适于对毛发产生着色效果的用于化妆品用途的组合物的制作方法
【专利说明】适于对毛发产生着色效果的用于化妆品用途的组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及对人毛发的着色效果，以及活性成分实现所述目的的用途。
[0002] 技术状况
[0003] 人毛发毛囊是复杂的器官，在其中，在上皮细胞（例如不同的角质细胞、内皮细胞 系）、间充质细胞（例如真皮乳头的纤维母细胞、结缔组织鞘的纤维母细胞）、神经外胚层细 胞（神经、黑色素细胞）以及转运迀移细胞（transiting migrating cell)(免疫细胞、肥 大细胞）之间发生相互作用。
[0004] 毛发纤维的生长和着色受到若干内在因素的影响，包括依赖于毛发周期的变化、 体内分布、种族和种属的不同、可变激素敏感性、遗传缺陷和与年龄相关的变化。毛发的生 长也受环境变量影响，包括气候和季节、污染物、有毒物质以及对化学物质的暴露。在表皮 中和在毛囊中的着色的调节之间所观察到的差异主要反映在哺乳动物皮肤的着色系统的 区室。
[0005] 存在于表皮中、毛囊的毛根（bulb)中和毛囊的外根鞘中的黑色素细胞是相互不 同的。主要的不同在于各自的黑色素细胞-角化细胞功能单元。毛发毛根的黑色素单元存 在于最接近的生长期的毛根中，其是在免疫学上不同的皮肤区域。所述单元包括毛发毛根 中每5个角化细胞中的1个黑色素细胞、和毛发毛根基质的基底层中每个角化细胞中的1 个黑色素细胞。相反地，在有免疫活性的表皮黑色素单元中每个表皮黑色素细胞与36个有 活力的角化细胞有关。
[0006] 这两种黑色素细胞群体之间最明显的差异是毛发毛根中的黑色素细胞活性受周 期控制，所以相应的黑素源生成严格地与毛发生长周期相关，因此是不连续的。相反，表皮 黑素源生成似乎是连续的。
[0007] 实际上，毛发周期包括黑色素细胞增值（在早期生长期阶段）、成熟（从半途直到 生长期阶段的最后）、和通过细胞凋亡的黑色素细胞的死亡（在早期消退期阶段）的时期。
[0008] 每一个毛发周期与色素单元的重建有关，该色素单元至少在最先的十次周期是完 整的（Tobin, Int. J. Cosmetic Science, 2008 ;Tobin 和 Paus, Exp. Gerontol.，2001)。黑色 素的生物合成及其随后从在毛发毛根中的黑色素细胞到角化细胞的转移依赖于黑色素前 体的可用性和复信号传导机制。
[0009] 尽管毛囊和表皮的黑色素细胞有共同的特质，但毛囊黑色素细胞似乎比表皮黑色 素细胞对于老化过程更敏感。毛发的色素单元作为环境传感器起着重要的作用，也起着重 要的生理功能。在实际中，色素有助于重金属和有毒物质通过它们与黑色素的选择性结合 而从人体迅速排出（Tobin, Int. J. Cosmetic Science, 2008) 〇
[0010] 当灰发和白发出现时，其暗示每个毛囊的形成色素的潜能的与年龄相关的和受基 因控制的衰竭。黑色素细胞的老化可能与由活性氧物种调节的对细胞核和线粒体DNA的损 害以及后续随年龄变化的突变的积累有关，除了抗氧化机制或细胞中促细胞凋亡以及抗细 胞凋亡因子的明显的改变。氧化应激由多种因素产生诸如环境因素和加速老化过程的内生 变化（辐射、炎症、情绪紧张）。
[0011] 文献中的其他数据报告了在毛发的生长阶段（生长期）黑色素的不断合成引起高 水平的氧化应激并且黑色素细胞对由自由基诱导的老化尤其敏感。
[0012] 实际上，灰发的色素单元含有凋亡的黑色素细胞并且还显示高水平的氧化应激已 经被证实（Arck 等等，FASEB Journal, 2006)〇
[0013] 以申请人名义的专利申请W02011/013087描述了基于亚精胺的具有毛发着色活 性的组合物。然而，在用于局部的制剂的情况下，亚精胺如其他多胺一样受到氧化，这是因 为在头皮上局部施用过程中，亚精胺在被皮肤吸收以实现其作用之前在一定时间内保持与 空气接触。在吸收前的所述时间内亚精胺可能的氧化将产生不再是活性的氧化产物。
[0014] 另外，本发明的范围将改善毛发的着色作用。
[0015] 发明描述
[0016] 目前已惊人地发现，并且这是本发明的目标，所述技术问题可通过使用如以下定 义的具有通式（I)的化合物：R-N1-亚精胺来解决，所述化合物以原样的形式或者作为药学 上可接受的衍生物诸如盐。
[0017] 本发明涉及具有式（I)的化合物R-N1-亚精胺或1，4- 丁二胺，N-(3-氨丙基）-N1-!?或其药学上可接受的盐的用途，
[0018] (I) H2N - (CH2) 3 - N1 (R) - (CH2) 4 - NH2
[0019] 其中R是连接到亚精胺的仲胺基团上的取代基，选自由1到6个碳原子形成的饱 和或不饱和、线性或支链烷基，其中一个或更多个碳原子任选地被氟取代，即甲基、乙基、三 氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁 基；
[0020] 芳基或芳基-烷基，诸如苯基、萘基、苄基、甲苯基，其中一个或更多个碳原子任选 地被氟取代，并且其中所述芳基-烷基包括由1到6个碳原子形成的饱和或不饱和、线性或 支链烷基，其中一个或更多个碳原子任选地被氟取代，即甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；
[0021] 由3到8个碳原子形成的饱和或不饱和环烷基，饱和或不饱和环烷基任选地被由 1到6个碳原子形成的饱和或不饱和、线性或支链烷基取代，其中一个或更多个碳原子任选 地被氟取代，即甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、亚 乙基、乙烯基、亚丙基、亚丁基；
