用作雄激素受体调节剂的n-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺的制作方法

专利名称：：用作雄激素受体调节剂的n-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺的制作方法用作雄激素受体调节剂的N-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺发明领域本发明涉及N-(吡啶-4-基)-2-苯基丁酰胺衍生物、它们的合成和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)，因而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。另外，本发明的SARM可用于治疗低睾丸激素相关的精神疾病，如抑郁症、性功能障碍和认知下降。SARM作为特定组织内的拮抗剂，也可用于雄激素质量(tone)或活性升高而导致症状的病情。例如良性前列腺增生和睡眠性呼吸暂停。发明背景雄激素受体(AR)属于甾体/曱状腺激素核受体的超家族，其它成员包括雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR在人体的各种组织中表达，并且睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)等雄激素的生理以及病理生理作用通过该受体介导。结构上，AR由三个主要功能域组成配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且才莫拟内源性AR配体作用的化合物称作AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。结合于AR的雄激素配体产生配体/受体复合物，该复合物移位至细胞核内之后，结合于存在于核内的一个或多个耙基因的启动子或者增强子区内的调节性DNA序列(称作雄激素应答元件)。称作辅因子的其它蛋白质下一步被募集(recruited),该蛋白质结合于受体，导致基因转录。雄激素疗法已被用于临床治疗各种男性疾病，例如生殖紊乱和原发性或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或者合成AR激动剂已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血细胞生成疾病、神经肌肉疾病、风湿病、消冲毛性疾病，并且可用于激素替4戈疗法(HRT),例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，被用于治疗前列腺癌。因此，能够以组织选择性方式激活("激动")AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以产生所需的雄激素的骨合成代谢作用和肌合成代谢作用，但没有阴性雄激素性质，例如女性男性化和高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的抑制。在最近的研究中，采用联合的睾酮和雌激素给药，已证明雄激素对经绝后骨质疏松症的有利作用[Hofbauer等，Eur.J.Endocrinol.140:271-286(1999)]。在一项更大的2年双盲比较研究中，口服结合的雌激素(CEE)和曱睾酮联合给药在促进脊推和髋中的骨质的自然增生被证实是有效的，而结合的雌激素单独疗法可预防骨丢失[J.Reprod.Med.,44:1012-1020(1999)]。另外，有证据证实，用CEE和曱睾酮治疗的妇女热潮红减少；然而，-波治疗妇女中的30%患有痤疮和面发明显增加，一种所有现在使用的雄激素药物疗法的并发症["Watts等，Obstet.Gynecol.,85:529-537(1995)]。还发现，如在其它的研究中观察到的，把曱基睾酮加入到CEE中减少HDL水平。因此，现在使用的雄激素治疗对脂类分布的女性男性化的潜在性和作用为开发组织选择性雄激素受体激动剂提供合理性。雄激素在男性体内骨代谢中起着重要作用[Anderson等，"患有骨质疏松症的eugonadal男子雄激素补充一六个月治疗对骨矿物质密度和心血管风险因子的作用(Androgensupplementationineugonadalmenwithosteoporosis-effectsofsixmonthsoftreatmentonbonemineraldensityandcardiovascularriskfactors)",Bone,18:171-177(1996)]。甚至在患有骨质疏松症的eugonadal男子中，睾酮治疗的治疗学反应表明，雄激素呈现重要的骨合成代谢作用。肌内给予250mg的睾酮酯，使平均腰部BMD在5-6个月内从0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2,因而，SARM可用于治疗男性骨质疏松。雄激素缺乏的常见特征发生在D阶段前列腺癌(转移性)的男子身上，他们经历了雄激素剥夺疗法(ADT)。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切除术，而用AR拮抗剂补充雄激素受体阻断作用。与激素剥夺疗法相对应，这些男子经历热潮红、显著骨丟失、衰弱和疲劳。在对患有D期前列腺癌的男子预试验研究中，比那些不经历ADT的患者相比，经历ADT—年以上的男子的骨质减少(50%对38%)和骨质疏松症(38%对25。/。)更为常见[Wei等,Urology,54:607-611(1999)]。在经历ADT的男子体内腰推BMD显著减少。因此，在前列腺中，对骨和肌肉没有拮抗作用的组织选择性AR拮抗剂对治疗前列腺癌可能是有用的药物，单独使用或者作为传统ADT辅助药物使用[也参见例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.,86:2787-2791(2001)]。组织选择性AR拮抗剂在治疗经绝后妇女体内多嚢性卵巢综合征中也可以具有用途[参见C.A.Eagleson等，"多嚢性卵巢综合征氟他胺修复促性腺激素释放激素的脉沖发生器对通过雌二醇和孕激素的抑制4乍用的每丈感度的i正4居(Polycysticovariansyndrome:evidencethatflutamiderestoressensitivityofthegonadotropin-releasinghormonepulsegeneratortoinhibitionbyestradiolandprogesterone)",J.Clin.Endocrinol.Metab.,85:4047-4052(2000)]。SARM也可以治疗某些造血疾病，因为雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素被用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，雄激素在患有非-严重发育不全的贫血症和骨髓发育不良综合征的贫血患者体内增加血清EPO水平。贫血症的治疗需要选择性作用，例如这可以通过选择性雄激素受体调节剂提供。选择性雄激素受体调节剂也可以具有作为治疗肥胖症辅助用药的临床价值。这一通过给予雄激素减少肥胖男性皮下和内脏脂肪的公开观察支持降低身体脂肪的方法[J.C.Lovejoy等，"口服合成代谢甾体治疗，但非肠胃外雄激素治疗，减少肥胖老年男性的腹部脂肪(Oralanabolicsteroidtreatment,butnotparenteralandrogentreatment,decreasesabdominalfatinobese,oldermen)"，Int.J.Obesity,19:614-624(1995)],[J.C.Lovejoy等，"在肥胖经绝后妇女体内内源性雄激素影响身体组成和局部身体脂肪分布_一项临床研究中心研究(ExogenousAndrogensInfluenceBodyCompositionandRegionalBodyFatDistributioninObesePostmenopausalWomen-AClinicalResearchCenterStudy)",J.Clin.Endocrinol.Metab.,81:2198-2203(1996)]。因此，避免了不需要的雄激素样作用的SARM在治疗肥胖症中可以是有利的。雄激素受体激动剂对代谢综合征(胰岛素抗性综合征，综合征X),尤其对男性的代谢综合征也可能具有治疗价值。已发现男性体内总游离睾酮和性激素结合球蛋白(SHBG)的水平低与2型糖尿病、内脏肥胖症、胰岛素抗性(高胰岛素血症、异常脂血症)和代谢综合征有关。D.Laaksonen等，DiabetesCare.27(5):1036-1041(2004);另见D.Laaksonen等Euro.JEndocrin.149:601-608(2003);P.Mdrin等Int.J.Obesity.16:991-997(1992)和P.M&rin等ObesityRes..1(4):245-251(1993)。雄激素受体激动剂对神经退化疾病，如阿尔茨海默病(AD)也可能具有治疗价值。雄激素通过雄激素受体产生神经保护作用的能力报道于J.Hammond等，"'通过人类初级神经元内的雄激素受体产生的睾酮介导的3申经寸呆护作用(Testosterone-mediatedneuroprotectionthroughtheandrogen■receptorinhumanprimaryneurons)",J.Neurochem.,77:1319-1326(2001)。Gouras等报道了，睾酮能减少阿尔茨海默氏P-淀粉状缩氨酸的分泌，因而能用于治疗AD[(Proc.NatAcad.Sci.，97:1202-1205(2000)]。AD发展中包含的抑制蛋白质高度磷酸化的机制也描述于以下文献中[S.Papasozomenos,"Testosteronepreventstheheatshock-inducedoveractivationofglycogensynthasekinase-3(3butnotofcyclin-dependentkinase5andc-JunNH2画terminalkinaseandconcomitantlyabolisheshyperphosphorylationoft:ImplicationsforAlzheimer'sdisease,"Proc.Nat.Acad.Sci..99:1140-1145(2002)]。雄激素激动剂对肌紧张性和肌强度也可能具有有益作用。最近的研究已证明"健康的、性腺机能减退的男性体内生理性雄激素置换与非脂肪质量、肌肉大小和最大自发力的显著增加有关"[S.Bhasin等，J.Endocrin..170:27-38(2001)].雄激素受体调节剂可用于治疗男性和女性的性欲减退。男性雄激素缺乏与性;欲减退有关。S.Howell等，Br.J.Cancer.82:158-161。雄激素水平低导致许多女性在较晚的生殖年龄对性的兴趣下降。S.Davis,J.Clin.Endocrinol.Metab.,84:1886-1891(1999)。一项研究中，循环的游离睾酮与性欲正相关。同样，另一项研究中，对患有初级或二级肾上腺功能不全的妇女提供生理性DHEA置换(replacement)(50mg/天)。与服用安慰剂的妇女相比，被给予DHEA的妇女性思想、性兴趣和性满足的频率增加。W.Arlt等，NEngl.J.Med.341:1013-1020(1999),另见，K.Miller,J.Clin.Endocrinol.Metab.,86:2395-2401(2001)。另外，雄激素受体调节剂也可用于治疗认知障碍。最近的研究中，让绝经后妇女口服高剂量雌激素(单独服用或与高剂量的口服曱基睾酮联合服用)4个月。在4个月的激素治疗之前和之后进行认知测试。研究发现，接受雌激素(1.25mg)和甲基睾酮(2.50mg)联合治疗的妇女建立记忆任务(BuildingMemorytask)维持稳定的完成水平，但只接受雌激素(1.25mg)治疗的妇女完成水平下降。A.Wisniewski,Horm.Res.58'.150-155(2002)。本发明概述本发明涉及结构式I的化合物或其可药用盐或其立体异构体，其应用，以及药物组合物。这些化合物是有效的雄激素受体激动剂，特别是有效的SARM。因此，它们可用于治疗雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病。本发明还涉及含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。在本发明中，采用一系列分布配体介导的激活AR的体外细胞试验，例如(i)N-C相互作用，(ii)转录阻抑，和(iii)转录激活，已鉴定作为SARM起作用的化合物。用以上所列方法鉴定的本发明中的SARM化合物在体内显示组织选择性AR激动作用，即骨激动机制(在啮齿动物骨质疏松症模型中刺激骨形成)和前列腺拮抗机制(对阉割啮齿动物的前列腺生长和由AR激动剂诱导的前列腺生长的最小作用)。鉴定为SARM的本发明的化合物用于治疗由雄激素缺乏引起的疾病或者症状，后者可以通过雄激素给药改善。这样的化合物作为单一疗法或者与骨重吸收抑制剂例如二膦酸盐、雌激素、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、(XvP3整联蛋白受体拮抗剂、降钓素和质子泵抑制剂联合，对治疗妇女和男子骨质疏松症是理想的。它们也与刺激骨形成的药物，例如曱状旁腺激素或者其类似物一起使用。本发明的SARM化合物也可以单独或与其它药物联合用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。另外，本发明的化合物对皮肤显示最小的作用(例如痤痴和面发生长)并且可以用于治疗多毛症。另外，本发明的化合物可刺激肌肉生长并且可以用于治疗少肌症和衰弱。它们在治疗肥胖症中可用于减少内脏脂肪。此外，本发明的化合物在中枢神经系统可显示雄激素激动机制并且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加能量和性欲，尤其是在经绝后妇女身上。它们可用于治疗阿尔茨海默病。本发明的化合物在治疗前列腺癌中可单独使用或者作为GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助用药，对于它们修复骨的能力，或者由于它们拮抗前列腺中雄激素和使骨缺失最小化的能力而作为抗雄激素疗法的替代疗法。另外，本发明的化合物由于其修复骨的能力可作为抗雄激素治疗的辅助药物用于治疗胰腺癌，或者由于它们的抗雄激素样性质作为单一疗法，提供超过为骨稀疏药的传统抗雄激素的优点。另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红细胞和血小板，并且可以用于治疗造血疾病，例如再生障碍性贫血。因此，考虑以上列出的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对性腺机能发育不良男性(雄激素缺乏)的激素替代疗法是理想的。本发明还涉及安全、明确地治疗患有以下疾病的男性患者腹部肥胖、代谢综合征(也叫"胰岛素抗性综合征"和"综合征X")和II型糖尿发明详述本发明涉及用作雄激素受体调节剂的化合物，尤其是用作选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合物。本发明化合物由结构式I描述或其可药用盐或其立体异构体，其中W是卣素，C"6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，全氟代d—6烷基；n是0、1、2或3;X是-OCH3或卣素；R选自d-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，全氟代C"6坑基；W选自羟基，d-6烷氧基，其中所述烷氧基任选被一个或多个氟原子取代；R4选自卤素，(叛基)o-lCi-io坑基,(羰基)(MCw。链烯基，(叛基)0-C2-10块基，(羰基)(m芳基C(m0烷基，C3.8环烷基C(m。烷基(羰基)(m,(C3—8)杂环基Q).1Q烷基(羰基)(m，Cm酰基氨基C。-。烷基，Ci-io坑基氛基Co-io坑基，Qmo烷基氨基C(m。烷基氨基羰基，二画(Ci-io烷基)氨基Co-io坑基,芳基Co-io坑基氛基Co-io坑基,(芳基C(m。烷基)2氨基Qm。烷基，C3-8环&lGo-ioGo-ioC3-8杂环基Qm。