专利名称：亚甲基桥连的选择性雄激素受体调节剂及其应用方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的雄激素受体靶向剂(ARTA)，其为选择性雄激素受体调节剂(SARM)。该SARM化合物可用于a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与老年男性雄激素缺乏症(ADAM)有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪及认知变化和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素缺乏症(ADIF)有关的疾病，如性功能障碍、性欲下降、性腺机能减少、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消耗症(muscular wasting conditions)；e)预防和/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞的凋亡。
背景技术：
雄激素受体(AR)为配体激活的转录调节蛋白，其能够通过其活性以内源性雄激素介导男性性发育及性功能的诱导。雄激素通常称作男性性激素。该雄性激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生或可在实验室合成的甾体类化合物。雄激素的甾体类化合物在许多生理过程中起着重要的作用，包括男性性特征的发育及维持，比如肌肉骨骼的量、前列腺增长、精子生成以及男性毛发特征(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23857-75(1994))。内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是经睾丸分泌的最重要的甾体类化合物，并且是在男性血浆中发现的循环中的主要雄激素。睾酮在许多外周组织经5α-还原酶转变成DHT。因此，认为DHT起大多数雄激素活动的细胞内介质的作用(Zhou，et al.，Molec.Endocrinol.9208-18(1995))。其它的甾体雄激素包括睾酮的酯如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯丙酸酯、环戊丙酸酯、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成的雄激素如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)以及其乙酸酯(Sundaram等，“7α-Methyl-nortestosterone(MENT)The Optimal Androgen ForMale contraception，”Ann.Med.，25199-205(1993)(“Sundaram”))。因为AR涉及男性的性发育和性功能，所以AR为实施男性避孕或其它形式的激素替代疗法的可能的靶点。
全球人口增长及计划生育的社会意识已经激发对避孕展开大量研究。在任何环境下避孕都是一个艰难的课题。其伴随文化和社会的烙印、宗教暗示，以及最毫无疑问地，重要的健康顾虑。当课题聚焦在男性避孕上时，更使这种情形恶化。尽管可获得适宜的避孕用品，但在历史角度，社会认为妇女应对避孕的决定及其后果负责。虽然对性传播疾病的关注已经使男性更加意识到形成安全及负责的性习惯的需要，妇女仍然经常承受选择避孕的负担。妇女有许多选择，从如杀精避孕套及子宫帽的暂时性物理用具到如杀精剂的暂时性化学用品。妇女还可选择其他长期措施，如包括IUD和宫颈套的物理用品和更多的如口服避孕药及皮下埋植剂的长期的化学方法。然而，至今为止，可供男性应用的选择仅包括避孕套及输精管切除术的应用。然而，安全套的使用由于降低性爱感觉、打断性冲动以及由于破裂或使用不当而引起怀孕的重大可能性而不受许多男性喜爱。输精管切除术也同样不受欢迎。若更多便利的节育方法，特别是不要求性行为前刻进行准备活动的长期方法可供男性应用，这些方法能显著增加男性对避孕承当更多责任的可能性。
由于这些化合物的联合的促性腺激素抑制性质及雄激素替代性质，给药男性甾体类化合物(如睾酮及其衍生物)已在此显示特别的前景(Steinberger等，″Effect of Chronic Administration of TestosteroneEnanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone，FollicleStimulating Hormone，and Luteinizing Hormone LevelsA PreliminaryEvaluation of a Possible Male Contraceptive，Fertility and Sterility 2813320-28(1977))。长期给药高剂量的睾酮完全地消除精子生成(无精)或使其减少到极低的水平(少精)。尚未确切获知导致不孕所必须的精子生成抑制程度。然而，世界卫生组织最近的一份报告显示，每周肌肉内注射庚酸睾酮导致无精或严重的少精(即少于每毫升3百万精子)以及98％接受治疗的男性不孕(World Health OrganizationTask Force on Methods And Regulation of Male Fertility，″ContraceptiveEfficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia inNormal Men，″Fertility and Sterility 65821-29(1996))。
已经开发出多种睾酮的酯，可在肌肉内注射之后更缓慢地吸收并从而产生更强的雄激素作用。庚酸睾酮是这些酯中应用最广泛的。虽然庚酸睾酮就其建立男性避孕激素试剂的可能性而言具有价值，但它具有若干不利的因素，包括需要每周注射以及存在随肌肉注射后即刻出现的睾酮的超生理的最高水平(Wu，″Effects of TestosteroneEnanthate in Normal MenExperience From a Multicenter ContraceptiveEfficacy Study，″Fertility and Sterility 65626-36(1996))。
结合AR及起雄性激素(如庚酸睾酮)或抗雄激素(如醋酸环丙孕酮)作用的甾体类配体成为已知已有多年，并在临床中应用(Wu1998)。虽然非甾体类的抗雄激素临床用于激素依赖性前列腺癌，但非甾体类的雄性激素尚从未被报导过。鉴于此，关于男性避孕的研究仅集中于甾体类化合物。
“前列腺癌”为美国男性中最常发生的癌症之一，每年诊断出几十万新病例。不幸地是，据发现60％以上新诊断出的前列腺癌为病理学晚期，无法治愈且预后令人沮丧。一个解决此问题的方法是通过普查项目较早地发现前列腺癌，从而减少晚期前列腺癌患者的数目。然而，另一策略是研发预防前列腺癌的药物。有三分之一年龄50岁以上的男性患有前列腺潜伏癌，它可激活为能威胁生命的前列腺临床癌。据发现，前列腺潜伏癌发病率在从50多岁(5.3-14％)到90多岁(40-80％)每十年都有显著的增加。在不同文化、民族和种族间，患有前列腺潜伏癌的人数相同，而临床型迅速发展的癌症的发病率却显著不同。这表明环境因素对激活前列腺潜伏癌具有一定作用。因此，针对前列腺癌的治疗和预防性策略的开发可对前列腺癌具有医学与经济的全面影响。
骨质疏松症是以低骨量和骨骼组织退化为特征的全身性骨胳疾病，其将导致骨骼脆性增加并易于发生骨折。在美国，该疾病每年影响超过2,500万人以及导致超过130万人骨折，包括每年500,000脊柱、250,000髋部及240,000腕部骨折。髋部骨折是骨质疏松症最严重的后果，导致一年内5-20％患者死亡并使超过50％的存活者丧失行为能力。年长者患骨质疏松症的风险最大，并且预期该问题随着人口的老龄化将显著增加。预测后60年中全世界骨折发病率将增加三倍，且一项研究估计在2050年将有450万髋部骨折。
妇女患骨质疏松症的风险比男子更大。妇女在绝经后五年期间经受明显加速的骨骼流失。其它增加该风险的因素包括抽烟、滥用酒精、久坐的生活方式以及低的钙摄取。然而，男性也经常发生骨质疏松症。已经确切地证实，男性的骨矿物密度随年龄而减少。骨矿物含量与密度量的减少与骨骼强度降低有关，且易导致骨折。虽然只是刚开始了解非生殖组织的多效性作用的分子机制，但是显然雄激素与雌激素的生理浓度对于整个生命周期内维持骨骼的动态平衡扮演重要角色。因此，当发生雄激素或雌激素缺乏时，结果导致骨骼重塑速率增加，骨骼重塑使吸收与生成间的平衡倾向于吸收，从而有利于骨质全面流失。在男性中，成熟时性激素的自然衰减(雄激素的直接衰减以及来源于雄激素外周芳构化的雌激素的更低水平)与骨骼的脆性相关。此作用也在已去势男性身上观察到。
老年男性雄激素缺乏症(ADAM)指的是男性中年后普遍存在的雄激素生成渐进性减少。该综合症的特征为身体和智力领域的变化，该变化与雄激素环境有关，且可以通过调节雄激素环境加以纠正。ADAM的生物化学特征为不仅血清雄激素，而且其它激素如生长激素、褪黑激素及脱氢表雄酮也减少。临床表现包括疲劳、抑郁症、性欲减退、性功能障碍、勃起的功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、肥胖症、少肌症、骨质减少、良性前列腺增生、以及情绪和认知的变化。
女性雄激素缺乏症(ADIF)指的是各种激素相关疾病，包括女性中年后普遍存在疾病。该综合症的特征在于性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知与情绪的变化、贫血、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
肌肉消耗指的是渐进性肌肉质量损失和/或渐进性肌肉衰弱及退化，包括控制活动的骨胳肌或随意肌、控制心脏的心肌(cardiomyopathics)、以及平滑肌。慢性肌肉消耗症是一种慢性疾病(即长时间持续)，其特征为渐进性肌肉质量损失、肌肉衰弱及退化。发生在肌肉消耗期间的肌肉质量损失的特征在于肌肉蛋白分解或降解。蛋白质降解的发生是因为异常高的蛋白质降解速率、异常低的蛋白质合成速率或两者的结合。无论是由高度蛋白质降解或低度蛋白质合成导致的蛋白质降解，都导致肌肉质量减少及肌肉消耗。肌肉消耗与慢性、神经学、遗传或传染性病理、疾病、不适或病症有关。这些包括肌肉营养不良如迪谢内肌营养不良及强直性肌营养不良；肌肉萎缩如小儿麻痹症后肌肉萎缩(PPMA)；恶病质如心源性恶病质、AIDS源恶病质及癌性恶病质、营养不良、麻风、糖尿病、肾病或慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、晚期肾衰竭、肺气肿、骨软化、HIV感染、AIDS及心肌病。此外，其他的情况及病症与肌肉消耗有关，且可以引起肌肉消耗。这些包括长期腰疼、衰老、中枢神经系统(CNS)损伤、末梢神经损伤、脊髓损伤或化学损伤、中枢神经系统(CNS)受损、末梢神经受损、脊髓受损或化学伤害、灼伤、发生于四肢被固定、由于疾病或损伤长期住院治疗时的停止使用去适应作用(disusedeconditioning)、及酒精中毒。若任由肌肉消耗而不缓解的话，会具有可怕的健康后果。例如，发生在肌肉消耗期间的变化可导致对个人健康有害的虚弱的身体状态，并可导致对感染的敏感度增加、能力状况差且易于受伤。
