共微粉化物UPA/交聚维酮7/3(实心方形），共微粉化物混合物UPA/ 交聚维酮+SLS(5/2/3)(叉形）。对照实验：微粉化UPA(单独-在没有赋形剂的情况下） (实心圆形）。Y-轴：释放的UPA的百分比（％)，x-轴：时间，按分钟计。
【具体实施方式】
[0038] 枏据本发_的共微粉化产物和制备方法
[0039] 在漫长的研究结束时，本申请人展示了，借助于共微粉化技术，有可能显著改善乙 酸乌利司他（在下文中UPA)的体外溶出性质。本申请人展示了，由乙酸乌利司他与聚乙烯 基吡咯烷酮型聚合物赋形剂的共微粉化产生的产物具有的体外溶出性质-特别是45分钟 时的溶出度显著高于在没有赋形剂情况下单独微粉化的UPA的体外溶出性质-特别是45 分钟时的溶出度。UPA体外溶出性质的这种改善预计与体内生物利用度改善相关。由于其 性质改善，所述共微粉化产物使得降低向患者施用的UPA剂量以获得期望的治疗或避孕效 果成为可能。UPA剂量的降低尤其使得增加最终药物组合物的安全性、特别是无害性成为可 能。值得注意的是，UPA的共微粉化没有系统地引起其溶出性质的改善。除N-乙烯基吡咯 烷酮聚合物以外，本申请人测试的聚合物共微粉化赋形剂（参见下文中实施例1、表1)，不 能够改善UPA的体外溶出性质。
[0040] 此外，出人意料地，UPA与有机酸的共微粉化导致UPA的体外溶出率明显降低（参 见下文中实施例1)。此外，通过UPA与PEG-PVA型聚合物赋形剂的共微粉化获得的产物显 示的UPA的体外溶出率比微粉化UPA观察到的体外溶出率低得多。
[0041] 因此，本发明的主题是新型盖伦形式，更具体地为共微粉化产物，所述共微粉化产 物包含：
[0042]-活性成分，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物，和
[0043]-基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物赋形剂。
[0044] 术语"共微粉化产物"（下文中也指作共微粉化物）意在表示通过将包含活性成分 和至少一种赋形剂的混合物微粉化而获得的产物。
[0045] 术语"微粉化"意在表示这样的方法，所述方法使得有可能例如通过碾磨降低粉末 粒子的尺寸。
[0046] 粒子尺寸的降低是通过将选自d50、dl0和d90的参数减小至少10%所引起的。减 小"至少10%"包括减小至少20%、至少30%和至少40%。可通过可商购的装置、例如球 式或空气喷射式微粉磨机进行所述微粉化。
[0047] 在本发明的上下文中，术语"微粉化产物"意在表示d90小于50ym的粉末形式的 产物。
[0048] 因此，优选地，根据本发明的共微粉化产物具有小于50ym的d90。
[0049]"d90小于50ym的共微粉化产物"的表述意在表示其中至少90%的粒子具有小于 50ym的尺寸的粉末形式的共微粉化产物。
[0050] "基于N-乙烯基-2-吡