专利名称：双环[3.1.0]己醇的制备方法
双环[3.1.0]己醇的制备方法本发明涉及含环丙基环的双环醇的制备方法。Hodgson等在Journal of the American Society 2004,126， 8664 ~ 8665 中描述了由不饱和末端环氧化物来制备双环[3丄0]己醇。以收率为 69%~81%制备了多种双环[3.1.0]己醇，其反应时间为8~20小时。通过 在0。C向环氧化物中逐滴加入2,2，6,6-四曱基哌啶锂(LTMP) (2当量)， 该反应以立体有择的方式进行。在Hodgson等人的另一出版物上 (Synthesis 2005,Practical Synthetic Procedures No 52 ),该反应发生于适 当的氯代醇中，其假设形成了氯代醇的醇锂，其原位产生环氧化物；由 此形成双环醇。在该出版物中，向氯代醇和四甲基哌啶(TMP) (2.5 当量)的混合物中加入丁基锂(3.5当量)。据声明，使用较少的丁基 锂或TMP对收率是有害的。不幸地，TMP为昂贵的试剂。现已发现，使用催化量的TMP和量少得多的丁基锂化学计量可以 以高收率从不饱和的末端环氧化物来制备双环[3丄0]链烷醇。此外，实 施该反应相应所需的溶剂体积比此前所描述的要小。因此，本发明提供一种制备式(I )的化合物的方法该方法包括在0.05 - 0.75当量的仲胺碱和至少1当量的烷基锂碱存 在下式(II )环氧化物的分子内环丙烷化；<formula>formula see original document page 31</formula>其中R、 R1、 ！^和RS彼此独立地为氢或CM烷基或I^和I^连接以形成 C"环烷基或C"环链烯基环。适合地，仲胺碱为二异丙胺或四甲基哌 啶，并优选它为四甲基哌啶。便利地，烷基锂碱为丁基锂，以高于l当 量存在。存在的丁基锂为1.0~ 1.25当量是适合的，且优选为约1.1当量。 烷基锂碱用于使仲胺碱脱质子化，其继续使环氧化物脱质子化并诱导环 化反应。因此优选緩慢加入烷基锂，使得在环氧化物存在下烷基锂的浓 度最小化。适合地，R、 R1、尺2和113彼此独立地选自氪、甲基、乙基和异丙基， 并优选都是氢。适合地，存在0.1~0.5当量的TMP。在本发明的一个实施方案中， 存在0.5当量的TMP。通常，该反应在适合的非反应性溶剂，例如醚，诸如叔丁基曱基醚 (5 ~ 50的体积并便利地为10体积)中进行。 如果需要，可原位形成环氧化物。在本发明的一个实施方案中，在适合的溶剂，例如醚溶剂诸如叔丁 基甲基醚(5 ~ 50的体积并便利地为10体积)中将环氧化物和TMP( 0.5 当量)混合，并将混合物冷却至便利地-20。C ~5°C,而以-5。C (TC为宜。 然后加入正丁基锂或正己基锂(1.1当量)，维持低温，优选为0。C或0 °C以下并将反应混合物维持在该温度直至反应完全。其它适合用于实施该反应的溶剂包括其它醚溶剂如乙醚，和脂肪烃 溶剂如庚烷。另一适合的醚溶剂是THF。当用于本文，"当量，，是指每摩尔环氧化物时所用的TMP的摩尔 数以及"体积"是指每千克环氧化物时所用的以升为单位的溶剂量。通过加入稀酸，例如稀无机酸诸如稀盐酸来使该反应混合物适合地 骤冷，同时维持低温，优选0。C或更低。在骤冷反应期间，pH适合地维 持在4.5-7.0。然后收集有机相，并可例如用进一步稀释的酸洗涤。或 者可用有才几酸如乙酸来使该反应骤冷，在这种情况下可以滤出TMP的乙酸盐并将滤出液用于进一步处理。通过用适合的有机溶剂来萃取水相 可进一步提高双环醇的总收率，便利地，反应所用的溶剂为例如醚，诸 如叔丁基曱基醚。任选地，所述有机相可与有机萃取液混合。用下面的实施例来举例说明本发明的方法 实施例12将R- ( + )-环氧化物(1 ) ( 100g, 1.019mol)溶于无水叔丁基曱 基醚MTBE ( 1L)中。