在基础科学及临床水平上都亟待新的创新方法以开发出具有以下用途的化合物a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与老年男性雄激素缺乏症(ADAM)有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪及认知变化和前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的疾病，如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌及卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消耗病；e)预防/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；和/或g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退。
发明内容
本发明提供一类雄激素受体靶向剂(ARTA)。该药物定义一小类新的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。已经发现若干SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的雄激素活性及非甾体类配体的合成代谢活性。已经发现其他的SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的非甾体类配体的抗雄激素活性。该SARM化合物，无论是单独还是作为组合应用都可用于a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与老年男性雄激素缺乏症有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪及认知变化和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素缺乏症(ADIF)有关的疾病，如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性的和/或慢性的肌肉消耗的疾病；e)预防/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
在一个具体实施方案中，本发明提供由式I结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；
Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物(impurity)、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物I中的X是一个键。在另一具体实施方案中，化合物I中的X是CH2。在一个具体实施方案中，化合物I中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物I中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物I中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物I中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q是F。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q处于对位。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z处于对位。在另一具体实施方案中，化合物I中的Y处于间位。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物I所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物I所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa或IIb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q是F。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q处于对位。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z处于对位。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Y处于间位。
在另一具体实施方案中，本发明提供式III结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；以及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物III中的X是键。在另一具体实施方案中，化合物III中的X是CH2。在一个具体实施方案中，化合物III中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物III的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物III中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物III中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物III中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物III所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物III所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa或IVb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的RI是CH3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式V结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中X是一个键或CH2；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系
R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH。
在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物V中的X是键。在另一具体实施方案中，化合物V中的X是CH2。在另一具体实施方案中，化合物V中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物V中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物V中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物V中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物V中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中Z、Y及Q如上述化合物V所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中Z、Y及Q如上述化合物V所定义。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIa或VIb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Q是F。
在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa或VIIb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa或VIIIb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，本发明提供式IXa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式IXb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa或IXb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，本发明提供式Xa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式Xb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa或Xb化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体，或其任意组合。
在一个具体实施方案中，任何式I-X的SARM化合物都是雄激素受体激动剂。在另一具体实施方案中，任何式I-X的SARM化合物都是雄激素受体拮抗剂。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种组合物，其包含任意式I-X选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体、或其任意组合；以及适宜的载体或稀释剂。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物制品、水合物或N-氧化物或其任意组合；以及适宜的载体或稀释剂。
在另一具体实施方案中，本发明提供将选择性雄激素受体调节剂化合物结合至雄激素受体的方法，其包括使雄激素受体与将选择性雄激素受体调节剂化合物结合至雄激素受体有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供抑制个体精子生成的方法，其包括使个体的雄激素受体与抑制精子生成有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供男性个体避孕法，其包括向个体给药抑制精子生成有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，从而实施该个体避孕的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供激素疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供激素替代疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有激素相关疾病的个体的方法，其包括向个体给药改变雄激素依赖性疾病有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的个体的方法，其包括向个体给药治疗个体的前列腺癌有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供在个体中预防前列腺癌的方法，其包括向个体给药在该个体中预防前列腺癌有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供延缓患有前列腺癌个体的前列腺癌发展的方法，其包括向所述个体给药延缓该个体前列腺癌有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供使患有前列腺癌的个体预防前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药预防该个体前列腺癌复发有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌个体前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体前列腺癌复发有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗患有干眼病个体的干眼病的方法，其包括使个体的雄激素受体与治疗个体干眼病有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供在个体中预防干眼病的方法，其包括使个体的雄激素受体与预防个体患干眼病有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供诱导癌细胞凋亡的方法，其包括使该细胞与诱导癌细胞凋亡有效量的任意式I-X的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触的步骤。
