用选择性雄激素受体调节剂(sarm)治疗雄激素受体(ar)阳性乳癌的方法
【专利说明】用选择性雄激素受体调节剂（SARM)治疗雄激素受体（AR) 阳性乳癌的方法 发明领域 本发明涉及治疗受试者（例如女性受试者）的雄激素受体阳性乳癌。因此，本发明 提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者； c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳 性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性 和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达雌激素受体（ER)、孕酮受体（PR)和/ 或人类表皮生长因子受体2 (HER2)的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受 试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患选择性雌激素受体调节剂（SERM)(他 莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制剂（Al)、曲妥珠单抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新 (ado-trastuzumabemtansine))、帕妥珠单抗（佩尔热塔（Perjeta))、拉帕替尼、依西美坦 (阿诺新）、贝伐单抗（阿瓦斯丁）和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；1)治疗罹 患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长 患有乳癌的受试者的生存期；〇)减缓受试者的乳癌进展；和/或P)延长患有乳癌的受试者 的无进展生存期；包括向该受试者给予治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂（SARM)化 合物。 发明背景 乳癌是一种每年仅在美国就杀死超过45, 000名女性的疾病。每年诊断超过180, 000 新的乳癌病例，并且据估计八名女性中就有一名将发展乳癌。这些数字指示出乳癌是当今 面向女性的最危险疾病之一。癌症研宄尚未能确定乳癌的病因，并且尚未找到适合的治疗 或预防方法。 护理标准目前包括针对激素受体（雌激素受体（ER)和孕酮受体（PR))和人类表皮生 长因子受体2(HER2)激酶的表达水平来筛选肿瘤。目前，诊断患有乳癌的女性可能用手术、 化学疗法（在一些情况下是任选的）以及放射预先治疗，随后开始靶向疗法。激素受体阳 性乳癌对使用选择性雌激素受体调节剂或SERM(例如他莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制剂 (例如阿那曲唑）或选择性雌激素受体下调剂或SERD(例如氟维司群）的激素疗法敏感。 激素疗法（如芳香酶抑制剂（Al))阻断体内雌激素产生（典型地用于绝经后女性），而SERM 和SERD阻断雌激素对乳癌细胞的增殖作用。HER2阳性乳癌对HER2激酶抑制剂（例如曲妥 珠单抗和拉帕替尼）敏感并且总体上用于转移性疾病。转移性疾病中也批准了抗血管生成 疗法（贝伐单抗）。尽管有这些靶向治疗的多个层级，但患者通常患有或发展乳癌的难治 性形式。难治性乳癌的实例包括三阴性_、？1?、1^2)、激素抗性彼冊-、5￡1?-或41-抗 性）或激酶抑制剂抗性的原发性肿瘤或转移性乳癌肿瘤。一旦靶向疗法失败或肿瘤转移， 就需要放射和高剂量化学疗法来消融难治性乳癌肿瘤。当前可获得用于治疗难治性乳癌的 化学疗法包括蒽环霉素、紫杉烷以及埃博霉素，它们是有毒、危险、昂贵的，并且通常是低效 的，尤其在治疗转移性疾病方面。 大量的临床迹象表明雄激素通常抑制乳房生长。举例来说，患有雄激素缺陷的女性具 有增大的发展乳癌的风险。雄激素信号传导在乳房内稳定方面起到关键作用，抵消乳房中 雌激素信号传导的增殖作用。然而，当雄激素转化成雌激素（芳香酶路径）时，它们会增加 细胞增殖和乳房癌发生风险。历史上，类固醇雄激素受体激动剂睾酮、氟羟甲睾酮以及二甲 睾酮被用于晚期乳癌。这些药剂遭遇副作用的问题，如过度雄性化、与雌激素受体的交叉反 应性以及对雌激素的芳构化。在晚期乳癌中使用类固醇雄激素使针对激素和激酶受体筛选 乳癌的日期提前。近年来，已发现AR在50 % -90 %的乳房肿瘤中表达，为将雄激素用作AR 阳性乳癌的靶向疗法提供了机制。 选择性雄激素受体调节剂（SARM)是展示出AR介导的组织选择性活性的化合物。不同 于它们的类固醇前体，SARM是非可芳香化的，总体上在包括ER和PR的其他类固醇受体处 展示出无活性，并且是非雄性化的。此外，SARM由于它们应改进它们对高剂量化学疗法的 耐受性的高肌同化作用而在难治性乳癌患者中可能是有益的。 在基础科学和临床两个层面均迫切需要新的创新方法来开发适用于以下各项的化合 物：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌 的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f) 治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；和/ 或h)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移。 发明概沭 在一个实施例中，本发明涉及治疗受试者（例如女性受试者）的雄激素受体阳性乳癌。 因此，本发明提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌 的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗 罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患 AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性 乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗 罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗 恩他新）、帕妥珠单抗（佩尔热塔）、拉帕替尼、依西美坦（阿诺新）、贝伐单抗（阿瓦斯丁） 和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；1)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、 预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；〇)减 缓受试者的乳癌进展；和/或P)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；包括向该受试者 给予治疗有效量的由式I化合物代表的选择性雄激素受体调节剂（SARM)化合物：