烷基氨基Cq.1q烷基，(C3_8环烷基Qmq烷基)2氨基C。-!。烷基，(C3-8杂环基C(m。烷基)2氨基C(m。烷基，C3—8环烷基Qm。烷基氨基羰基氨基，(Cw。烷基)2氨基羰基氨基，(芳基Cwo烷基)w氨基羰基氨基，Co,烷基氨基羰基氨基，C3-8杂环基CQ.1Q烷基氨基羰基氨基，(Cwo烷基)2氨基羰基CG—1Q烷基，(芳基Cw。烷基)!-2氨基羰基CcMQ烷基，C3.8环烷基C(m。烷基氨基羰基C(m。烷基，03-8杂环基CwQ烷基氨基羰基q)-Q烷基,芳基C(m()烷基氨基羰基CQ-1()烷基，(Cw。烷基)2氨基羰基，(芳基Cw。烷基)u氨基羰基，Cwo烷氧基(羰基)CMC(M。烷基，C(mo烷基羰基氨基(C(m()烷基)，C(m()烷氧基羰基氨基(C(m。烷基)，羧基C(mo烷基氨基，羧基C(m。烷基，羧基芳基，羧基C3.8环烷基，羧基C3.8杂环基，Ci-io坑氧基,Ci"o坑氧基Co-io坑基,Cwo烷基羰基氧基，C3.8杂环基C。—1G烷基羰基氧基，C3.8环烷基C(m。烷基羰基氧基，芳基C(mo烷基羰基氧基，Cwo烷基羰基氧基氨基，。3-8杂环基C(mo烷基羰基氧基氨基，c3_8环烷基C。.1Q烷基羰基氧基氨基，芳基CcMO烷基羰基氧基氨基，(Cw。烷基)2氨基羰基氧基，(芳基qmq烷基)]-2氨基羰基氧基，(C3-8杂环基C。.1Q烷基)l2氨基羰基氧基，(C3-8环烷基C。.1Q烷基)l2氨基羰基氧基，羟基CcM。烷基，羟基羰基C(m。烷氧基，羟基羰基q).k)烷基氧基，Ci_io坑石克基,Cwo烷基亚磺酰基，芳基C(mo烷基亚磺酰基，。3-8杂环基C(m。烷基亚磺酰基，C3-8环烷基C(mo烷基亚磺酰基，Cwo烷基^黄酰基，芳基Q)-k)烷基磺酰基，C3-8杂环基C。-1Q烷基磺酰基，C3-8环烷基C(m。烷基》黄酰基，Cw。烷基磺酰基氨基，芳基CwQ烷基磺酰基氨基，C3.8杂环基Cw。烷基磺酰基氨基，C3—8环烷基Cu烷基磺酰基氨基，硝基，全氟代CL6烷基，和全氟代d-6烷氧基；其中在W中，所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基分别任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基、d—6烷基、d—6烷氧基、卤素、C02H、氰基、O(C-O)Cwo烷基、N02、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O((m)(CwQ)全氟烷基、Qm。烷基氨基羰基氨基、Cw。烷氧基羰基氨基、Cwo烷基羰基氨基、C(m。烷基氨基磺酰基氨基、Cw。烷基磺酰基氨基、Cwo烷基磺酰基、Co.k)烷基氨基磺酰基、C(m。烷基氨基羰基和丽2。本发明化合物的示例性非限制实例如下(2R)-N-[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)曱基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)甲基]-3，3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3，4,4,4-五氟-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2尺)-^[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2_苯基丙酰胺；(211)-^[(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-3,3,4,4，4-五氟-N-[(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-3,3,4,4,4-五氟-N-[(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)曱基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；或其可药用盐或立体异构体。本发明的化合物可具有不对称中心，手性轴和手性平面(如在以下文献中描述E丄.Eliel和S.H.Wilen,碳化合物的立体化学(5V^eoc/zem^/r少o/Oa^owC函/缠"(i力,JohnWiley&Sons,NewYork,1994，第1119-1190页)，并且作为外消旋体、外消旋混合物和作为单个的非对映体存在，其所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，均包括在本发明范围内。应当理解，本领域技术人员可以将一个或多个Si原子掺入本发明化合物内，以提供在化学上稳定的，并且易于通过本领域已知技术而由容易获得的原料合成的化合物。术语"烷基"应意指总共l-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目碳原子的直链或支链烷烃(即曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语"C。烷基"(如在"C()-8烷基芳基"中)应指烷基不存在。术语"链烯基"应意指总共2-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目碳原子的直链或支链烯烃。术语"炔基"，，是指含有2至10个碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。最多有三个碳碳三键。因此，"C2-C6炔基，，是指含有2至6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且如指明为#皮取代的炔基时可^f皮取代。本文所用的"环烷基"包括具有指定碳原子数的非芳族环烃基，可以是或可以不是桥接的或结构上受限的环烷基。这样的环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、环辛基、环庚基、四氢萘、亚曱基环己基等。这里所用的"C3-Cu)环烷基"的实例包括j旦不限于"烷氧基"表示通过氧桥连接的具有指定数量碳原子的环状或非环状烷基。"烷氧基"因此包括上述烷基和环烷基的定义。"全氟代烷基"表示相应的氢全部被氟原子取代的具有最多10个碳原子的烷基链。本文所用的"芳基"是指任何稳定的单环或双环碳环，每个环内最多有7个原子，其中至少一个环为芳族环。这样的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或联苯基。当芳基取代基为双环且一个环为非芳族环时，理解为通过芳族环连接。本文所用术语"杂芳基"表示稳定的单环或双环，每个环内最多有7个原子，其中至少一个环是芳族环并且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于氮杂苯并咪唑、吖啶基、。卡唑基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并P恶唑基、苯并噻唑基、苯并二氢呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基、吲哚基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嚼唑基、噻唑基、异嗯唑基、异噻唑基、p比峻基、p比口各基、p比口定基、嘧咬基、p比口秦基、口达噪基(piridazinyl)、四氢p奎啉基、瘗二唑基、嗯二唑基、三唑基、咪唑并吡啶基、四唑基和茚满基。和以下杂环基的定义一样，"杂芳基，，也应理解为包括任何含氮杂芳基的氮氧化衍生物。当杂芳基取代基为双环，且一个环为非芳族环或不含杂原子时，应理解为分别通过芳族环或通过含杂原子的环连接。每当术语"烷基"或"芳基"与其它取代基联用时(例如芳基Co-8烷基)，其应被理解为包括以上对"烷基"和"芳基"给出的那些限定。碳原子的特定数目(例如C。—8)将独立地指在烷基或环烷基部分的碳原子数目或者其中烷基作为其前缀出现的较大取代基的烷基部分的碳原子数目。按本领域普通技术人员所理解，本文所用的"卣素"或"闺基，，意指包括氯、氟、溴和碘。本文所用的"杂环，，或"杂环基"意指含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5元至14元芳族或非芳族环系，包括双环基。"杂环基"因而包括上述杂芳基及其二氬和四氬类似物。其它的"杂环基"的实例包括但不限于以下氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、呼唑基、。卡啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲咮基、吲哚基、吲咮吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异卩恶唑基、萘并吡啶基、嚼二唑基、螺唑基、嚅唑啉、异ff恶唑啉、环氧丙烷基、p比喃基、p比唤基、p比哇基、。达漆基、p比咬并p比咬基、哒口秦基、p比口定基、嘧咬基、p比p各基、唾唑啉基、p奎啉基、p奎喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、p塞二唑基、p塞唑基、噻吩基、三唑基、氮杂丁烷基、吖丙啶基、1,4-二嗯烷基、四氢氮杂草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并嚼唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异嗨唑基、二氢异噻唑基、二氢螺二唑基，二氢嗯、唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氬嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基以及它们的氮氧化物。杂环取代基可通过石友原子或杂原子连接。术语"芳基烷基"和"烷基芳基"包括其中烷基如以上定义的烷基部分和包括其中芳基如以上定义的芳基部分。芳基烷基的实例包括(但不限于)千基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的实例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、曱基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。术语"氧基"意指氧(O)原子。术语"硫基"意指硫(S)原子。术语"氧代基"意指"=0"。术语"羰基"意指"C=0"。术语"取代的"应认为包括被指定的取代基多取代。当多取代基部分被公开或要求保护时，被取代的化合物可独立地被一种或更多种被公开或要求保护的取代基部分单或多取代。所谓独立地取代，意思是(两种或更多种)取代基可为相同或不同的。当任何变量(例如R1、R"等)在任何取代基或在式I中存在多于一次时，其在每一种情况下的定义独立于其在所有其它情况下的定义。各种取代基和/或变量的组合仅在其能得到稳定的化合物时才是允许的。在贯穿本公开所使用的标准命名法中，指定的侧链的末端部分首先被描述，随后描述与连接点相邻的官能团。例如，Cw烷基羰基氨基烷基取代基相当于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在选择本发明化合物时，本领域的普通技术人员应认识到依照熟知的化学结构连接性原理选择各种取代基，即R1、R2、R3、R"等。画入环内的线表示指定的键可与任何可取代的环原子相连。如果该环系是多环，意指所述键只与近侧环的任何适当的碳原子相连。应理解，本发明化合物的取代基和取代模式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定，并易于按本领域已知技术以及下文所述方法，由容易获得的起始原料合成出的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代，应理解为这些多个基团可以在相同或不同的碳原子上，只要能得到稳定的结构即可。短语"任选被一个或多个取代基取代，，应看作与短语"任选被至少一个取代基取代"等同，该情况下，一个实施方案中有0至3个取代基。在本发明的一个实施方案中，X是OCH3。在另一个实施方案中，X是卣素。该实施方案的一个变型中，X是氟。在本发明的一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是2.在另一个实施方案中，n是2或3.在另一个实施方案中，W是卤素。在该实施方案的一个变型中，W是氟。在另一个实施方案中，Ri选自全氟代d-6烷基和任选被一个或多个氟原子取代的C"烷基。在另一个实施方案中，W选自氟、曱基、乙基、丙基、三氟曱基、全氟乙基、二氟乙基和二氟丙基。在一个实施方案中，R选自全氟代d-6烷基和任选被一个或多个氟原子取代的Cw烷基。在该实施方案的一个变型中、R"选自全氟曱基、全氟乙基、全氟丙基、曱基、乙基和丙基。在本发明的一个实施方案中，W选自羟基、曱氧基和乙氧基。在一个变型中，W是羟基。在一个实施方案中，114选自卤素、(羰基)o-iCwo烷基、(羰基)(m芳基Qmo烷基、C3-8环烷基C。-1G烷基(羰基)0—"(C3—8)杂环基Qmq烷基(羰基)。-l、(Cw。烷基)2氨基羰基C(M。烷基、Cw。烷氧基(羰基)。-C(MO烷基、Ccm。烷基羰基氨基(C(m()烷基)、C。.1Q烷氧基羰基氨基(C(m。烷基)、羧基C(m。烷基氨基、羧基C。.。烷基、羧基芳基、羧基C3—8环烷基、羧基C3—8杂环基、Cw。烷氧基、d.k)烷基氧基C(m。烷基、Cw。烷基羰基氧基、(Cwo烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C(m()烷基)L2氨基羰基氧基、(C3-8杂环基Cg-1Q烷基)w氨基羰基氧基、(Cw环烷基C(M0烷基;h-2氨基羰基氧基、羟基C。.K)烷基、羟基羰基C。.!。烷氧基、羟基羰基C(m。烷基氧基、Cw。烷硫基、全氟代d-6烷基和全氟代Cw烷氧基。在该实施方案的一个变型中，W选自卣素、(羰基)(MCwo烷基、(羰基)(m芳基C(m。烷基、C3-8环烷基C(m。烷基(羰基)(m、(C3-8)杂环基Cwo烷基(羰基Vl、羧基C。.H)烷基氨基、羧基C().K)烷基、羧基芳基、羧基。3.8环烷基、羧基C3-8杂环基、Cw。烷氧基、K)烷基氧基C(MO烷基、d-k)烷基羰基氧基、全氟代CL6烷基和全氟代d-6烷氧基。在本发明的另一个实施方案中，R"选自卤素、Cwo烷基、芳基C(mo烷基、C3-8环烷基Q)-k)烷基(羰基)cm、(C^)杂环基C(mq烷基(羰基)(m、Cw。烷氧基、CMQ烷基氧基C(mo烷基、Cu烷基羰基氧基、全氟代d—6烷基和全氟代d—6烷氧基。在本发明的另一个实施方案中，R"选自卣素、Cwo烷基、C3-8环烷基C(M。烷基(羰基)CM、Q—K)烷氧基、Cw。烷基氧基Q)—1()烷基、全氟代d_6烷基和全氟代d-6烷氧基。在本发明的另一个实施方案中，R"选自(羰基)(MC2-K)链烯基、(羰基)0.lCw。炔基、d.4酰基氨基Qmo烷基、Cwq烷基氨基C()-k)烷基、C0-10烷基氨基C。—K)烷基氨基羰基、二-(d—H)烷基)氨基Q).K)烷基、芳基Co-K)烷基氨基Qmo烷基、(芳基Qmc)烷基)2氨基Co.1()烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基C。.1()烷基、C3.8杂环基C(m。烷基氨基CQ.1G烷基、(c3_8环烷基C(mo烷基)2氨基C(mo烷基、(C3_8杂环基C(m。烷基)2氨基Qm。烷基、C3-8环烷基C(M。烷基氨基羰基氨基、(芳基CwQ烷基)L2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8杂环基Qmo烷基氨基羰基氨基、(芳基Cwo烷基)L2氨基羰基C。.k)烷基、C(m。烷基氨基羰基C(m。烷基、(33.8环烷基Qm。烷基氨基羰基Qm。烷基、C3.8杂环基Cw。烷基氨基羰基Qm。烷基、芳基C。—h)烷基氨基羰基C。-k)烷基、(Cw。烷基)2氨基羰基、(芳基Cwo烷基)L2氨基羰基、C3-8杂环基C(m。烷基羰基氧基、C3-8环烷基C(mq烷基羰基氧基、芳基Q).h)烷基羰基氧基、Cw。烷基羰基氧基氨基、C3-8杂环基C(mo烷基羰基氧基氨基、C3，8环烷基C(MO烷基羰基氧基氨基、芳基C(m。烷基羰基氧基氨基、(d.h)烷基)2氨基羰基氧基、Cw。