本发明的新型选择性雄激素受体调节剂化合物，无论是单独或是作为组合应用，都可用于a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与ADAM有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、肥胖症、少肌症、骨质减少、良性前列腺增生、情绪及认知变化；c)治疗与ADIF有关的疾病，如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌及卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消耗病；e)预防/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；和/或g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物为甾体类雄激素治疗提供重大进展。若干种本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素受体具有出乎意料的雄激素活性及非甾体类配体的合成代谢活性。本发明的其它选择性雄激素受体调节剂化合物对雄激素受体具有出乎意料的非甾体类配体的抗雄激素活性。因此，用本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物的疗法没有严重的副作用、不便利的服药方式或高费用，并且还具有口服生物利用度高、与其它甾体类化合物受体无交叉反应及生物半衰期长的益处。
具体实施例方式
本发明提供一类雄激素受体靶向剂(ARTA)。该药物定义一小类新的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。已经发现若干SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的雄激素活性及非甾体类配体的合成代谢活性。已经发现其他的SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的非甾体类配体的抗雄激素活性。该SARM化合物，无论是单独还是作为组合应用都可用于a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与老年男性雄激素缺乏症有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪及认知变化和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素缺乏症(ADIF)有关的疾病，如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性的和/或慢性的肌肉消耗的疾病；e)预防/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
在一个具体实施方案中，本发明提供式I结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个具体实施方案中，本发明提供式I化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式I化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物I中的X是一个键。在另一具体实施方案中，化合物I中的X是CH2。在一个具体实施方案中，化合物I中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物I中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物I中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物I中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q是F。在另一具体实施方案中，化合物I中的Q处于对位。在另一具体实施方案中，化合物I中的Z处于对位。在另一具体实施方案中，化合物I中的Y处于间位。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物I所定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物I所定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IIb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合。
在一个具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q是F。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Q处于对位。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Z处于对位。在另一具体实施方案中，化合物IIa或IIb中的Y处于间位。
取代基Z及Y可处于携带这些基团的环上(下文称作“A环”)的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Z在A环的对位。在另一个具体实施方案中，取代基Y在A环的间位。在另一具体实施方案中，取代基Z在A环的对位而取代基Y在A环的间位。
取代基Q可处于携带这个取代基的环(下文称为“B环”)上的任何位置。在一个具体实施方案中，取代基Q在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q为NHCOCH3且在B环的对位。在另一具体实施方案中，取代基Q为F且在B环的对位。
在另一具体实施方案中，本发明提供式III结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；以及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
在一个具体实施方案中，本发明提供式III化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式III合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式III化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在一个具体实施方案中，化合物III中的X是键。在另一具体实施方案中，化合物III中的X是CH2。在一个具体实施方案中，化合物III中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物III的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物III中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物III中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物III中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物III中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物III所定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中G、T、R1、Z、Y及Q如上述化合物III所定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IVb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在一个具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的G是O。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的T是OH。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的R1是CH3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物IVa或IVb中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式V结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中X是一个键或CH2；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH。
在一个具体实施方案中，本发明提供式V化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式V合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式V化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在一个具体实施方案中，在化合物V中的X是键。在另一具体实施方案中，化合物V中的X是CH2。在另一具体实施方案中，化合物V中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物V中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物V中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物V中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物V中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中Z、Y及Q如上述化合物V所定义。