【主权项】
1. 一种治疗罹患乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：向所述受试者给予一种由式I 结构代表的选择性雄激素受体调节剂（SARM)化合物：
X 是一个键、〇、CH2、NH、S、Se、PR、NO 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF 2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或 OH ； &是 CH 3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH 3或 CF 2CF3; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CH 3、CF3、0H、CN、NO2、NHC0CH3、NHCOCF 3、NHC0R、烷基、芳基烷基、OR、 NH2、NHR、N(R)2、SR ; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、COR、C00H、CONHR、CF3、Sn (R) 3，或 R3连同其所附接的苯环 一起形成一个由以下结构代表的稠环系统：
Z 是 N02、CN、C0R、C00H 或 CONHR ; Y 是 CF3、F、?、Cl、I、CN或Sn(R)3; Q 是 CN、烷基、卤素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHC0R、NHC0NHR、NHC00R、0C0NHR、C0NHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHS02CH3、NHS02R、0R、C0R、0C0R、0S0 2R、SO2R 或 SR ; 或者Q连同其所附梓的茏环一起是一个由结构A、B
或C代表的稠环系统： η是一个1-4的整数；并且 m是一个1-3的整数。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由一种以下式的结构代表：式 XIII ：
J 11 T ο
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述SARM化合物是由一种式II结构代表：
其中 X 是一个键、0、CH2、NH、Se、PR 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; Z 是 N02、CN、COR、COOH 或 CONHR ; Y 是 I、CF3、fc、Cl 或 Sn (R)3; Q 是 CN、烷基、卤素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHCOR、NHCONHR、NHC00R、0C0NHR、C0NHR、 NHCSCH3、NHCSCF3、NHCSR NHS02CH3、NHS02R、OR、COR、0C0R、0S0 2R、SO2R 或 SR ; 或者Q连同其所附接的苯环一起是一个由结构A、B或C代表的稠环系统：
R是C1-C4烷基、芳基、苯基、烯基、羟基、C ^C4卤烷基、卤素或卤烯基；并且 札是 CH 3、CF3、CH2CH3或 CF 2CF3。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一种式IX结构代表：
5. 如权利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一种式VIII结构代表：
7. 如权利要求1或3所述的方法，其中所述乳癌是选择性雌激素受体调节剂SERM (他 莫昔芬、托瑞米芬）、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗（赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新）、帕妥
6. 如权利要求3所述的方法，其中所述SARM化合物是由一种以下式的结构代表：式X : 或式XI : 或式XII : 珠单抗（佩尔热塔）、拉帕替尼、依西美坦（阿诺新）、帕妥珠单抗（佩尔热塔）、依西美坦 (阿诺新）、贝伐单抗（阿瓦斯丁）和/或氟维司群治疗已失败的乳癌。
8. -种治疗罹患转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：向所述受试者给予一种 由式I结构代表的选择性雄激素受体调节剂（SARM)化合物：
X 是一个键、〇、CH2、NH、S、Se、PR、NO 或 NR ; G是0或S ; T 是 0H、0R、_順(：0〇13或 NHCOR ; R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH2F、CHF2、CF3、CF 2CF3、芳基、苯基、卤素、烯基或 OH ； &是 CH 3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH 3或 CF 2CF3; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CH 3、CF3、0H、CN、NO2、NHC0CH3、NHCOCF 3、NHC0R、烷基、芳基烷基、OR、 NH2、NHR、N(R)2、SR ; 馬是 H、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、COR、C00H、CONHR、CF3、Sn (R) 3，或 R3连同其所附接的苯环 一起形成一个由以下结构代表的稠环系统：
Z 是 N02、CN、C0R、C00H 或 CONHR ; Y 是 CF3、F、?、Cl、I、CN或Sn(R)3; Q 是 CN、烷基、卤素、N(R) 2、NHC0CH3、NHC0CF3、NHC0R、NH