烷基亚磺酰基、芳基C。-h)烷基亚磺酰基、C3-8杂环基C(m()烷基亚磺酰基、C3_8环烷基C(m。烷基亚磺酰基、d—k)烷基磺酰基、芳基CcMO烷基磺酰基、C3—8杂环基C(m。烷基磺酰基、C3.8环烷基C(m。烷基磺酰基、Cw。烷基磺酰基氨基、芳基Cw。烷基磺酰基氨基、C3.8杂环基Cwo烷基磺酰基氨基、C3.8环烷基d.k)烷基磺酰基氨基和硝基。如在上述R"的实施方案中所指出的，所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基分别任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基、C！—6烷基、Cw烷氧基、卣素、C02H、氰基、00X))d-C6烷基、N02、三氟曱氧基、三氟乙氧基、-O(o-O(Cwo)全氟烷基、CcMo烷基氨基羰基氨基、Cw。烷氧基羰基氨基、Cwo烷基羰基氨基、C。.K)烷基氨基磺酰基氨基、Cb1()烷基磺酰基氨基、Cwo烷基磺酰基、QM。烷基氨基磺酰基、C(m0烷基氨基羰基和NH2。已经发现本发明化合物为组织选择性的雄激素受体调节剂(SARM)。一方面，本发明的化合物可用于激活哺乳动物的雄激素受体功能，尤其是激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能并且阻断或抑制("拮抗")男性个体的前列腺或女性个体的子宫中的雄激素受体功能。本发明的另一方面涉及结构式I的化合物的应用，该化合物用于在雄性个体的前列腺中或在雌性个体的子宫中减弱或阻断经AR激动剂诱导的雄激素受体功能，而在生长体毛的皮肤或者在声带上无此阻断作用；并且该化合物用于在骨和/或肌肉组织内激活雄激素受体功能，而在控制血脂水平的器官(例如肝脏)中无此激活作用。本发明代表性的化合物一般对于雄激素受体具有亚微摩尔结合亲和力。本发明化合物因此可用于治疗患有雄激素受体功能相关疾病的哺乳动物。将治疗有效量的化合物，包括其可药用盐给予哺乳动物，以治疗如雄激素缺乏等雄激素受体功能相关的疾病、可通过雄激素置换改善的疾病，或者可通过雄激素置换好转的疾病，包括变弱的肌'紧《长i曾力口(enhancementofweakenedmuscletone)、骨质J5fu+〉症、骨质;咸少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折(例如推骨骨折和非推骨骨折)、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病质、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。通过给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。另外，这些化合物单独或与其它的活性药物联合用作药用组合物中的成分。在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏水〉症、牙周病、HIV-消库毛、前列腺癌、癌症恶病质、月巴胖症、炎性关节炎、贫血(如再生障碍性贫血)、肌营养不良，和阿尔茨海默病、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、良性前列腺增(BPH)、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化，可单独使用或与其它活性药物联合使用。通过给予需要这样治疗的男性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。"关节炎病"或"关节炎类疾病"指其中炎性损伤被限制在关节的疾病或者关节的任何炎性疾病，最显著的是骨关节炎和类风湿性关节炎(AcademicPress科学技术词典(DictionaryofScienceTechnology);AcademicPress;第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也单独或联合用于治疗或预防关节炎病，例如贝切特氏病、滑嚢炎和腱炎、CPPD沉积病、腕管综合征、埃-当二氏综合征、纤维肌痛、痛风、传染性关节炎、炎性肠疾病、青年期类风湿性关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、牛皮癣关节炎、雷诺氏现象、交感反射性营养不良综合征、赖特尔氏综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦氏综合征。本发明的一个实施方案包括治疗或预防关节炎病，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。一个分实施方案是治疗或预防骨关节炎，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。参见CutoloM，SerioloB，VillaggioB，PizzorniC，CmviottoC,SulliA.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966:131-42;Cutolo,M.RheumDisClinNorthAm2000年11月；26(4):881-95;BijlsmaJW,VandenBrinkHR.AmJReprodImmunol1992年10-12月；28(3-4):231-4;JanssonL,HolmdahlR.;ArthritisRheum2001年9月；44(9):2168-75和PurdieDW.BrMedBull2000年；56(3》809-23。也参见MerckManual,第17版，第449-451页。当联合用于治疗关节炎疾病时，式I化合物可以与在此公开的任何药物用于联合疗法，或者可与已知治疗或预防关节炎疾病的药物一起使用，例如皮质类固醇类、细胞毒药物(或者其它的疾病改善或减轻诱导(inducing)药物)、金(gold)治疗、氨曱蝶呤、NSAID和COX-2抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗女性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、皮肤老化、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后的症状、牙周病、HIV-消4毛、癌症恶病质、肥胖症、贫血(例如再生障碍性贫血)、肌营养不良、阿尔茨海默病、早熟的卵巢衰竭、认知下降，性功能障碍、抑郁症、炎性关节炎和关节修复、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病，可单独或与其它的活性药物联合使用。通过给予需要这样治疗的女性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。式I化合物也可用于增强哺乳动物，例如人的肌紧张性。结构式I的化合物也可在前列腺癌的治疗中用作传统的雄激素耗竭疗法的辅助疗法以修复骨质，使骨丟失减至最小，并保持骨矿物质密度。在这个方法中，他们可与传统的雄激素丧失疗法一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，例如在以下文献中公开的那些P.Limonta等，Exp.Opin.InvestDrugs,10:709-720(2001);H.J.Strieker,Urology,58(增刊2A):24-27(2001);R.P.Millar等，BritishMedicalBulletin,56:761-772(2000)和A.VSchally等，AdvancedDrugDeliveryReviews,28:157-169(1997)。在治疗前列腺癌中，结构式I的化合物可与抗雌激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)联合使用。另外，本发明的化合物也可用于治疗胰腺癌，或者用它们的雄激素拮抗性质或者作为抗雄激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)的辅助疗法。术语"治疗癌症"或"癌症的治疗"是指对患有癌性疾病的哺乳动物给药，指通过杀死癌细胞緩解该癌性疾病的效果，而且指导致癌的生长和/或转移被抑制的效果。结构式I的化合物对脂质代谢具有最小的副作用。因此，鉴于它们的组织选择性的雄激素激动性质，本发明的化合物对雄性个体的性腺机能减退(雄激素缺乏)的激素替代疗法具有超过现有方法的优点。另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红血细胞和血小板，并且可用于治疗血细胞生成疾病，例如再生障碍性贫血。本发明一个实施方案中，将治疗有效量的式I化合物给予哺乳动物，以治疗或改善选自以下的疾病变弱的肌紧张增加、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、炎性关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病质、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。另一实施方案中，治疗有效量的该化合物可用于治疗或改善选自以下的疾病变弱的肌紧张增加、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、阿尔茨海默病和衰弱。另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗或改善例如以下的疾病男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌症恶病质、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。本发明的化合物可以以对映体纯的形式给予。通过多种常规方法中的任何一种，可将外消旋混合物分离为其单个的对映体。这些方法包括手性层析法、用手性助剂衍化随后经层析法或结晶分离及非对映体盐的分级结晶。如在此使用的，作为雄激素受体"激动剂"起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且激发该受体的生理学或药理学应答特性。术语"组织选择性的雄激素受体调节剂"指在一些组织而不是在其它的组织中模拟天然配体的作用的雄激素受体配体。"部分激动剂"为不能诱导受体群体(population)的最大活化作用，而与所使用的化合物的量无关的激动剂。"完全激动剂，，在给定的浓度下诱导雄激素受体群体的完全的活化作用。作为雄激素受体"拮抗剂"起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且阻断或抑制通常由天然雄激素受体配体诱导的与雄激素相关的应答。术语"可药用盐"指从可药用非毒性的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。衍生于无机碱的盐的非限制性实例包括铝、铵、钓、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰的、钾、钠、锌盐等。本发明的一个方面，所述盐选自铵、钙、锂、4美、钾和钠盐。衍生于可药用有机非毒性碱的盐的非限制性实例包括伯、仲和叔胺、取代胺的盐，它包括天然存在的取代胺、环状胺，以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N，-二千基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、曱基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，可从可药用非毒性酸，包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙^&黄酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、石舞酸、丙酸、琥珀酸、石危酸、酒石酸、对曱苯磺酸、三氟乙酸等。在一个变型中，酸选自柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、》寿酸、石危酸和酒石酸。上述可药用盐和其它典型的可药用盐的制备更加充分地描述于Berg等，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci,1977:66:1-19。还应指出，本发明化合物可以是潜在的内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中脱质子的酸性部分(例如羧基)可以为阴离子，则的阳:^电荷抵消。$"、5>土、，J'、术语"治疗有效量"意指被研究者、兽医、医师或者其他的临床医师探寻的引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的结构式I化合物的量。如在此使用的，术语"组合物"打算包括包含规定量的特定成分的产物，以及直接或间接由规定量的特定成分的组合得到的任何产物。"可药用"意指必须与制剂中的其它成分相适配并且对它的接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。术语"化合物的给予"和"给予化合物"应理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。术语"以组织选择性的方式调节由雄激素受体介导的功能"意指在产生雄性征的(生殖)组织例如前列腺、睾丸、贮精嚢、卵巢、子宫和其它的性附件组织中，在缺乏这样的调节情况下，于合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中，调节由雄激素受体选择性(或辨别地)介导的功能。在一个实施方案中，于合成代谢的组织中的雄激素受体的功能被激活，而在产生雄性征的组织中的雄激素受体的功能被阻断或抑制。另一实施方案中，合成代谢组织中雄激素受体的功能被阻断或抑制，而雄性征组织中雄激素受体的功能被激活。通过给予需要这样治疗或预防的患者有效量的结构式I的化合物，实施给予结构式I的化合物以实践本治疗方法。通过使用熟知的风险因素确定按照本发明的方法对预防性给药的需要。除了依例如所治疗的确切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病症的严重性、所选择的给药途径、患者可同时需要的其它药物和治疗这样的因素和医师判断的其它因素而定，由负责病案的医师在最终的分析中确定单一化合物的有效量。如果制成固定剂量，这样的组合产物包含下述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药学活性物质。或者，当组合制剂不适合时，本发明化合物也可与已知的可药用物质依次使用。通常，结构式I化合物的每天剂量可在0.01-1000mg/每成年人每天的宽范围内变化。例如，剂量在0.1-200mg/天的范围内。为了口服给药，可以含有约0.01mg至约1000mg,例如O.Ol、0.05、0.1、0,5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片剂形式提供组合物，用于对所治疗的哺乳动物针对症状调节剂量。剂量可以单次的每天剂量给药或者以每天两次、三次或四次的分剂量给予每天总剂量。另外，基于被选择用于给药的单个化合物的性质，可以较少的次数给药，例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然，对于较少的给药次数，单位剂量应相应地大些。当通过鼻内途径、经皮途径，经直肠或阴道栓剂，或者通过静脉溶液给药时，当然，在整个给药方案中，给药应是连续的而不是间断性的。本发明的示例为包含以上描述的任何化合物和可药用载体的药用组合物。本发明的另一示例为通过混合以上描述的任何化合物和可药用载体制备的药用组合物。本发明的一个示例是用于制备包括混合上述的任何化合物和可药用载体的药用组合物的方法。在本发明的方法中使用的用于医疗用途的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含与其可药用载体和任选的其它治疗活性成分一起的结构式I的化合物。在与其它的制剂成分相适配并且对制剂的接受者应无害的意义上，载体必须是可药用。