在一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的类似物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的衍生物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的异构体。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的代谢物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的药学上可接受的盐。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的药物制品。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa合物的水合物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的N-氧化物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的混杂物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的前药。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的多晶形物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的晶体。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中Z、Y及Q如上述化合物V所定义。
在一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的类似物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的衍生物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的异构体。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的代谢物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的药学上可接受的盐。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的药物制品。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb合物的水合物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的N-氧化物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的混杂物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的前药。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的多晶形物。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的晶体。在另一个具体具体实施方案中，本发明提供式VIb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在一个具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Z是NO2。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Z是CN。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Y是CF3。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Q是NHCOCH3。在另一具体实施方案中，化合物VIa或VIb中的Q是F。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式MIIa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物
在一个具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式VIIIb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物
在一个具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式IXb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xa化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 在一个具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的类似物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的衍生物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的异构体。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的代谢物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的药物学可接受的盐。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的药物制品。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb合物的水合物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的N-氧化物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的混杂物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的前药。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的多晶形物。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的晶体。在另一具体实施方案中，本发明提供式Xb化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、混杂物、前药、多晶形物或晶体的任意组合物。
此处取代基R定义为烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3；芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或羟基(OH)。
“烷基”指的是饱和脂肪烃，包括直链、支链及环烷基。在一个具体实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一具体实施方案中，烷基具有1-4个碳。该烷基可未被取代或由一个或多个选自卤素(如F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基及硫代烷基的基团取代。
“卤代烷基”是指被一个或更多如F、Cl、Br或I的卤素原子取代的如上定义的烷基。“卤素”是指元素周期表第VII主族的元素，如F、Cl、Br或I。
“芳基”指含有至少一个碳环芳香基或杂环芳香基的芳香基团，该碳环芳香基或杂环芳香基可为未取代或被一个或多个选自卤素(如F、Cl、Br、I)、卤代烷基、羟基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代基及硫代烷基的基团取代。芳基环的非限制性实例为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。
“羟基”是指OH基。“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的基团。
“芳烷基”是指结合到芳基上的烷基，其中烷基和芳基如上定义。芳烷基的一个实例为苄基。
此处认为，本发明涉及SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体、或其组合的应用。在一个具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的类似物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的衍生物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的异构体的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的代谢物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药物学可接受的盐的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的药物制品的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的水合物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的N-氧化物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的前药的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的多晶形物的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及SARM化合物的晶体的应用。在另一具体实施方案中，本发明涉及本发明SARM化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、或N-氧化物、前药、多晶形物、或晶体的任意组合的应用。
如此处所定义，术语“异构体”包括但不局限于光学异构体及类似物、结构异构体及类似物、构象异构体及类似物等。
在一个具体实施方案中，本发明涵盖SARM化合物的多种光学异构体的应用。本领域技术人员应意识到，本发明的SARM化合物包含至少一个手性中心。因此，用于本发明方法的SARM化合物可以光学活性或外消旋的形式存在或被分离。有些化合物也可显示多晶形现象。应理解，本发明涵盖其具有可用于如此处所述的方法的性质的任意外消旋、光学活性、多晶形、或立体异构形式、或它们的混合物。在一个具体实施方案中，该SARM化合物是纯(R)-异构体。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是纯(S)-异构体。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是(R)和(S)-异构体的混合物。在另一具体实施方案中，该SARM化合物是包含等量的(R)和(S)-异构体的外消旋混合物。如何制备光学活性形式为本领域技术人员所熟知(例如通过以重结晶技术来拆分外消旋形式、通过由具光学活性的起始原料合成、通过手性合成、或以手性固定相通过色谱分离)。