向该溶液中加入2，2,6,6-四甲基。底咬(71.96g， 0.509mol)并使反应混合物冷却到-5。C ~ (TC 。在4小时间加入正己基锂 (在己烷中2.3M, 487mL, 1.121mol),保持温度在(TC以下。所得的 溶液在此温度老化，直至根据气相色谱分析所有起始的环氧化物被消耗 掉(大约4小时)。通过加入3N盐酸(543mL)小心骤冷反应混合物， 同时维持内部温度低于0°C。将水相分离并用3N盐酸(170mL)洗涤有 机相。用MTBE ( 500mL和250mL)反萃取混合的水层。然后将混合的 有机萃取液浓缩至总体积为约450mL。根据气相色谱分析，最终的有机 层包含84.8g的2 (收率为86%)。 实施例2将R- ( + )-环氧化物(1 ) ( lg, O.Olmol)溶于无水叔丁基曱基醚 MTBE( 10mL )中。向该溶液中加入2,2,6,6-四甲基艰咬(0.72g, 0.005mol) 并使反应混合物冷却到-5。C ~0°C。在4小时间加入正己基锂(在己烷中 2.5M, 8.16mL, 0.002mol),保持温度在0。C以下。所得的溶液在此温 度老化，直至根据气相色谱分析所有起始的环氧化物被消耗掉(大约4 小时)。通过加入3N盐酸(543mL)小心骤冷反应混合物，同时维持 内部温度^f氐于0。C。将水相分离并用3N盐酸(1.7mL)洗涤有^L相。用 MTBE (5mL和2.5mL)反萃取混合的水层。然后将混合的有机萃取液 浓缩至总体积为约4.5mL。根据气相色谱分析，最终的有机层包含0.97g 的2 (收率为97%)。
权利要求
1.一种制备式(I)的化合物的方法该方法包括在0.05～0.75当量的仲胺碱和至少1当量的烷基锂碱存在下式(∏)环氧化物的分子内环丙烷化；其中R、R1、R2和R3每一个为氢或C1-4烷基或R1和R2连接以形成C3-7环烷基或C3-7环链烯基环。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述仲胺碱为二异丙胺或四甲基哌啶。
3. 根据权利要求2的方法，其中所述仲胺碱为四甲基哌啶。
4. 根据权利要求3的方法，其中存在0.1 ~ 0.5当量的四曱基哌啶。
5. 根据前述权利要求任何 一 项的方法，其中所述烷基锂碱为丁基锂。
6. 根据权利要求5的方法，其中存在多于1当量的丁基锂，
7. 根据前述权利要求任何一项的方法，其中緩慢加入烷基锂使得在 存在环氧化物时使烷基锂的浓度最小化。
8. 根据前述权利要求任何一项的方法，其中R、 R]、 112和113彼此独 立地选自氢、曱基、乙基和异丙基。
9. 根据权利要求1的方法，其中首先将环氧化物和四甲基哌啶在适 合的溶剂中混合，然后冷却该混合物并加入正丁基锂或正己基锂，同时维持^氏温直至反应完全。
10.根据前述权利要求任何一项的方法，其中所述反应是在醚溶剂 中进行的。
全文摘要
一种制备式(I)的化合物的方法该方法包括在0.05～0.75当量的仲胺碱和至少1当量的烷基锂碱存在下式(II)环氧化物的分子内环丙烷化；其中R、R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>和R<sup>3</sup>每一个为氢或C<sup>1-4</sup>烷基或R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>连接以形成C<sup>3-7</sup>环烷基或C<sup>3-7</sup>环链烯基环。
文档编号C07C29/56GK101253140SQ200680028420
公开日2008年8月27日 申请日期2006年8月1日 优先权日2005年8月3日
发明者E·克利托尔, K·M·J·布兰兹, M·比奥 申请人:默沙东有限公司