[0022] 所述用途是在毛发中产生黑素原生成作用（melanogenetic action)并且促进毛 发的着色，特别是毛干的着色。
[0023] 通式（I)的化合物在本发明范围内是活性的，且在空气中是稳定的以允许头皮上 局部使用的有效施用而不会由于氧化原因转变成不同的非活性物质。
[0024] 这些通式（I)的化合物对毛发有相当大的黑素原生成作用，且因此能够有效用于 头皮上的局部施用以促进毛发着色，特别是毛干的着色。
[0025] 在本发明中，所述作用界定具有式（I)的化合物作为天然着色剂在人类中的用 途，其没有，例如，是染发剂的典型特征的负面副作用。
[0026]本发明的目标还是一种被设计为实现所述着色效果的用于化妆品用途的组合物； 因此，其包含作为活性成分的至少一种具有式（I)的化合物用于局部施用，具有式（I)的化 合物以原样的形式或以药学上可接受的衍生物的形式，诸如盐。
[0027] 用于局部使用的合适的形式包括，例如，洗液、护发素、洗发水、发膜（mask)或凝 胶。
[0028] 如果所述具有式（I)的化合物是以药学上可接受的衍生物的形式，诸如盐，那么 所述具有式（I)的化合物优选是马来酸盐诸如三马来酸盐（trimaleate)、或盐酸盐诸如三 盐酸盐。
[0029] 对于用于局部使用的制剂是药学上可接受的有机或无机酸的所有其他盐都是合 适的。
[0030] 用于本发明的优选的具有式（I)的化合物是具有下式的N1-甲基-亚精胺或 N-(3-氨丙基甲基-1，4- 丁二胺（CAS 注册号 51460-23-2):
[0031] (II) H2N - (CH2) 3 - N1 (CH3) - (CH2) 4 - NH2
[0032] 其以原样的形式或者作为药学上可接受的盐，诸如，例如三马来酸盐或三盐酸盐 (3HC1)用于本发明的组合物中。
[0033] 用于本发明的另一种优选的具有式（I)的化合物是具有下式的N1-环己基-亚精 胺或N-(3-氨丙基环己基-1,4-丁二胺（CAS注册号183070-28-2):
[0034] (111) H2N - (CH2) 3 - N1 (C6Hn) - (CH2) 4 - NH2
[0035] 其以原样的形式或者作为药学上可接受的盐，诸如，例如三马来酸盐或三盐酸盐 (3HC1)用于本发明的组合物中。
[0036] 用于本发明的另一种优选的具有通式（I)的化合物是具有下式的N1-乙基-亚精 胺或N- (3-氨丙基）-N1-乙基-1，4- 丁二胺：
[0037] (IV) H2N - (CH2) 3 - N1 (C2H5) - (CH2) 4 - NH2
[0038] 其以原样的形式或者药学上可接受的盐的形式。
[0039] 用于本发明的另一种优选的具有通式（I)的化合物是具有下式的N1-丙基-亚精 胺或N- (3-氨丙基）-N1-丙基-1，4- 丁二胺：
[0040] (V) H2N - (CH2) 3 - N1 (C3H7) - (CH2) 4 - NH2
[0041] 其以原样的形式或者药学上可接受的盐的形式。
[0042] 具有式（I)的化合物（以原样的形式或者以药学上可接受的衍生物的形式，诸如 盐）以优选在以下的重量/溶液体积浓度范围内的量被包含在本发明的组合物中：
[0043] -从 0.01 到 0.30g/100mL
[0044] -从 0.001 到 0.30g/100mL
[0045] -从 0? 00010 到 0? 15g/100mL
[0046] -从 0? 005 到 0? 30g/100mL
[0047] -从 0.05 到 0.210g/100mL。
[0048] 以下将描述用于在头皮上局部使用的基于本发明配制的组合物的一些例子，但不 作为限制。
[0049] 组分的量以重量每体积百分比表示，与表示的浓度范围一致。
[0050] 实施例1
[0051] 发胶
[0052] 组分（INCI 名称）..........................................量 w/v (% )
[0053] 聚丙稀酸酯-14 (Polyacrylate-14)...........................0. 05-1. 00
[0054] PEG-40 氢化蓖麻油.........................................0? 20-3. 00
[0055] 香精.....................................................0. 10-1. 00
[0056] 羟甲基甘氨酸钠..........................................0.04-0.49
[0057] 泛醇.....................................................0. 10-0. 50
[0058] 山梨醇..................................................0. 10-1. 00
[0059] N1-甲基，Nl-(3-氨丙基）-1，4_ 丁二胺......................0.010-0.30
[0060] 乙二胺四乙酸二钠.........................................0. 025-0. 10
[0061] 羟丙基瓜尔胶...........................................0. 20-1. 00
[0062] 二苯酮-4................................................0. 20-0. 25
[0063] 聚季铵盐 _11 (Polyqua