本发明包括氨基取代的化合物与有机酸或无机酸如柠檬酸和盐酸所形成的药物学可接受的盐。本发明也包括此处所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。也可通过以无机碱例如氢氧化钠处理酚类化合物而制备药物学可接受的盐。同样，酚类化合物的酯可由脂肪族和芳香族羧酸如乙酸及安息香酸的酯来制备。
本发明还包括该SARM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不局限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明还包括该SARM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
本发明还包括该SARM化合物的代谢物。术语“代谢物”是指通过代谢或代谢过程由另一物质产生的所有物质。
本发明还包括该SARM化合物的药物制品。如于此所定义，术语“药物制品”是指适于药用的组合物(药物组合物)。
本发明还包括该SARM化合物的前药。术语“前药”是指一种在体内能通过诸如水解、酯化、脱酯化、活化、成盐等反应转化为生物活性药物的物质。
本发明还包括该SARM化合物的晶体。并且，本发明提供该SARM化合物的多晶形物。术语“晶体”是指一种晶体状的物质。术语“多晶形物”是指物质的具有如X-射线衍射、红外光谱、熔点等特殊物理性质的特殊晶体状态。
选择性雄激素受体调节剂化合物的生物活性选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物是一种新型的雄激素受体靶向剂(ARTA)，其先前已被证明可用于a)男性避孕；b)治疗各种与激素相关的疾病，例如与老年男性雄激素缺乏(ADAM)相关的疾病如疲劳、抑郁症、性欲减退、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、认知和情绪变化和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素缺乏(ADIF)相关的疾病，例如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性和/或慢性肌肉消耗病；e)预防和/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；g)降低前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或引起前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
如此处所采用，胞外信号分子的受体统称为“细胞信号受体”。许多细胞信号受体为细胞表面的跨膜蛋白质；当它们结合胞外信号分子(即配体)时，它们被激活而产生一连串的可改变细胞行为的胞内信号。相反，在一些情况下，受体在细胞内且信号配体不得不进入细胞激活它们；因此这些信号分子必须足够小且为亲水性的以扩散通过细胞的质膜。
甾体类激素为可直接扩散通过靶细胞的质膜而结合至胞内细胞信号受体的亲水性小分子的一个实例。这些受体结构上相关而构成胞内受体的总科(或甾体激素受体总科)。甾体激素受体包括孕酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体及盐皮质激素受体。具体而言，本发明的目标为雄激素受体。
除了结合至受体的配体，也可阻断受体以防止与配体结合。当物质结合至受体时，该物质的三维结构与的受体的三维结构产生的空间以球形及凹形的构型相配。球形与凹形越相配，其固定越牢固。这种现象称为亲和性。若物质的亲和性优于原有的激素，其会与激素竞争并且更频繁地结合至结合位点。一旦结合，信号即可通过受体导入细胞，诱导细胞照一定方式反应。这称为活化作用。在活化的时候，被活化的受体然后直接调节特定基因的转录。但是除了亲和性，为了激活细胞，物质和受体可具有某些属性。该物质的原子与受体的原子间可形成化学键。有时，这导致受体形状的足以开始活化过程的变化(称作信号转导)。
在一个具体实施方案中，本发明的目标为选择性雄激素受体调节剂化合物，其为激动剂化合物。受体激动剂为结合受体且激活它们的物质。因此，在一个具体实施方案中，本发明的SARM化合物可用于结合且激活甾体类激素受体。在一个具体实施方案中，本发明的激动剂化合物为结合雄激素受体的激动剂。在另一具体实施方案中，化合物对雄激素受体具有高度的亲和性。在另一具体实施方案中，激动剂化合物还具有合成代谢活性。在另一具体实施方案中，本发明提供对雄激素受体具有非甾体类化合物的激动及合成代谢活性的选择性雄激素调节剂化合物。
在另一具体实施方案中，本发明的目标是为拮抗剂化合物的选择性雄激素受体调节剂化合物。受体拮抗剂为结合受体且使其灭活的化合物。因此，在一个具体实施方案中，本发明的SARM化合物可用于结合且灭活甾体类激素受体。在一个具体实施方案中，本发明的拮抗剂化合物为结合雄激素受体的拮抗剂。在另一具体实施方案中，该化合物对雄激素受体具有高度的亲和力。
在另一具体实施方案中，本发明的SARM化合物可归为部分AR激动剂/拮抗剂类。该SARM在一些组织中为AR激动剂，可导致AR响应基因(如肌肉合成代谢作用)转录的增加。在其它组织中，这些化合物对AR充当抑制剂以防止天然雄激素的拮抗作用。
本领域技术人员熟知鉴别本发明化合物是激动剂还是拮抗剂的试验。例如，可通过称量重量监测该SARM化合物维持和/或刺激这些含AR的组织如前列腺和精囊的能力，从而确定AR的激动活性。可通过监测SARM化合物抑制含AR组织生长的能力从而确定AR的拮抗活性。
本发明的化合物能够可逆或不可逆地结合至雄激素受体。在一个具体实施方案中，该雄激素受体为哺乳动物的雄激素受体。在另一具体实施方案中，该雄激素受体为人类的雄激素受体。在一个具体实施方案中，该SARM化合物可逆地结合至哺乳动物如人类的雄激素受体。化合物可逆地结合受体是指化合物可于结合后脱离受体。
在另一具体实施方案中，SARM化合物不可逆地结合哺乳动物如人类的受体。因此，在一个具体实施方案中，本发明的化合物可含有允许雄激素受体烷化(即形成共价键)的官能团(如亲合标记)。从而，在这种情况下，该化合物为不可逆地结合至受体且因此不可被甾体类化合物如内源性配体DHT及睾酮替代的烷化剂。此处定义的“烷化剂”为使如DNA、RNA或酶的细胞成分烷基化(形成共价键)的物质。其为极易反应的化学品，可将烷基引入生物活性分子且因而阻断它们的正常功能。该烷基化基团为可与细胞成分中的亲核性部分反应的亲电性基团。
本发明的一个具体实施方案提供一种通过使受体与SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或它们的任意组合在可有效地导致该选择性雄激素受体调节剂化合物结合至雄激素受体的情况下相接触而将本发明的SARM化合物结合至雄激素受体的方法。选择性雄激素受体调节剂化合物至雄激素受体的结合使本发明的化合物可用作男性避孕药并可用于许多激素疗法中。激动剂化合物结合且激活雄激素受体。拮抗剂化合物结合且灭活雄激素受体。激动剂或拮抗剂化合物的结合为可逆的或不可逆的。
本发明的一个具体实施方案提供通过使个体的雄激素受体与使选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体且抑制精子生成有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触以而抑制个体精子生成的方法。
在另一具体实施方案中，本发明提供男性个体避孕法，其包括向个体给药抑制个体产生精子而使个体避孕有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案向患者(即患有雄激素依赖疾病的患者)提供激素疗法，其包括使个体的雄激素受体与使选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体并改变雄激素依赖疾病有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触。
本发明的另一个具体实施方案向患者提供激素替代疗法，其包括使个体的雄激素受体与使选择性雄激素受体调节剂化合物结合雄激素受体并改变雄激素依赖疾病有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触。
本发明的另一个具体实施方案提供治疗患有激素相关疾病患者的方法，其包括向个体给药使SARM化合物结合雄激素受体并该变雄激素依赖疾病有效量的本发明SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
可依照本发明进行治疗的雄激素依赖疾病包括那些与衰老有关的疾病如性腺机能减退、少肌症、红细胞生成、骨质疏松症，以及其它被确定为受低雄激素(即睾酮)水平支配的疾病。
本发明的另一个具体实施方案提供治疗患有前列腺癌个体的方法，其包括向个体给药治疗个体的前列腺癌有效量的本发明SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案提供预防个体患前列腺癌的方法，其包括向个体给药预防个体患前列腺癌有效量的本发明SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案提供延缓患有前列腺癌个体的前列腺癌发展的方法，其包括向个体给药延缓个体前列腺癌发展有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案提供预防患有前列腺癌个体前列腺癌复发的方法，其包括向个体给药预防个体前列腺癌复发有效量的本发明SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案提供治疗患有前列腺癌个体前列腺癌复发的方法，其包括向个体给药治疗个体前列腺癌复发有效量的本发明的SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
此外，雄激素受体的兴奋促进眼泪的产生，因此本发明SARM化合物可用于治疗干眼病。由此，本发明的另一个具体实施方案提供治疗患有干眼病的个体的干眼病的方法，其包括向所述个体给药治疗个体干眼病有效量的本发明选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
本发明的另一个具体实施方案提供预防个体患干眼病的方法，其包括向所述个体给药预防个体患干眼病有效量的本发明选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
在另一具体实施方案中，本发明提供诱导癌细胞凋亡的方法，其包括使细胞与诱导所述癌细胞凋亡有效量的本发明选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
如此处所定义，“接触”是指在试管、烧瓶、组织培养物或晶片、阵列、培养板、微型培养板、毛细管等之中将本发明的SARM化合物引入至含酶的样本中，并且在足以使SARM与酶结合的温度及时间下温育。使样本与SARM或其它特异性结合成分接触的方法为本领域技术人员所熟知，并且可根据将要进行的分析方案的类型选择。温育方法同样为普通方法，且为本领域技术人员所熟知。
在另一具体实施方案中，术语“接触”是指将本发明的SARM化合物引入接受治疗的个体，并且允许SARM化合物在体内与雄激素受体发生接触。
此处所用的术语“性欲”是指性需求。
此处所用的术语“勃起”是指勃起的能力。勃起组织为一种能极度膨大并因所包含的众多血管的膨胀而变得坚硬的组织。
“性腺机能减退”源自或特征为伴随有生长及性发育迟滞的性腺机能活动异常减退的疾病。“骨质减少”是指骨钙化或骨密度下降。该术语涵盖所有患有这种疾病的骨骼系统。