因此，本发明还提供包含与其可药用载体一起的结构式I的化合物的药用制剂。制剂包括适合于口服、直肠、阴道内、鼻内、局部和非肠道(包括皮下、肌内和静脉给药)给药的那些制剂。一个实施方案中，制剂为适合于口服给药的那些制剂。式I化合物适合的局部制剂包括透皮器械、气雾剂、乳剂、溶液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、朴粉剂等。含有本发明化合物的局部用药物组合物一般包括约0.005%至约5%重量的活性化合物，并与可药用载体混合。用于给予本发明化合物的透皮贴片包括本领域普通技术人员已知的贴片。剂型可以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域已知的任何方法制备。所有的方法包括使活性化合物与构成一种或更多种成分的载体混合在一起的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或细分的固体载体均匀和紧密地混合在一起，并且然后如果需要，使产品成型为所需的剂型来制备剂型。适合于口服给药的本发明制剂可作为分散的单位，例如胶嚢剂、扁嚢剂、片剂或糖锭剂存在，每剂量含有预定量的活性化合物，作为粉剂或颗粒剂，或者作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液剂，例如糖浆剂、酏剂或乳剂存在。通过压制或模压，任选含有一种或更多种辅助成分，可制备片剂。通过在合适的机器上压制为自由流动形式例如粉末或颗粒存在的，任选与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的活性化合物，可制备压制片剂。通过在合适的机器上模压任选以粉末形式存在的活性化合物与合适的载体的混合物，可制备模压片剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或P-乳糖、玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂的非限制性实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过向溶液或悬浮液中加入活性化合物可制备在适当矫味的悬浮或分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、曱基纤维素等中的口服液体形式例如糖浆剂或悬浮剂。可被使用的另外的分散剂包括甘油等。用于阴道或直肠给药的制剂可作为含有常规载体即非毒性、对粘膜无刺激性的、与结构式I的化合物相适配的基质的栓剂存在，并且在贮存时稳定且不结合或干扰结构式I的化合物的释放。合适的基质包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如聚乙二醇和聚乙二醇类)、乙二醇-表面活性剂组合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酉旨(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明胶和氢化植物油。当使用含甘油的明胶栓剂时，可使用防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯曱酸丙酯。含有活性药物成分的局部制剂可与本领域已知的各种载体物质例如醇类、芦荟凝胶、尿嚢素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶、皮肤洗液和以霜剂或凝胶剂形式存在的香波。本发明的化合物也可以脂质体传递系统例如小的单层嚢泡、大的单层嚢泡和多层嚢泡的形式给药。从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卯磷脂可形成脂质体。通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单个载体，也可传递本发明的化合物。本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羟基丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可偶合于一类用于达到药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚s-己内酯(caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。适合于非肠道给药的制剂包括含有优选与接受者的血液等渗的活性化合物的灭菌水溶液制剂的制剂。这样的制剂合适地包括与受治疗者的血液等渗的化合物的溶液剂或混旋剂。这样的制剂可含有蒸馏水、在蒸馏水或盐水中的5%右旋糖和活性化合物。使用对所用的溶剂具有合适的溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐经常是有用的。有用的制剂也包括含有用合适的溶剂稀释而给出适合非肠道给药的溶液的含有活性化合物的浓缩液或固体。本发明的药用组合物和方法还可另外包括在治疗以上提及的疾病中常用的其它的治疗活性化合物，这些疾病包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、造血疾病(如再生障碍性贫血)、胰腺癌、阿尔茨海默病、炎性关节炎和关节修复。为了治疗和预防骨质疏松症，本发明的化合物可以与选自抗重吸收药、骨合成代谢药和其它通过未准确定义的机制有益于骨骼的壮骨药(bone-strengthening)例如4丐补剂、黄酮类和维生素D类似物联合给药。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病可受益于这些联合治疗。例如，本发明化合物可与有效量的其它药物联合有效地给予，例如雌激素、二膦酸盐、SERM、组织蛋白酶K抑制剂、(Xvl33整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、曱状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病也可受益于这些联合治疗。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可与有效量的至少一种选自以下的壮骨药联合有效地给予雌激素和雌激素衍生物(单独给予或与黄体酮或黄体酮衍生物联合给予)、二膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、avp3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、降钙素和骨保护素。在骨质疏松症的治疗之中，本发明化合物的活性与下列抗重吸收药不同雌激素、二膦酸盐、SERM、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素途径的药物、p38抑制剂或任何其它的破骨细胞生成或者破骨细胞活化抑制剂。不是抑制骨重吸收，结构式I的化合物有助于刺激骨形成，例如作用于骨皮质，其决定骨强度的重要部分。使骨皮质增密显著有助于减少骨折风险，尤其是髋骨折。因为骨合成代谢和抗重吸收作用的互补性，结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂与抗重吸收药物例如雌激素或雌激素衍生物、二膦酸盐、抗雄激素、SERM、降钙素、avp3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合是特别有用的。非限定性的雌激素和雌激素衍生物实例包括具有雌激素活'性的甾族化合物，例如17|3-雌二醇、雌酮、共轭雌激素(PREMARIN⑧)、马雌激素、17p-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用。黄体酮衍生物的非限制性实例为炔诺酮和甲氧基黄体酮乙酸酯。可与本发明化合物联合使用的二膦酸盐化合物的非限定性的实例包括(a)阿仑膦酸盐(也称作阿仑膦酸，4-氨基-l-羟基亚丁基-l,l-二膦酸，阿仑膦酸钠，阿仑膦酸一钠三水合物或4-氨基-l-羟基亚丁基-l,l-二膦酸一钠三水合物。阿仑膦酸盐描述于1990年5月1日授权的，Kieczykowski等的美国专利4,922,007号；1991年5月28日授权的，Kieczykowski的5,019,651号；1996年4月23日授权的，Dauer等的5,510,517号;1997年7月5日授权的，Dauer等的5,648,491号;(b)[(环庚基氨基)-亚曱基]-二-膦酸盐(伊卡膦酸盐)，描述于1990年ll月13日授予Isomura等的美国专利号4,970,335;(c)(二氯亚曱基)-二-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，描述于比利时专利672,205(1966)和J.Org.Chem32,4111(1967);(d)[l-羟基-3-(l-吡咯烷基)-亚丙基]-二-膦酸盐(EB-1053);(e)(l-羟基亚乙基)-二-膦酸盐(依替膦酸盐)；(f)[l-羟基-3-(曱基戊基氨基)亚丙基]-二-膦酸盐(伊班膦酸盐)，描述于1990年5月22日授权的美国专利4,927,814号；(g)(6-氨基-l-羟基亚己基)-二-膦酸盐(奈立膦酸盐)；(h)[3-(二曱基氨基)-l-羟基亚丙基]-二-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；(i)(3-氨基-l-羟基亚丙基)-二-膦酸盐(帕米膦酸盐)；(j)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二-膦酸盐(吡膦酸盐)，描述于美国专利4,761,406号；(k)[l-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-二-膦酸盐(利塞膦酸盐)；(1){[(4-氯苯基)硫}亚甲基}-二-膦酸盐(替鲁膦酸盐)，描述于l989年10月24日授权，Breliere等的美国专利4,876,248;(m)[l-羟基-2-(lH-咪唑-l-基)亚乙基]-二-膦酸盐(唑膦酸盐zoledronate);和(n)[l-羟基-2-咪唑并吡啶-(l,2-a)-3-基亚乙基]-二-膦酸盐(米诺膦酸盐)。在本发明方法和组合物的一个实施方案中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、依班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐及其可药用盐和它们的混合物。在该实施方案的一个类型中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、依班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这个类型的一个亚类中，二膦酸盐为阿仑膦酸盐、其可药用盐和水合物及其混合物。阿仑膦酸盐的一种特别的可药用盐为阿仑膦酸一钠盐。阿仑膦酸一钠盐的可药用水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的一种特别的可药用盐为利塞膦酸一钠盐。利塞膦酸一钠盐的可药用水合物包括半-五(hemi國penta)水合物。另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如美国专利第5393763号)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945國27、Mer-25、U國11555A、U画100A及其盐等(参见例如美国专利第4729999号和4894373号)可与本发明方法和组合物中的结构式I的化合物联合使用。这些药物也称作SERMs或选择性雌激素受体调节剂，这些药物在本领域中已知借助确信以与雌激素相似的途径通过抑制骨重吸收来预防骨丢失。SERM非限定性的实例包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，"选择性雌激素受体调节剂的药理学综述(pharmacologicalreviewofselectiveestrogenreceptormodulators),"HumanReproductionUpdate,6:212-224(2000)和Lufkin等，RheumaticDiseaseClinicsofNorthAmerica,27:163-185(2001)和"用SERMs革巴向站,激素受体(TargetingtheEstrogenReceptorwithSERMs),"Ann.Rep.Med.Chem.36:149-158(2001)]中有描述。av|33整联蛋白受体拮抗剂抑制骨重吸收并且可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂联合用于治疗包括骨质疏松症的骨疾病。av|33整联蛋白受体的肽基以及肽模拟物拮抗剂已经在科学和专利文献中有描述。例如参考文献为W.J.Hoekstm和B丄.Poulter，Curr.Med.Chem.5:195-204(1998)和在此引用的参考文献；WO95/32710、WO95/37655、WO97/01540、WO97/37655、WO98/08840、WO98/18460、WO98/18461、WO98/25892、WO98/31359、WO98/30542、WO99/15506、WO99/15507、WO00/03973、EP853084、EP854140、EP854145、美国专利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861号。其它av卩3拮抗剂描述于R.M.Keenan等，J.Med.Chem.40:2289-2292(1997);R.M.Keenan等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8:3165-3170(1998);和R.M.Keenan等,Bioorg.Med.Chem.Lett8:3171-3176(1998)。描述各种av|33整联蛋白受体拮抗剂的已公布的专利和专利申请的非限定性实例包括苯并氮杂草、苯二氮杂萆和苯并环庚烯的专利和专利申请一PCT专利申请WO96/00574,WO96/00730,WO96/06087，WO96/26190，WO97/24119，WO97/24122,WO97/24124,WO98/14192,WO98/15278，WO99/05107，WO99/06049，WO99/15170,WO99/15178,WO97/34865,WO99/15506号和美国专利6,159，964号；包含二苯并环庚烯(dibenzpcyclopheptene)和二苯并氧氮杂萆(dibenzoxapine)的专利和专利申请-PCT专利申请WO97/01540,WO98/30542,WO99/11626，WO99/15508号和美国专利6，008,213和6,069，158号；含有酚约束的专利和专利申请_PCT专利申请WO98/00395,WO99/32457,WO99/37621，WO99/44994,WO99/45927,WO99/52872，WO99/52879,WO99/52896,WO00/06169号，欧洲专利EPO820,988，EPO820,991号，和美国专利5,741,796，5773,644,5,773,646，5,843,906,5,852,210，5,929,120,5,952,281,6,028,223和6,040,311号；含有单环约束的专利和专利申请-PCT专利申请WO99/26945,WO99/30709,WO99/30713，WO99/31099,WO99/59992，WO00/00486,WO00/09503号，欧洲专利EP0796,855,EPO928,790,EPO928,793号，和美国专利5,710,159，5,723,480,5,981,546,6,017,926和6,066,648号；和具有双环约束的专利和专利申请-PCT专利申请WO98/23608，WO98/35949和WO99/33798号，欧洲专利EP0853,084号和美国专利5,760,028，5,919,792和5,925,655号。