“骨质疏松症”是指因钙和骨蛋白流失引起骨量的减少而出现的骨骼稀疏。骨质疏松症容易使人骨折，且该骨折通常难以愈合或愈合不良。未经检查的骨质疏松症可导致体位改变、体格异常和活动性下降。
BPH(良性前列腺增生)为前列腺的非恶性增大，它是在所有内部器官中发现的最普遍的非恶性增生异常以及成年男性发病率的主要原因。BPH的患病率在年龄为50岁以上的男人中大于75％，80-90岁时则达到88％。BPH经常导致对穿过前列腺的尿道部分(前列腺尿道)逐步挤压。这导致患者经常因膀胱排空不完全而急需排尿。尿液流出受阻还能导致广义的尿失控，包括有尿意时开始排尿困难、以及因不能膀胱排空而导致的阻止尿流困难，其为一种称作溢出性尿失禁且能导致尿路梗阻及排尿困难的疾病。
“认知”是指认识的过程，尤其是指了解、认识、思考、学习和判断的过程。认知涉及心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、个体生态学和哲学领域。术语“情绪”是指心情或精神状态。此处认为，变化是指所有认知和/或情绪的积极或消极改变。
术语“抑郁症”是指涉及身体、情绪和思维，并影响人的饮食、睡眠和感受自我以及对事物进行思考的方式的一种疾病。抑郁症的体征和症状包括对活动丧失兴趣、缺乏食欲或吃得过饱、缺乏情绪表达、空虚、绝望、悲观、内疚或无助、社交退缩、疲劳、睡眠障碍、注意力难以集中、记忆困难、决策困难、烦躁不安、易怒、头痛、消化不良或慢性疼痛。
术语“毛发脱落”在医学上称为脱发，是指秃发如特别常见的雄性秃(male-pattern baldness)。秃发通常始于头皮上小块头发脱落，有时发展为彻底秃发甚至脱去体毛。毛发脱落对男性和女性皆有影响。
“贫血”是指血液中红细胞低于正常数或血红蛋白低于正常量的疾病。血液的载氧能力因而下降。患有贫血的人们易于感觉劳累和疲劳、面色苍白、发展为心悸和经常性气短。贫血由四种基本因素引起a)出血(流血)；和b)溶血(红细胞过度破坏)；c)红细胞生成不足；以及d)正常血红蛋白不足。贫血有多种形式，包括再生障碍性贫血、苯中毒、范科尼贫血、新生儿溶血病、遗传性球形红细胞增多症、缺铁性贫血、骨质疏松症、恶性贫血、镰状细胞贫血病、地中海贫血、骨髓发育异常综合征和各种骨髓疾病。此处认为，本发明的SARM化合物可有效用于预防和/或治疗任意一种或更多种上述类型的贫血。
“肥胖症”是指远远高于其正常体重的状态。通常，某人体重若大于其理想体重的20％则被认为是肥胖。美国国立卫生院(NationalInstitute of Health)(NIH)将肥胖症更精确地定义为体重指数(BMI)大于或等于30。肥胖症通常为多因素的，其基于遗传性和行为性因素。肥胖症引起的超重为身体不适的重要原因。它增加了产生诸多疾病的危险，包括II型糖尿病(成年型)、高血压(血压过高)、中风(脑血管意外或CVA)、心脏病发作(心肌梗塞或MI)、心力衰竭(充血性心力衰竭)、癌症(一定形式的癌如前列腺癌、结肠和直肠癌)、胆结石和胆囊疾病(胆囊炎)、痛风和痛风性关节炎，膝、髋和腰部骨关节炎(变性关节病)、睡眠呼吸暂停(睡眠时不能正常呼吸，低血氧)、匹克威克综合征(肥胖、脸红、肺换气不足和嗜睡)。此处认为，术语“肥胖症”包括任意上述与肥胖症相关的状态和疾病。因此，本发明的SARM化合物可用于预防和/或治疗肥胖症以及任意一种或更多种与肥胖症相关的上述状态和疾病。
前列腺癌是美国男性中出现最频繁的一种癌，每年诊断出几十万新病例。据发现，60％以上新诊断出的前列腺癌为病理学晚期，无法治愈且预后令人沮丧。有三分之一年龄50岁以上的男性患有前列腺潜伏癌，它可激活为能威胁生命的前列腺临床癌。据发现，前列腺潜伏癌发病率在从50多岁(5.3-14％)到90多岁(40-80％)每十年都有显著的增加。在不同文化、民族和种族间，患有前列腺潜伏癌的人数相同，而临床型迅速发展的癌症的发病率却显著不同。这表明环境因素对激活前列腺潜伏癌具有一定作用。
药物组合物在一个具体实施方案中，本发明的治疗方法包括给药包含该SARM化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合以及药物学可接受的载体的药物制剂。
本发明所使用的“药物组合物”是指包含“有效量”的活性成分即SARM化合物以及药物学可接受的载体和稀释剂的组合物。
本发明所使用的“有效量”是指对给定疾病及给药方案而言能达到治疗效果的量。本发明所使用的SARM化合物的“有效量”的范围为1-500mg/天。在一个具体实施方案中，该剂量的范围为1-100mg/天。在另一具体实施方案中，该剂量的范围为100-500mg/天。在另一具体实施方案中，该剂量的范围为45-60mg/天。在另一具体实施方案中，该剂量的范围为15-25mg/天。在另一具体实施方案中，该剂量的范围为55-65mg/天。在另一具体实施方案中，该剂量的范围为45-60mg/天。该SARM化合物可以包括每日剂量总量的单一剂量形式每天给药，或以多剂量如每天两次或每天三次的形式每天给药。该SARM化合物也可以间断给药，例如每隔一天、一周三天、一周四天、一周五天等。
本发明所使用的术语“治疗”包括预防性以及疾病的remitative性治疗。本发明所使用的术语“减少”、“压制”和“抑制”具有其常见的减轻或减少的含义。本发明所使用的术语“促进”为其常见的提高等级的意思。本发明使用的术语“提高”为其常见的增加的意思。本发明使用的术语“发展”意思是范围或严重程度增加、发展、增长或变得更糟糕。
本发明使用的术语“给药”是指使个体与本发明的SARM化合物接触。本发明所使用的给药可在体外即试管内或体内即细胞内或活体器官的组织如人中实施。在一个具体实施方案中，本发明涵盖向个体给药本发明的化合物。在一个具体实施方案中，该个体为哺乳动物。在另一具体实施方案中，该个体为人类。
包含SARM药物的药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法向个体给药，如胃肠道外给药、癌旁给药(paracancerally)、透粘膜给药、透皮给药、肌肉内给药、静脉内给药、皮内给药、皮下给药、腹膜内给药、心室内给药、颅内给药、阴道内给药或肿瘤内给药。
在一个具体实施方案中，该药物组合物为口服给药，并因此配制为适于口服给药的剂型，即固体或液体制剂。适当的固体口服剂型包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、微型片剂等。适当的液体口服剂型包括溶液、混悬液、分散剂、乳剂、油剂等。在本发明的一个具体实施方案中，该SARM化合物配制为胶囊剂型。根据该具体实施方案，本发明的组合物除SARM活性化合物以及惰性载体或稀释剂外还包含硬明胶胶囊。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物通过液体制剂的静脉内、动脉内或肌肉内注射给药。适当的液体剂型包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在一个具体实施方案中，该药物组合物为静脉内给药，并因此配制为适于静脉内给药的剂型。在另一具体实施方案中，该药物组合物为动脉内给药，并因此配制为适于动脉内给药的剂型。在另一具体实施方案中，该药物组合物为肌肉内给药，并因此配制为适于肌肉内给药的剂型。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物为体表局部给药，并因此配制为适于局部给药的剂型。适当的局部用剂型包括凝胶剂、软膏、乳膏、洗液、滴剂等。对于局部给药而言，该SARM药物或其生理学上可耐受的衍生物如盐类、酯类、N-氧化物类等可以含有或不含药物载体的药理学可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳剂的形式制备并施用。
此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物以栓剂给药，如直肠栓剂或尿道栓剂。此外，在另一具体实施方案中，该药物组合物通过皮下埋植微型片剂给药。在另一具体实施方案中，该微型片剂能在一段较长的时间内控释SARM药物。
在另一具体实施方案中，该活性化合物能在囊中传递，尤其是在脂质体中(参看Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Filder(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；出处同上)。
本发明使用的“药物学可接受的载体和稀释剂”为本领域技术人员所熟知。该载体或稀释剂对固体剂型而言可为固体载体或稀释剂、对液体剂型而言可为液体载体或稀释剂，或它们的混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
对于液体剂型而言，药物学可接受的载体可以为水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂或油剂。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、乙醇/水溶液、乳液或混悬液，包括盐水和缓冲介质。油的实例为石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
胃肠道外载体(就皮下、静脉内、动脉内或肌肉内注射而言)包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏及不挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂如那些基于林格氏葡萄糖的载体等。实例为含有或不含表面活性剂以及其他药物学可接受的佐剂的无菌液体如水和油。通常，水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液，以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇为优选的液体载体，尤其是就可注射溶液而言。油的实例为石油、动物油、植物油或合成油，如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花油和鱼肝油。
另外，该组合物还可包括粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、羧甲淀粉钠)、不同PH和离子强度的缓冲液(如Tris-HCl、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂如防止吸附至表面的白蛋白或明胶、清洁剂(如吐温20、吐温80、PluronicF68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(如维生素C、焦亚硫酸钠、丁羟茴醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增稠剂(如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(如阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(如胶态二氧化硅)、增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合包衣材料(如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣及成膜材料(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一个具体实施方案中，此处提供的药物组合物为控释组合物，即其中SARM化合物在给药之后一定时间段期间释放的组合物。控释或缓释组合物包括亲脂性储库(如脂肪酸、蜡类、油类)中的剂型。在另一具体实施方案中，该组合物为速释组合物，即其中所有SARM化合物在给药后立即释放的组合物。
在另一具体实施方案中，该药物组合物可于控释系统内传递。例如，该药物可以静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴片、脂质体或其它给药方式给药。在一个具体实施方案中，可使用泵(参看Langer，supra；Seffon，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等，Surgery 88507(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一具体实施方案中，可使用聚合材料。在另一具体实施方案中，可将该控释系统置于靠近给药靶向处如大脑，这样便只需部分全身剂量(参看如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。Langer在综述中讨论了其它的控释系统(Science 2491527-1533(1990))。
该组合物还可包括将活性物质结合到聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂之中或之上，或结合到脂质体、微乳、微团、单层或多层囊、红细胞影或球形体之上。该组合物可影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率以及体内清除速率。
本发明还包括以聚合物(如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的颗粒组合物，以及结合到抗体以对抗组织特异性受体、配体或抗原的化合物或结合到组织特异性受体的配体上的化合物。
本发明还包括通过以水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸共价结合改性的化合物。已知该改性化合物经静脉注射后在血液中的半衰期显著大于相应的未改性化合物的半衰期(Abuchowski等，1981，Newmark等，1982；以及Katre等，1987)。这种改性还可增加化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集现象、提高该化合物的物理及化学稳定性、以及大大减少该化合物的免疫原性和反应性。结果，可通过将该聚合物-化合物的加成物以低于未修饰的化合物的频率或剂量给药而达到所需的体内生物活性。
包含活性成分的药物组合物的制备为本领域所熟知，例如可通过混合、制粒或成片工艺。该活性治疗成分经常与药物学可接受且与活性成分相容的赋形剂相混合。对于口服给药而言，该SARM药物或其生理学上可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与口服给药惯用的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并通过常规的方法转化为适于给药的剂型如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊，水、醇或油溶液。对于胃肠道外给药而言，该SARM药物或其生理学上可耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等在需要时可以与此处惯用且适宜的物质如增溶剂等一同转化为溶液剂、混悬剂或乳剂。
活性成分可以配制成中和的药物学可接受的盐形式的组合物。药物学可接受的盐包括加酸成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，该盐由无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。由游离羧基形成的盐也可以由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙胺乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生而成。
对于医药用途而言，该SARM化合物的盐为药物学可接受的盐。然而，其它的盐类也可用于本发明化合物或其药物学可接受的盐的制备。本发明化合物适当的药物学可接受的盐包括加酸成盐，其可通过将本发明化合物的溶液与药物学可接受的酸的溶液混合而成。该药物学可接受的酸例如可为盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、或磷酸。
在一个具体实施方案中，本发明的方法包括将SARM化合物作为单一的有效成分给药。然而，本发明的范围还涵盖包括以该SARM化合物与一种或更多种治疗药物联合给药的治疗和/或预防如上所述ADAM相关疾病的方法。这些药物包括但不局限于LHRH类似物、可逆性抗雄激素物质、抗雌激素物质、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕酮或通过其它核激素受体起作用的药物。
因此，在一个具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及LHRH类似物的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及可逆性抗雄激素物质的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及抗雌激素物质的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及抗癌药的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及5-α还原酶抑制剂的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及芳香酶抑制剂的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及孕酮的组合及药物组合物。在另一具体实施方案中，本发明提供包含选择性雄激素受体调节剂化合物以及通过其它核激素受体起作用的药物的组合及药物组合物。
本领域技术人员应意识到本发明并不限于上述所具体列出和描述的内容。相反，本发明的范围是由下列的权利要求所定义。
权利要求
1.一种如式I结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
2.如式I结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合 其中G是O或S；X是一个键或CH2；T是OH、OR、-NHCOCH3、或NHCOR；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或者Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH；及R1是CH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH3或CF2CF3。
3.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中X为一个键。
4.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中X为CH2。
5.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中G为O。
6.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Z为NO2。
7.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Z为CN。
8.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Y为CF3。
9.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Q为NHCOCH3。
10.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Q为F。
11.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中T为OH。
12.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中R1为CH3。
13.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Q在对位。
14.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Z在对位。
15.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Y在间位。
16.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式IIa结构所代表
17.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式IIb结构所代表
18.如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中所述化合物是雄激素受体激动剂。
19.一种组合物，其含有如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，以及适宜的载体或稀释剂。
20.一种药物组合物，其含有有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，以及药物学可接受的载体或稀释剂。
21.一种使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法，其包括使雄激素受体与将选择性雄激素受体调节剂化合物结合至雄激素受体上的有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
22.一种抑制个体中精子生成的方法，其包括使个体的雄激素受体与抑制精子生成有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
23.一种男性个体避孕法，其包括向所述个体给药抑制精子生成有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，从而实施该个体避孕的步骤。
24.一种激素疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
25.一种激素替代疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
26.一种治疗患有激素相关疾病的个体的方法，其包括向所述个体给药改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
27.一种治疗患有前列腺癌的个体的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体的前列腺癌有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