组织蛋白酶K,以前称为组织蛋白酶02，为半胱氨酸蛋白酶并且在PCT国际专利申请公开号WO96/13523、美国专利第5501969号和美国专利第5736357号中有描述。半胱氨酸蛋白酶，具体地说是组织蛋白酶，与多种疾病状况有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨重新再造。在酸性pH下，组织蛋白酶可降解I-型胶原蛋白。组织蛋白酶蛋白酶抑制剂通过抑制胶原蛋白纤维的降解可抑制破骨细胞骨重吸收并因此用于治疗骨重吸收疾病例如骨质疏松症。组织蛋白酶K抑制剂非限定性的实例可见于PCT国际公布WO01/49288号和WO01/77073号。HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员，称作"他汀类"，已被发现引发新骨生长，替代作为骨质疏松症的结果的骨质丢失(参见TheWallStreetJournal,1999年12月3日，星期五，第Bl页)。因此，他汀类有希望用于治疗骨重吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以它们内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类及其可药用盐和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或4丐盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)；罗苏伐他汀，也称作ZD-4522(参见美国专利第5260440号)和匹伐他汀，也称作NK-104,伊伐他汀或nisvastatin(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，也称作质子泵抑制剂，也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。在破骨细胞的顶端膜上发现的质子ATP酶据报道在骨重吸收的过程中起重要作用。因此，对设计有效用于治疗和预防骨质疏松症和相关的代谢疾病的骨重吸收抑制剂，这种质子泵代表另人感兴趣的粑[参见C.Farina等，DDT,4:163-172(1999)]。血管生成因子VEGF已经显示借助结合于其在破骨细胞上的受体刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨重吸收活性[参见M.Nakagawa等，FEBSLetters,473:161-164(2000)]。因此，开发结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，例如KDR/Flk-1和Flt-1,可提供另一种治疗或者预防骨重吸收的方法。过氧化物酶体增殖物-活化受体-Y(PPARy)的激活剂，例如p塞唑烷二酮(TZD，s),体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨重吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology,140:5060-5065(1999)中报道的结果指出骨髓细胞上的局部机制以及关于葡萄糖代谢的全身机制。PPARy激活剂的非限制性实例包括格列酮类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和BRL49653。降4丐素也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。降钙素优选用作鲑鱼鼻喷雾剂(Azra等，Calcitonin.1996.In:J.P.Bilezikian等编辑,PrinciplesofBoneBiology,SanDiego:Academic出片反牙土和Silverman,"P争4丐素(Calcitonin),"RheumaticDiseaseClinicsofNorthAmerica,27:187-196,2001)。蛋白激酶抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。激酶抑制剂包括在WO01/17562中公开的激酶抑制剂并且在一个实施方案中选自p38抑制剂。用于本发明的p38抑制剂的非限定性实例包括SB203580[Badger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，279:1453-1461(1996)]。骨合成代谢药为本领域已知通过增加骨蛋白基质的产生构建骨的那些药物。这样的骨合成代谢药包括例如曱状旁腺激素(PTH)及其片段，如天然存在的PTH(l-84)、PTH(l-34)及其天然的或具有取代基的类似物，并且特别是甲状旁腺激素皮下注射液。PTH已经被发现增加成骨细胞即形成骨的细胞的活性，由此促进新骨的合成(ModernDrugDiscovery,第3巻,第8期，2000)。人PTH，Forteo(特立帕肽)的可注射重组形式在美国已经接受常规批准用于治疗骨质疏松症。也用于与本发明SARMs联合的是诱导PTH分泌的钓受体拮抗剂，如由Gowen等，在J.Clin.Invest.105:1595-604(2000)中描述的那样。其它骨合成代谢药包括生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等，可与结构式I的化合物一起使用以治疗骨质疏松症。代表性的生长激素促分泌剂在以下文献中公开美国专利第3239345号、美国专利第4036979号、美国专利第4411890号、美国专利第5206235号、美国专利笫5283241号、美国专利第5284841号、美国专利第5310737号、美国专利第5317017号、美国专利第5374721号、美国专利第5430144号、美国专利笫5434261号、美国专利第5438136号、美国专利第5494919号、美国专利第5494920号、美国专利第5492916号、美国专利第5536716号、EPO专利公开号0144230、EPO专利公开号0513974、PCT专利公开号WO94/07486、PCT专利公开号WO94/08583、PCT专利公开号WO94/11012、PCT专利爿>开号WO94/13696、PCT专利公开号WO94/19367、PCT专利公开号WO95/03289、PCT专利爿>开号WO95/03290、PCT专利公开号WO95/09633、PCT专利乂>开号WO95/11029、PCT专利^>开号WO95/12598、PCT专利公开号WO95/13069、PCT专利公开号WO95/14666、PCT专利公开号WO95/16675、PCT专利公开号WO95/16692、PCT专利公开号WO95/17422、PCT专利乂〉开号WO95/17423、PCT专利公开号WO95/34311、PCT专利公开号WO96/02530、Science,260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med.Chem.,28:177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.,4:2709-2714(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92:7001-7005(1995)。胰岛素样生长因子(IGF)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用，可单独或与IGF结合蛋白3和IGFII联合使用[参见Johannson和Rosen,"IGFs作为用于骨合成代谢疾病的有效疗法(TheIGFsaspotentialtherapyformetabolicbonediseases),，，1996,In:Bilezikian等编辑,PrinciplesofBoneBiology,SanDiego:Academic出版社和Ghiron等，J.BoneMiner.Res.10:1844-1852(1995)]。骨形成蛋白(BMP)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。骨形成蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相关分子TGF卩和GDF5[Rosen等，"骨形成蛋白(Bonemorphogeneticproteins),，，1996.In:J.P.Bilezikian等编辑,PrinciplesofBoneBiology,SanDiego:Academic出版社和WangEA,TrendsBiotechnol.,11:379-383(1993)]。BMP拮抗作用抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。一个实施方案中，BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮抗剂SOST、头蛋白、chordin、gremlin和dan的4卬制剂[Massague和Chen,"控制TGF-卩信号(ControllingTGF-卩signaling),"GenesDev.,14:627-644,2000;Aspenberg等，J.BoneMiner.Res.16:497-500,2001;Brunkow等，Am.J.Hum.Genet.68:577-89(2001)]。本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素、联合用于治疗与骨丟失相关的疾病，例如骨质疏松症。骨保护素可选自哺乳动物骨保护素和人骨保护素。多肽骨保护素，肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员，用于治疗特征为增加骨丟失例如骨质疏松症的骨疾病。参考文献为美国专利第6288032号。前列腺素衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。非限定性的前列腺素衍生物的实例选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP和IP的激动剂或者它们的衍生物[Pilbeam等,"前列腺素和骨代谢机制(Prostaglandinsandbonemetabolism),，，1996,In:Bilezikian等编辑，骨生物学原理(PrinciplesofBoneBiology),SanDiego:Academic出版社；Weinreb等，Bone，28:275-281(2001)]。成纤维细胞生长因子也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和与FGF活性有关的肽[HurleyFlorkiewicz,"成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族(Fibroblastgrowthfactorandvascularendothelialgrowthfactorfamilies),"1996.In:J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(PrinciplesofBoneBiology),SanDiego:Academic出版社]。除了骨重吸收抑制剂和骨合成代谢药物以外，也存在已知通过未准确定义的机制有益于骨骼的其它药物。这些药物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂有利地联合。维生素D和维生素D衍生物及类似物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括例如D3(胆钓化醇)、D2(麦角4丐化醇)、25-OH-维生素D3、la,25(OH)2维生素D3、la-OH-维生素D3、la-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26,27-F6-la,25(OH)2维生素D3、19-去曱-la,25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇、卡泊三醇、la,25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro23-7553)、EB1089、20-表-la,25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、la,24(S)-(OH)2维生素D3、la,24(R)-(OH)2维生素D3[参见JonesG.,"药理学治疗机制维生素D及类似物(Pharmacologicalmechanismsoftherapeutics:VitaminDandanalogs),"1996.In:J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(PrinciplesofBoneBiology),SanDiego:Academic出版社]。维生素K和维生素K衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯曱萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等，J.BoneMiner.Res.,15:515-521(2000)]。大豆异黄酮类，包括依普黄酮，可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。氟化物盐，包括氟化钠(NaF)和氟代磷酸一钠盐(MFP),也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钓补剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钙补剂包括碳酸钓、柠檬酸钩和天然钓盐(Heaney.Calcium.1996.In:J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(PrindplesofBoneBiology),SanDiego:Academic出版社)。本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与a-1肾上腺素能阻断剂或5a还原酶抑制剂联合，用于治疗良性前列腺增生(BPH)。a-1肾上腺素能阻断剂非限定性的实例包括多沙唑嗪(Pfizer)、特拉唑嗪盐酸盐(Abbott)、坦洛新盐酸盐(BoehringerIngelheim)和阿夫唑溱盐酸盐(Sanofi-Synthelabo)。5a还原酶抑制剂非限定性的实例包括结构式I化合物其中R选自(a)未被取代或被1至3个卣基取代的Cwo烷基，和(b)未被取代或被1至3个独立选自以下的取代基所取代的苯基，卤基、甲基和三氟曱基；例如非那雄胺(Merck&Co.,Inc.)，度他雄胺(AVODART,GlaxoSmithKline)和依立雄胺。对于骨重吸收抑制剂、骨合成代谢药和当与结构式I的化合物联合使用时有益于骨骼的其它药物的每天剂量范围是本领域已知的。在这样的联合中，对于结构式I的SARM的每天剂量范围一般为0.01-1000mg/每成年人每天，例如约0.1至约200mg/天。然而，由于联合使用的药物的效力增加，可调整以降低每一种药物的剂量。特别地，当使用二膦酸盐时，约2.5-约100mg/天的剂量(作为游离二膦酸测量)对治疗是合适的，例如5-20mg/天，或约10mg/天。在预防学上，应使用约2.5-约10mg/天的剂量，尤其是约5mg/天。为了减少副作用，每周1次联合给予结构式I的化合物与二膦酸盐是合乎需要的。对于每周1次给药，使用约15mg-约700mg/周的二膦酸盐和约0.07-约7000mg的结构式I的化合物的剂量，或者分开，或者以合并的剂型给药。使用控制释放传递装置，尤其是每周给药1次，可有利地给予结构式I的化合物。为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症，结构式I的化合物可与一种或更多种另外的活性药物联合有效地给药。