28.一种预防个体中前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中前列腺癌有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
29.一种延缓患有前列腺癌的个体中前列腺癌发展的方法，其包括向所述个体给药延缓该个体前列腺癌有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
30.一种预防患有前列腺癌的个体中前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中前列腺癌复发有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
31.一种治疗患有前列腺癌的个体中前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体中前列腺癌复发有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
32.一种治疗患有干眼病的个体中干眼病的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体中干眼病有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
33.一种预防个体中干眼病的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中干眼病有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
34.一种诱导癌细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与诱导该癌细胞凋亡有效量的如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触的步骤。
35.一种如式V结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物 其中X是一个键或CH2；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH。
36.一种如式V结构所代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合 其中X是一个键或CH2；Z是NO2、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；Y是CF3、F、I、Br、Cl、CN、CR3或SnR3；Q是烷基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CR3、SnR3、NR2、NHCOCH3、NHCOCF3、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR、NHSO2CH3、NHSO2R、OR、COR、OCOR、OSO2R、SO2R或SR；或Q与其连接的苯环一同形成由结构A、B或C所代表的稠环体系 R是烷基、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、芳基、苯基、F、Cl、Br、I、烯基或OH。
37.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中X为一个键。
38.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Z为NO2。
39.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Z为CN。
40.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Y为CF3。
41.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Q为NHCOCH3。
42.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中Q为F。
43.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIa结构所代表
44.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIb结构所代表
45.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIIa结构所代表
46.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIIb结构所代表
47.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIIIa结构所代表
48.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式VIIIb结构所代表
49.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式IXa结构所代表
50.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式IXb结构所代表
51.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式Xa结构所代表
52.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其由式Xb结构所代表
53.如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物，其中所述化合物是雄激素受体激动剂。
54.一种组合物，其含有如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，以及适宜的载体或稀释剂。
55.一种药物组合物，其含有有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，以及药物学可接受的载体或稀释剂。
56.一种使选择性雄激素受体调节剂化合物与雄激素受体结合的方法，其包括使雄激素受体与将选择性雄激素受体调节剂化合物结合至雄激素受体上的有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
57.一种抑制个体中精子生成的方法，其包括使所述个体的雄激素受体与抑制精子生成有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
58.一种男性个体避孕法，其包括向所述个体给药抑制精子生成有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合，从而实施该个体避孕的步骤。
59.一种激素疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
60.一种激素替代疗法，其包括使个体的雄激素受体与改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合接触的步骤。
61.一种治疗患有激素相关疾病的个体的方法，其包括向所述个体给药改变雄激素依赖性疾病有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
62.一种治疗患有前列腺癌的个体的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体的前列腺癌有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
63.一种预防个体中前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中前列腺癌有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
64.一种延缓患有前列腺癌的个体中前列腺癌发展的方法，其包括向所述个体给药延缓该个体中前列腺癌有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
65.一种预防患有前列腺癌的个体中前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中前列腺癌复发有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
66.一种治疗患有前列腺癌的个体中前列腺癌复发的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体中前列腺癌复发有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
67.一种治疗患有干眼病的个体中干眼病的方法，其包括向所述个体给药治疗该个体中干眼病有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
68.一种预防个体中干眼病的方法，其包括向所述个体给药预防该个体中干眼病有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合的步骤。
69.一种诱导癌细胞凋亡的方法，其包括使所述细胞与诱导该癌细胞凋亡有效量的如权利要求35所述的选择性雄激素受体调节剂化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药物学可接受的盐、药物制品、水合物、N-氧化物、前药、多晶形物、晶体或其任意组合相接触的步骤。
全文摘要
本发明提供一类雄激素受体靶向剂(ARTA)。该药物定义一小类新的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。已经发现若干SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的雄激素活性及非甾体类配体的合成代谢活性。已经发现其他的SARM化合物对雄激素受体具有出乎意料的非甾体类配体的抗雄激素活性。该SARM化合物，无论是单独还是作为组合应用都可用于a)男性避孕；b)治疗各种激素相关疾病，例如与老年男性雄激素缺乏症有关的疾病，如疲劳、抑郁症、性欲下降、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松症、毛发脱落、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪及认知变化和前列腺癌；c)治疗与女性雄激素缺乏症(ADIF)有关的疾病，如性功能障碍、性欲减退、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知及情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防急性的和/或慢性的肌肉消耗的疾病；e)预防/或治疗干眼病；f)口服雄激素替代疗法；g)减少前列腺癌的发病率、阻止前列腺癌继续发展或诱导前列腺癌的消退；和/或h)诱导癌细胞凋亡。
文档编号C07D215/16GK1726034SQ200380106142
公开日2006年1月25日 申请日期2003年10月14日 优先权日2002年10月15日
发明者詹姆斯·T.·多尔顿, 杜安·D.·米勒 申请人:田纳西大学研究基金会