另外的活性药物或药物可选自脂质改变化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，或者具有其它药用活性的药物，以及具有脂质改变作用和其它药用活性两种作用的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的非限定性实例包括以其内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类和它们的可药用盐及酯类，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是它的铵或钙盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钾盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)和nisvastatin，也称作NK-104(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。可与结构式I的化合物联合使用的其它活性药物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂例如SCH-58235,也称作依泽替米贝和l-(4-氟苯基)-3(RH3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁烷酮，其在美国专利第5767115号和5846966号中有描述，胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂例如糖蛋白1Ib/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体Y(PPAR力激动剂，包括通常称作格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡4各列酮和罗西格列酮，并且包括包含在称作p塞唑烷二酮类的结构类型中的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类型以外的那些PPARy激动剂、PPARa激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微粒化非诺贝特和吉非罗齐、PPARaAy双重激动剂、维生素B6(也称作吡哆醇)及其可药用盐例如HC1盐、维生素Bu(也称作氰基钴胺素)、叶酸或其可药用盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐、抗氧化剂维生素例如维生素C和E及卩胡萝卜素、卩-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦、血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利、钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫草、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物例如阿伦膦酸钠，和环加氧酶-2抑制剂例如罗非昔布和塞来昔布以及已知用于治疗这些疾病的其它药物。当与结构式I的化合物联合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的每天剂量范围与本领域已知的那些一致。相似地，HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂包括糖蛋白1Ib/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体y(PPAR力激动剂，PPARa激动剂、PPARa/y双重激动剂、维生素B6、维生素B^、叶酸、抗氧化剂维生素、卩-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物和环加氧酶-2抑制剂也与本领域已知的那些每天剂量范围一致，尽管由于与结构式I的化合物具有联合作用，当联合给药时，剂量可稍微低一些。本发明一个实施方案是影响哺乳动物骨更新标记物的方法，包括给予治疗有效量的式I化合物。骨更新标记物非限定性的实例可选自I型胶原蛋白的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联物(NTX)、鲑鱼降钙素(骨Gla蛋白)、双能量X射线吸收测定(DXA)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、定量超声(QUS)和脱氧吡啶诺林(DPD)交联。间分开给药或者以分开的或单一的组合形i同时给药。因此，、本i明应被理解为包括所有这样的同时或交替治疗的方案并且术语"给药"得的或者通过给予雄激J改善的疾病的其S药物联合的、^围。'、本发明化合物的描述和制备中所使用的缩写AcOH乙酸BOC(叔丁氧基羰基)BOC20二碳酸二叔丁酯DHT二氢睾酮DIPEA二异丙基乙胺DMEMDulbecceo改进的Eagle培养基DMSO二曱亚砜DMFN，N-二曱基甲酰胺EDTA乙二胺四乙酸EGTA亚乙基二(氧基亚乙基次氮基)四乙酸EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇FBS胎牛血清FCS胎牛血清hr小时HAP羟磷灰石HEPES(2-羟基乙基)-l-咪。秦乙烷磺酸HPLC高效液相色语LC/MS液相色i普/质语LDA二异丙基氨基锂MeOH曱醇丽MN-甲基吗啉Pd(OAc)2乙酸钇(II)PyBop苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷子基铸六Rt或rt室温TEGM结合緩冲液Ti(OEt)4乙醇钬(IV)TLC薄层色谱本发明化合物可用以下方案中所示的反应，加上文献中已知的或试验过程中举例说明的其他标准操作进行制备。因此，以下例证性的方案不受所列举化合物的限制，也不受为举例目的所用的任何特定取代基的限制。方案中所示的取代基编号不一定必须与权利要求中所用的编号相联系，并且为清楚起见，经常显示单个取代基连接于化合物,代替前述式I定义下允许的多个取代基。反应方案A反应方案A是通过将取代的苯基乙酸或取代的苯基环丙基碳环酸与取代的3-氨基甲基吡啶偶联来合成式I化合物的一般描述。化合物可以使用适当取代的可商购获得吡啶来制得。实施例1取代的4-氨基曱基吡啶反应方案l-A、l-B和l-C表明了可用于形成本发明化合物的各种取代的4-氨基曱基吡啶的一般合成。反应方案1-A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>步骤A:2-氯-5-氟异烟腈(l-2)将2-氯-5-氟-4-碘吡"定(l-l，1.0g,3.89mmol,AsymchemLabortories,Inc.,ResearchTrianglePark,NorthCarolina)、CuCN(0.52g,5.83mmol)和5mlN,N-二曱基甲酰胺的混合物在150。C加热3小时。将该反应混合物用150mlEtOAc稀释。将该混合物过滤，并且将所得溶液真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至2QQ/。EtOAc/己烷)，获得了1-2。步骤B:(2-氯-5-氟吡啶-4-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(1-3)将2-氯-5-氟异烟腈(l-2，0.5g，3.19mmol)和20ml无水MeOH的溶液冷却至0。C,然后加入BoC20(1.39g,6.38mmol)和NiCh六水合物(0.076g，0.319mmol)。将NaBH4(0.242g,6.39mmol)分三批加入(剧烈释放气体)。30分钟后，加入二亚乙基三胺(0.33g,3.19mmol)，然后移去冷却浴。将该反应在室温搅拌30分钟，之后将该溶液真空浓缩。把残余物溶解在EtOAc中，然后依次用饱和NaHC03和盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至EtOAc),获得了l陽3。MSM+H=261.2步骤C:(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(l-4)将(2-氯-5-氟吡啶-4-基)曱基氨基甲酸叔丁酯(1-3,0.5g,1.92mmol)、环丙基硼酸(0.329g,3.84mmol)、磷酸钾(1.43g,6.71mmol)、三环己基膦(0.16g,0.575mmol)和10ml曱苯与0.5mlH20的混合物用氮气脱气5分钟。将Pd(OAc)2(0.065g,0.288mmol)力。到该混合物中，并且将该混合物在密封的管中于125。C加热40分钟。然后将该混合物用EtOAc稀释，并且用H20、10%K2C03和盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至EtOAc),获得了1-4。MSM+H=267.3步骤D:4-(铵基甲基)-2-环丙基-5-氟吡啶镥二氯化物(l-5)将(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(l-4，0.45g,1.69mmol)和3mlCHC13的溶液用5ml饱和HCl/EtOH处理。60分钟后，真空浓缩，获得了1-5。MSM+H=167.2反应方案l-B步骤A:4-(铵基曱基)-2-氯-5-氟吡啶镥二氯化物(l-6)将(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基氨基曱酸叔丁酯(1-3,0.75g,2.89mmol)和3mlCHC13的溶液用5ml饱和HCl/EtOH处理。60分钟后，真空浓缩，获得了1-6。MSM+H=161.1反应方案1-C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>步骤A:N-[(2-氯-、氟吡啶-4-基)亚曱基]-2-曱基丙-2-亚磺酰胺(l-8)将2-氯-5-氟异烟醛(1-7,5.0g,31.34mmol)、2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(4.18g,34.47mmol)和Ti(OEt)4在THF(50ml)中的溶液于60。C加热18小时。将该反应混合物冷却至-20。C,然后加入60mlMeOH。移去冷却浴。之后加入CELITE,然后用200ml盐水洗涂。将所得固体经由多孔玻璃漏斗过滤，并且用EtOAc洗涤。分离出有机部分，干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至50。/。EtOAc/己烷)，获得了l誦8。步骤8:^[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)亚曱基]-2-曱基丙-2-亚磺酰胺(1-9)将N-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)亚曱基]-2-曱基丙-2-亚磺酰胺(l-8，1.0g,3.81mmo1)、环丙基硼酸(0.41g,4.76mmol)、磷酸钾(2.83g,13.32mmol)、三环己基膦(0.32g,1.14mmo1)、25ml曱苯和1.25mlH2〇的混合物用氮气脱气5分钟。将Pd(OAc)2(0.128g,0.571mmol)加到该混合物中。将该混合物在密封的管中于125。C加热60分钟。将该反应混合物用EtOAc稀释，然后用H20、10%K2C03和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至EtOAc),获得了1-9。MSM+H=269.3步骤C:N-[(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)亚曱基]-2-曱基丙-2-亚磺酰胺向N-[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)亚曱基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(l-9，0.35g,1.3mmol)和5ml无水MeOH的溶液中加入30%曱醇钠在MeOH中的溶液(0.106g，1.96mmol)。将该混合物在60。C加热60分钟。将该混合物用EtOAc稀释，然后用H20、10%K2C03和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgS04)并真空浓缩，获得了1-10。LCMSM+H=281.3步骤D:N-[(2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2-5)在0°C向N-[(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)亚曱基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1-10，0.33g,1.2mmol)、Ti(OEt)4和5mlTHF的混合物中加入NaBH4。移去冷却浴。60分钟后，将该反应混合物冷却至-20。C,然后加入10mlMeOH。加入CELITE(珪藻土)，然后加入盐水(50ml),移去冷却浴。将所得混合物经由多孔玻璃漏斗过滤。将收集的固体用EtOAc洗涤。分离出有机部分，干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至50。/oEtOAc/己烷)，获得了1-11。MSM+H=283.3步骤E:4-(铵基甲基)-2-环丙基-5-曱氧基吡啶镥二氯化物(1-12)将(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)甲基氨基曱酸叔丁酯(l-l1，0.28g，0.99mmol)和1mlCHC13的溶液用1ml饱和HCl/EtOH处理，60分钟后，真空浓缩，获得了1-12。MSM+H=179.2实施例2反应方案2-A1-52-a2-12-(R)-N-[(2-环丙基-5_氟吡啶-4-基)曱基]-3，3,3-三氟-2-羟基_2-苯基-丙酰胺(2-l)向2-(R)-3,3,3-三氟-2-鞋基-2-苯基丙酸(2-a,0.06g,0.273mmol)、4-(铵基曱基)-2-环丙基-5-氟吡啶镥二氯化物(1-5,0.065g，0.273mmol)、NMM(0.12ml，1.09mmol)和1mlDMF的搅拌着的溶液中加入PyBOP(0.177g，0.341mmol)。将该混合物搅拌18小时，然后用EtOAc稀释。将该混合物用H20、10Q/()K2CO3和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至EtOAc),获得了2-1。HRMSM+H=369.1242反应方案2-B2隱(尺)-^[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3,4,4,4-五氟-2-羟基-2-苯基-丁酰胺(2-2)向2-(R)-3,3,4,4,4-五氟-2-羟基-2-苯基丙酸(2-b，0.07g,0.259mmol)、4-(铵基曱基)-2-环丙基-5-氟吡啶镥二氯化物(1-5,0.074g,0.311mmol)、NMM(0.114ml,1.04mmol)和1mlDMF的搅拌着的溶液中加入PyBOP(0.169g,0.324mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，用EtOAc稀释。然后将该混合物用H20、10%K2C03和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色镨法纯化(己烷至EtOAc),获得了2-2。HRMSM+H=419.1217反应方案2-C1-122-12-32-(R)-N-[(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)曱基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺(2-3)向2-(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酸(2-a,0.07g,0.318mmol)、4-(铵基曱基)-2-环丙基-5-曱氧基吡啶镥二氯化物(1-12,0.0885g,0.35mmol)、NMM(0.14ml,1.39mmol)和1mlDMF的搅拌着的溶液中加入PyBOP(0.207g,0.397mmol)。将该反应混合物搅拌18小时后，用EtOAc稀释，然后用H20、10%K2C03和盐水洗涤。将有机部分干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(己烷至EtOAc),获得了2-3。HRMSM+H=381.1439反应方案2-D1-62>a2-42-(R)-N-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺(2-4)将2-(R)画3，3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酸(2-a,0.25g,1.14mmo1)、4-(铵基甲基)-2-氯-5-氟吡啶慯二氯化物(1-6,0.27g,1.14mmol)、PyBop(0.59g,1.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.73g,5.68mmol)在5mL无水N,N-二曱基甲酰胺中的混合物于室温搅拌24小时。将该反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，并且用5mL饱和NaHC03、水(3x5mL)和々包和盐水溶液(5mL)洗涤。将有^L相用MgS04干燥，过滤并真空浓缩，获得了棕色残余物。通过色谱法纯化(己烷至70Q/oEtOAc/己烷)，获得了2-4。MSM+H=363.2。2-(R)-N-[(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3，3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺(2匿5)向2隱4(0.05g,0.14mmol)、K2C03(0.06g,0.41mmol)和三乙基硼烷(O.Olg，0.14mmol)在THF中的1M溶液在0.50mL无水N，N-二甲基甲酰胺内的氮气吹扫过的溶液中加入四(三苯基膦)4巴(0)(0.01g,0.01mmol)。将所得混合物在SmithCreator微波反应器中于150。C加热加热30分钟，并真空浓缩。将残余物溶解在曱醇中，把固体过滤。通过反相LC纯化，获得了2國5。HRMSM+H=357.1210实施例4反应方案4表明了可用于形成本发明化合物的在5-位具有各种不同烷氧基的4-氨基曱基吡啶的一般合成。反应方案4步骤A:5-氯-2-氟-4-碘吡啶(4-2)在-78。C将5-氯-2-氟吡啶(4-1,10g,76.0mmol)滴加到LDA溶液(2.1M,400mL)中。将该反应混合物在相同温度下搅拌7小时，用固体l2(19.3g,76.0mmol)处理，搅拌2小时，用水中止反应，并且在己烷与水之间分配。将有机层依次用1N-HC1和盐水洗涤，分离，干燥(MgS04)并真空浓缩，获得了粗产物。通过色谱法纯化(Si02,仅己烷)，获得了所需异构体(4-2)，为次要产物。步骤B:5-氯-2-氟异烟腈(4-3)^吏用樣t波将碘(4-2，1.02g,3.95mmol)和碘化亚铜(1.06g,11.9mmol)在DMF(3mL)中的混合物于100。C加热3.5小时。将该反应混合物倒入剧烈搅拌着的乙酸乙酯内。让所得混合物过硅藻土垫，并且把滤液依次用1N-HC1(x2)和盐水洗涤。分离出有才几层，干燥(MgS04)，过滤并且真空浓缩。通过色谱法纯化(0-35%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所需产物，为无色油状物(4-3,335mg);^-NMR(500MHz,CDC13)S8.42(s,1H),7.26,1H)。步骤C:(5-氯-2-曱氧基吡啶-4-基)曱铵氯化物(4-6)在室温向氟化物(4-3,335mg,2.14mmol)在MeOH(10mL)内的搅拌着的溶液中加入金属钠(80mg)。在相同温度搅拌5小时后，将该反应混合物用N-HC1酸化，并且真空浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，分离，干燥(MgS04)并真空浓缩，获得了所需产物，为白色固体(4-4,272mg),其用于下一反应；然后将腈(4-4,1.61mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.06g，4.84mmol)和NiCl2-6H20(38mg,0.16mmol)处理。将所得溶液在水浴中冷却，与NaBH4(214mg,5.65mmol)反应。将该反应混合物搅拌过夜，用二亚乙基三胺(175^L，1.61mmol)处理，减压浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层依次用饱和NaHC03水溶液、水和盐水洗涤，分离，干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(0-30%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所需产物(4-5，165mg);MS(M+1)=273.3;在室温将[(5-氯-2-曱氧基吡啶-4-基)曱基]氨基甲酸叔丁酯(4-5，165mg,0.61mmol)在EtOH(3mL)中的溶液与2mL用HC1饱和的EtOH混合。搅拌15分钟后，在减压下除去所有挥发性物质。将残余物用二氧杂环己烷研制，获得了HC1盐形式的所需产物(4-6，115mg);MS(MH+1)=173.1;力-画R(500MHz，DMSO-d6)58.77(bs,3H),8.28(s，1H),7.12(s，1H)，3.87(s,3H)。步骤D:(2R)-N-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基-丙酰胺(4-7)将胺(67mg,0.33mmo1)、(2R)画3,3,3-三氟曙2-羟基-2-苯基丙酸(2画a,79mg,0.33mmol)和N-乙基-N,N画二异丙基胺(160|uL,0.98mmol)在DMF(3mL)中的溶液用PyBop(186mg,0.36mmol)处理。将该反应混合物搅拌1小时，在乙酸乙酯与lN-NaOH之间分配。将有机层依次用1N-HC1、水和盐水洗涤，分离，干燥(MgS04)并真空浓缩。通过色谱法纯化(Si02,0-50%乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了所需产物，为白色固体(4匿7，63mg);HRMS(M+1)=375.0728;^-NMR(500MHz,CDC13)58.07(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.46-7.43(m,3H),6.58(bs，1H),6.5(s,1H),4.60(s，1H)，4.51(d,2H,J=6.0Hz),3.88(s，3H)。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>实施例5药物组合物按本发明的具体实施方案，将100mg(2R)-N-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)曱基]-3,3,3-三氟-2-轻基-2-苯基丙酰胺与足量的细粉乳糖配制成总量为580至590mg,填充0号硬明胶胶嚢。尽管上述说明教导了本发明的原理，并为例证的目的提供了实施例，但应理解，本发明的实施包含所有通常的改变、调整或修改，这些均包含于以下权利要求及其等同物的范围内。试验鉴别化合物SARM活性的体外和体内试验本申请列举的化合物在以下一项或多项分析中显示出活性。化合物与内源性表达的AR的亲和性的基于羟磷灰石的放射配体置换试验材料结合緩冲液TEGM(10mMTris陽HCl，lmMEDTA,10Q/。甘油，1mM卩-巯基乙醇，lOmM钼酸钠，pH7.2)50%HAP浆CalbiochemHydroxylapatite,快速流动，在10mMTns，pH8.0和1mMEDTA中。冲洗緩冲液40mMTris,pH7.5,lOOmMKCl,1mMEDTA和1mMEGTA。95%EtOH甲基三烯酮(trienolone),[17"-曱基-3司，(R1881*);NENNET590甲基三烯酮(R1881),NENNLP005(溶于95%EtOH)二氬睾酮(DHT)[1,2,4,5,6,7-3H(N)]NENNET453Hydroxylapatite快速流动；Calbiochem编号391947钼酸盐=钼酸(Sigma,M1651)MDA-MB-453细胞培养基RPMI1640(Gibco11835-055)w/23.8mMNaHC03,2mML隱谷氨酰胺在500mL完全培养基中最终浓度lOmL(lMHepes)20mM5mL(200mML-glu)4mM0.5mL(10mg/mL人胰岛素在0.01NHC110|tig/mL中Calbiochem编号407694-S)50mLFBS(Sigma,F2442)10%1mL(10mg/mL庆大霉素Gibco20|iig/mL#15710-072)细胞传代用PBS沖洗细胞(HallR.E.等，EuropeanJournalofCancer,30A:484-490(1994))两次，以相同的PBS(1:10)稀释不含酚红的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶沖洗细胞层，倾出过量的胰蛋白酶，于37'C把细胞层温育2分钟。塞住烧瓶并检查细胞脱离迹象。一旦细胞开始溢出烧瓶，加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。此时细胞计数，然后稀释至合适的浓度并分离(split)进入烧瓶或者盘中，用于进一步培养(通常1:3至l:6稀释)。制备MDA-MB-453细胞溶胞产物当MDA细胞的70-85%融合时，如上那样使它们脱离，并于4°C在1000g下经离心10分钟收集。用TEGM(10mMTris-HCl，1mMEDTA,10%甘油，lmM卩-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)将细胞沉淀冲洗两次。最终洗涤之后，于TEGM中以1(^细胞/mL的浓度重悬浮细胞。在液氮或者乙醇/干水浴中速冻细胞悬浮液并转移至干水上的-80。C冷冻器中。建立结合试验前，把被冷冻的样品置于水-水中以正好解冻(~1小时)。然后，于4。C在12500g至20000g下将样品离心30分钟。上清液立即用于建立试-验。如果采用50的上清液，可在50的TEGM緩冲液中制备待测化合物。多重化合物筛选的方法:制备1xTEGM緩冲液，按下面的顺序制备含同位素的试验混合物EtOH(在反应液中最终浓度2%)、3H-R1881或者3H-DHT(在反应液中最终浓度0.5nM)和1xTEGM。[例如对100份样品，200^L(100x2)的EtOH+4.25(iL的1:103H-R1881储备液+2300(xL(100x23)1xTEGM]。连续稀释化合物，例如，如果起始最终浓度为1|liM,那么化合物为25pL的溶液，对双份样品，制备75|nL的4xljuM溶液并把3|LiL的100)LiM加入到72)iL的緩冲液，和1:5系列稀释液中。将25|liL的3H-R1881微量和25jiL化合物溶液首先混合在一起，随后加入50pL受体溶液。4吏反应液温和混合，在约200rpm下短暂离心，并且于4。C下温育过夜。制备100(iL的50。/。HAP浆并加入到温育的反应液中，然后涡旋并于冰上温育5-10分钟。4巴反应混合物涡旋两次以上，以重悬浮HAP同时温育反应液。然后采用FilterMateTMUniversalHarvester板沖洗器(Packard),用沖洗緩沖液沖洗在96孔格式板上的样品。冲洗过程转移含配体结合表达受体的HAP沉淀至Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。在TopCount微闪烁计数器(Packard)上计数前，使滤板上的HAP沉淀与50的MICROSCINT(Packard)闪烁液一起温育30分钟。采用R1881作为参照物计算IC50。对表1和表2中实施例1-1至1-19和实施例2-1至2-15的化合物进行以上试验，发现IC50值为1微摩尔或1微摩尔以下。配体诱导的雄激素受体N-末端与C-末端域相互作用的哺乳动物双杂交试验(激动剂模式VIRCON)本试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)与C-末端域(CTD)之间的相互作用的能力，这反映了通过激活雄激素受体介导的体内女性男性化的潜在性。作为哺乳动物双-杂交(two-hybrid)试验，在CV-1猴肾细胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作用净皮定量为Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之间配体诱导的相关程度。转染前一天，CV-1细胞经胰酶消化和计数，然后在96孔板或者更大的板(相应扩大)上，在DMEM+10%FCS中于20000细胞/孔铺展细胞。第二天上午，4姿照制造商推荐的方法，采用LIPOFECTAMINEPLUS试剂(GIBCO-BRL),用pCBBl(在SV40早期启动子下Gal4DBD-rhARLBD融合构件表达)、pCBB2(在SV40早期启动子下VP16-rhARNTD融合构件表达)和pFR(Gal4应答荧光素酶报告基因，Promega)共转染CV-1细胞。简言之，0.05|iigpCBBl、0.05pgpCBB2和0.1|iigpFR的DNA混合物在混有"PLUS试剂"(1.6pL,GIBCO-BRL)的3.4|liLOPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温(RT)下温育15分钟，以形成预先络合的DNA。对每孔，在第二个试管中把0.4pLLIPOFECTAMINEReagent(GIBCO-BRL)稀释到4.6OPTI-MEM中并且混合形成稀释的LIPOFECTAMINEReagent。把预先复合的DNA(以上)和稀释的LIPOFECTAMINEReagent(以上)合并，混合并于室温下温育15分钟。用40^L/孑LOPTI-MEM替代细胞上的培养基，并把10|iilDNA-类脂复合物加入到每孔中。使复合物温和混合到培养基中并于37°C、5%C02下温育5小时。温育后，加入200^L/孔D-MEM和13%碳-剥离的FCS，随后于37。C、5。/。C02下温育。24小时后，在所需的浓度(lnM-10^M)下加入待测化合物。48小时后，按照制造商的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。通过连续加入试-验溶液1随后加入试-睑溶液2，每次50^L,直接在孔中进行试-睑。在室温下温育40分钟后，用2-5秒直接测量发光。待测化合物的活性计算为相对于用3nMR1881得到的活性的Emax。在这个试验中，本发明的一般组织选择性雄激素受体调节剂显示弱的或者没有激动剂活性，在10微摩尔下激动剂活性小于50%。见HeB,KemppainenJA,VoegelJJ,GronemeyerH,WilsonEM,"Activationfunctioninthehumanandrogenreceptorligandbindingdomainmediatesinter-domaincommunicationwiththeNH(2)画terminaldomain",J.Biol.Chem.274:37219-37225(1999)。雄激素受体的反式激活调节作用(TAMAR)本试-睑评价待测化合物控制MDA-MB-453细胞(一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系)中的MMTV-LUC报告基因的转录的能力。试验测量连接LUC报告基因的修饰的MMTVLTR/启动子的诱导作用。在"指数生长培养基(ExponentialGrowthMedium)"中(其由不含酚红的含有10。/oFBS、4mML-谷氨酰胺、20mMHEPES、10ug/mL人胰岛素和20ug/mL庆大霉素的RPMI1640组成)，于白色、透明底部的96孔板上铺展20000-30000细胞/孔。温育条件为37。C和5%C02。以分批方式进行转染。细胞胰蛋白酶经消化并在适量的新鲜培养基中计算正确的细胞数目，然后与Fugene/DNA合剂混合物温和混合并铺展到96孔板上。所有的孔接受200Tl的培养基+类脂/DNA复合物，然后于37。C温育过夜。转染合剂由不含血清的Optimem、Fugene6试剂和DNA组成。接着进行制造商(RocheBiochemical)的建立合剂的方案。类脂(T1)对DNA(Tg)的比率约为3:2,室温下的温育时间为20分钟。转染后16-24小时，用待测化合物处理细胞，以使最终DMSO(媒介物)浓度为<3%。将细胞暴露于待测化合物48小时。48小时后，经Promega细胞培养溶胞緩沖液溶解细胞30-60分钟，然后用96孔才各式发光计测试萃取液中的萤光素酶活性。待测化合物的活性计算为相对于用100nMR1881得到的活性的见R.E.Hall等，"MDA-MB-453,—种用雄激素受体高度表达的雄激素应答人乳腺癌细胞系(MDA-MB-453,anandrogen-responsivehumanbreastcarcinomacelllinewithhighandrogenreceptorexpression),，，Eur.J.Cancer.,30A:484-490(1990);和R.E.Hall等，"通过在人乳腺癌细胞中的甾体和视黄酸调节雄激素受体基因表达(Regulationofandrogenreceptorgeneexpressionbysteroidsandretinoicacidinhumanbreast-cancercells),"Int.J.Cancer.,52:778-784(1992)。供测试化合物的活性以相对于用R1881所获得活性的Emax计算。本发明举例说明的组织选择性雄激素受体调节剂在本试验中显示出超过10%的部分激动活性。体内前列腺试验将性早熟的9-10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防才莫式中。目标是测量雄激素样化合物显示的对在摘除试验(睾丸摘除术[ORX])后7天期间内发生的使腹部前列腺和精嚢迅速退化(~85%)的延迟作用。将大鼠睾丸切除(ORX)。对每只大鼠称重，然后通过异氟烷气体麻醉以维持作用。在阴嚢中造成1.5cm前后位切口。将右侧睾丸从腹内取出。用4.0丝线在离睾丸近端0.5cm结扎精嚢动脉和输精管。在远离结扎部位，通过一个小手术剪的切口取出睾丸。把组织残体恢复为阴嚢。对左侧睾丸重复相同的方法。当两侧残体恢复为阴嚢时，用4.0丝线缝合阴嚢和覆盖的皮肤。对Sham-ORX,完成除结扎和切开以外的所有的方法。10-15分钟内大鼠最后恢复清醒和充分的运动。手术切口缝合后迅速皮下或者口服给予大鼠一定剂量的待测化合物。治疗另外持续6天。尸体剖检和终点首先对大鼠称重，然后在C02室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠的某些死亡迹象和ORX完全度。对前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分离。把腹部前列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，对精嚢定位并剖割分离。把腹部精嚢吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。本试验的原始数据为腹部前列腺和精嚢的重量。第二批数据包括血清LH(黄体化激素)和FSH(卯泡刺激激素)，骨形成和女性男性化的可能的血清标记。通过ANOVA加FisherPLSD事后检验(post-hoc)分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物抑制ORX诱导的VPW和SVWT丢失的程度。体内骨形成试验7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治疗才莫式。75-180天前将大鼠卵巢切除(OVX),引起骨丢失并刺激雌激素缺乏、骨质疏松症的成年女性。用低剂量的强效抗重吸收药阿仑膦酸盐(0.0028mpkSC,2X/wk)在第0天开始预先治疗。在第15天，开始用待测化合物治疗。待测化合物治疗发生在第15-31天，第32天尸体剖检。目标是通过在骨膜表面增加的荧光色素标记显示，测量雄激素样化合物增加骨形成的量的程度。在常规试验中，九组大鼠(每组七只)被研究。在第19和29天(治疗的第5和15天)，每只大鼠给予单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。尸体剖检和终点首先对大鼠称重，然后在C02室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠死亡迹象和OVX完全度。首先，对子宫定位，以高度仿效的方式粗粗地分离。吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫置于10。/。中性緩沖福尔马林中。其次，把右腿在髋部关节处切断。在膝部分离股骨和胫骨，随后去除肌肉，然后置于70%乙醇中。在股骨近-远端中点的中心处将中右股骨的1cm切片置于闪烁小管中，并在标准乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后引入溶液中，同时增加曱基丙烯酸曱酯的浓度。在90%曱基丙烯酸甲酯10%邻苯二曱酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小时以上。打碎小瓶，将塑料塞(plasticblock)的密封面调整(trimmed)到便于适合虎钳样Leica1600SawMicrotome的样品固定器上，沿着骨的长轴制备交叉切片。制备85pm厚度的三块交叉切片并固定到玻璃盖片上。选择来自每只大鼠的接近骨中点的一块切片被并编盲码(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被用于评估总骨膜表面、单一荧光色素标记、双荧光色素标记和内标准距离。本试验的原始数据为携带双标记和矿物质并置(apposition)比率的骨膜表面的百分比(内标距离(Hm)/10d),骨形成的半独立标记。第二批数据包括子宫重量和组织学特征。三个终点可包括骨形成和女性男性化的血清标记。通过ANOVAplusFisherPLSD事后冲全-睑分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物增加骨形成终点的程度。瘦体重体内试一险目的是测定SARM化合物改变瘦体重(LBM)的程度，用治疗24天期间内LBM的变化表示。典型的试^r中，对每组9只的共7组大鼠分别进行研究。使用7-10个月的雌性Sprague-Dawley大鼠。这些大鼠提前75-180天被切除卵巢(OVX),导致骨丢失，模拟osteopenic成年人类女性缺乏雌激素的激素病情。第0天，非侵入性地测定每只大鼠的瘦体重(LBM)(双能量X射线吸收测定；DXA;HologicCorporation;或EchoMRI-700;EchoMedicalSystems;Houston,TX)。第1天，开始用供试化合物治疗，持续24天。第24天，再对每只大鼠进行非侵入性的瘦体重测定。该LBM试验的主要数据是治疗期间"LBM(g)的变化"。通过ANOVA和FisherPLSDpost-hoc检验分析数据，确定组间差异。评价供试化合物改变LBM的程度。有效的SARM使LBM比对照增加了20-30g(增加了5-7%)(P<.02)。对进行体内LBM研究的大鼠，也可以进行可能受SARM影响的其它终点的研究，例如子宫重量、皮脂腺肥大和骨形成率。权利要求1.式I化合物或其可药用盐或其立体异构体，其中R1是卤素，C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，全氟代C1-6烷基；n是0、1、2或3；X是-OCH3或卤素；R2选自C1-6烷基，其中所述烷基任选被一个或多个氟原子取代，全氟代C1-6烷基；R3选自羟基，C1-6烷氧基，其中所述烷氧基任选被一个或多个氟原子取代；R4选自卤素，(羰基)0-1C1-10烷基，(羰基)0-1C2-10链烯基，(羰基)0-1C2-10炔基，(羰基)0-1芳基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1,(C3-8)杂环基C0-10烷基(羰基)0-1，C1-4酰基氨基C0-10烷基，C1-10烷基氨基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，C0-10烷基氨基羰基氨基，C3-8杂环基C0-10烷基氨基羰基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8环烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，C3-8杂环基C1-10烷基氨基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，(C1-10烷基)2氨基羰基，(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，羧基C0-10烷基氨基，羧基C0-10烷基，羧基芳基，羧基C3-8环烷基，羧基C3-8杂环基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氧基，C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基，C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基，芳基C0-10烷基羰基氧基，C1-10烷基羰基氧基氨基，C3-8杂环基C0-10烷基羰基氧基氨基，C3-8环烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8杂环基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，(C3-8环烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，羟基C0-10烷基，羟基羰基C0-10烷氧基，羟基羰基C0-10烷基氧基，C1-10烷硫基，C1-10烷基亚磺酰基，芳基C0-10烷基亚磺酰基，C3-8杂环基C0-10烷基亚磺酰基，C3-8环烷基C0-10烷基亚磺酰基，C1-10烷基磺酰基，芳基C0-10烷基磺酰基，C3-8杂环基C0-10烷基磺酰基，C3-8环烷基C0-10烷基磺酰基，C1-10烷基磺酰基氨基，芳基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，硝基，全氟代C1-6烷基，和全氟代C1-6烷氧基；其中在R4中，所述烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和环烷基分别任选被一个或多个选自下列的基团取代羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、CO2H、氰基、O(C＝O)C1-10烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、C1-10烷基羰基氨基、C0-10烷基氨基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基、C1-10烷基磺酰基、C0-10烷基氨基磺酰基、C0-10烷基氨基羰基和NH2。2.权利要求l的化合物，其中所述化合物是(2R)-N-[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(2-环丙基-5-曱氧基吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(2-乙基-5-氟吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)國N-[(2-环丙基-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3,4,4,4國五氟-2-羟基-2画苯基丁酰胺；(2尺)-;^-[(2-氯-5-氟吡啶-4-基)曱基]-3,3，3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-N-[(5-氯-2.曱氧基吡啶-4-基)甲基]-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙酰胺；(2R)-3,3，4,4,4-五氟-N-[(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；(2S)-3,3,4,4,4-五氟-N-[(5-氟-2-曱氧基吡啶-4-基)曱基]-2-羟基-2-苯基丁酰胺；或其可药用盐或立体异构体。3.权利要求l-2中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防有需要的哺乳动物中选自以下的病症的药物中的应用肌紧张减弱、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血、造血疾病、关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、癌症恶病质、肌营养不良、阿尔茨海默病、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、良性前列腺增生、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病。4.权利要求3的用途，其中所述疾病是骨质疏松症。5.—种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-2中任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体与可药用载体。6.权利要求5的组合物，所述组合物还包括选自以下的活性成衍生物、二膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、0^3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、nHMG-CoA还原酶抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂、过氧化物酶体增殖物-活化受体Y的激活剂、降钩素、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素或其类似物、生长激素促分泌剂、人生长激素、胰岛素样生长因子、p38蛋白激酶抑制剂、骨形成蛋白、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、维生素D或维生素D衍生物、维生素K或维生素K衍生物、异丙氧黄酮、氟化物盐、膳食钙补充剂、骨保护素、a-l肾上腺素能阻断剂和5a还原酶抑制剂。7.权利要求6的组合物，其中所述二膦酸盐是阿仑膦酸盐。8.—种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-2任一项的化合物或其可药用盐或立体异构体与可药用载体组合。9.权利要求3的应用，其中所述关节炎选自类风湿性关节炎和骨关节炎。全文摘要式I化合物是组织选择性的雄激素受体(AR)调节剂。这类化合物可用于使变弱的肌紧张增加，还可用于雄激素缺乏所导致的疾病或者可通过给予雄激素改善的疾病的治疗，包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、炎性关节炎和关节修复、HTV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹部肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、癌症恶病质、阿尔茨海默病、肌营养不良、认知下降、性功能障碍、睡眠性呼吸暂停、抑郁症、卵巢功能早衰和自身免疫性疾病，可单独使用或与其它活性物质联合使用。文档编号C07D211/00GK101233109SQ200680028402公开日2008年7月30日申请日期2006年7月28日优先权日2005年8月2日发明者B·汉尼,C·A·麦克维恩,J·J·珀金斯,R·S·梅斯纳,金润泰申请人:默克公司