专利名称：作为γ-分泌酶调节剂的新的取代的双环杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的双环杂环化合物，此类化合物可用作Y-分泌酶调节剂。 本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
早老性痴呆症(AD)为特征在于记忆、认知和行为稳定性丧失的进行性神经变性疾病。AD困扰着6-10% 65岁以上-多达50% 85岁以上的人群。它是痴呆症的主要原因， 是继心血管病和癌症后的第三大死亡原因。目前没有有效治疗AD的方法，在美国，与AD有关的总的净开支每年超过$1000亿。AD的病因复杂，但它与一些风险因素有关，包括(1)年龄，(2)家族史和(3)头创伤；其它因素包括环境毒素和教育水平低。在边缘皮层和大脑皮层中的特定的神经病性损害包括由超磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结和细胞外淀粉样肽的原纤维聚合体沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑(amyloid plaque)的主要成分是各种长度的淀粉样蛋白β (Α-β、Abeta或Αβ)肽。据信，其变体Αβ 1-42-肽(Abeta-42)为淀粉样蛋白形成的主要病因物。另一种变体为々0 1-40-肽仏1^切-40)。淀粉样蛋白β为前体蛋白，即β-淀粉样前体蛋白(β-ΑΡΡ或APP)的蛋白水解产物。AD的家族性早期发作常染色体显性形式与β -淀粉样前体蛋白(β -APP或APP) 和早老蛋白1和2中错义突变有关。在一些患者中，AD的晚期发作形式与载脂蛋白E(ApoE) 基因的特定等位基因相关，最近在α 2-巨球蛋白中发现突变，α 2-巨球蛋白中的突变可能与至少30% AD人群有关。尽管存在该异质性，但所有形式的AD均显示相似的病理检查结果。基因分析为对于AD的合理治疗方法提供了最好线索。迄今为止发现的所有突变影响称为Abeta-肽(Αβ)的淀粉样蛋白形成肽，尤其是A β 42的定量或定性生产，对AD的“淀粉样级联学说”给出有力支持(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545) 0 Αβ肽的产生与AD疾病之间的可能联系突显了需要更好地理解A β产生的机理，并强烈地支持调节A β 水平的治疗方法。Αβ肽的释放受至少两种蛋白的水解活性的调节，这两种蛋白的水解活性分别是指β-和Y-分泌酶在A β肽的N-端(Met-Asp键)和C-端(37-42残基)上解离。在该分泌通路中，有证据显示，β-分泌酶先进行解离，导致s-ΑΡΡβ (8β)分泌和IlkDa膜结合羧基末端片段(CTF)存留。据信，被Y-分泌酶解离后，后者产生A β肽。在携带某些突变的特定蛋白(早老蛋白)的患者中，较长的同种型Αβ 42的量选择性增加，这些突变与家族性早老性痴呆症的早期发作有关。因此，许多研究人员相信，Αβ 42是早老性痴呆症发病的的主要元凶。现已清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单个蛋白，但实际上与不同蛋白的装配有关。gamma(Y)-分泌酶活性存在于含至少4种组分的多蛋白复合物中早老蛋白(PS) 异二聚体、呆蛋白、aph-Ι和pen-2。PS异二聚体由通过前体蛋白的内切蛋白酶解产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸在该异二聚体的接触面上。近来有人提出，呆蛋白用作Y-分泌酶底物受体。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不得而知，但产生活性均需要它们(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1(3) :175_181)。 因此，尽管第二解离步骤的分子机理迄今为止仍然难以确定，但Y _分泌酶复合物已成为寻找治疗早老性痴呆症的化合物的主要靶标之一。人们已提出过各种靶向早老性痴呆症中Y-分泌酶的策略，范围从直接靶向催化部位、开发底物特异性抑制剂和Y-分泌酶活性调节剂(Marjaux等，2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies (当今药物发现治疗策略)，第1卷，1-6)。因此，论述了以分泌醇为革巴标的各种化合物(Larner，2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer，s disease patents 2000-2004 (分泌酶作为早老性痴呆症的治疗靶标专利 2000-2004). Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420)。该发现确实得到其中显示某些NSAID对Y-分泌酶的作用的生物化学研究的支持 (Weggen 等(2001) Nature 414，6860，212 和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ；Morihara 等 (2002) J. Neurochem. 83，1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440)。用 NSAID 预防或治疗AD的潜在制约是它们抑制COX酶的活性，该抑制可导致有害副作用；和它们的低CNS 渗透(Peretto 等，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720)。W0-2008/137139涉及杂环衍生物和它们作为、~分泌酶调节剂的用途。W0-2005/115990中公开了肉桂酰胺化合物，此类化合物可用于治疗由淀粉样β 蛋白造成的神经变性疾病，例如早老性痴呆症、老年痴呆症、唐氏综合征和淀粉样变性。W0-2004/110350涉及芳基化合物和它们在调节淀粉样蛋白β中的用途。W0-2007/131991公开了咪唑并吡嗪化合物作为ΜΑΡΚΑΡΚ5抑制剂，用于治疗变性和炎性疾病。W0-2004/017963涉及苯并咪唑作为凝血因子Xa抑制剂，用于治疗血栓栓塞疾病。非常需要调节γ -分泌酶活性从而为治疗早老性痴呆症开辟新途径的新化合物。 本发明的目的是克服或减少现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代。因此，本发明目的是提供此类新化合物。发明概述已发现本发明化合物可用作Y -分泌酶调节剂。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防早老性痴呆症。本发明涉及式(I)新化合物及其药学上可接受的加成盐，和溶剂合物
A2 μ
A1广丫
Het1
(O及其立体异构体形式，其中Het1为5元或6元芳杂环，具有式(a-1)、(a-2)、(a_3)、(a_4)或(a_5)
权利要求
1. 一种式(I)化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物、
2.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中Het1 为 5 元芳杂环，具有式(a-1)、(a~2)、(a_3)或(a_4)； R°为H或CV4烷基； R1为H或CV4烷基； R2为Ch烷基； X为0或S ；G1为CH或N ；G2为CH、N或被C1^烷基取代的C ； 条件是G1和G2不同时为N; G3为CH或N ；A1为CR3或N ；其中R3为H、卤基或Ch烷氧基；A2、A3和A4各自独立为CH、CF或N ；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N ；Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-Ι)或(b-2)
3.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中A1为CR3或N ；其中R3为H、卤基或Ch烷氧基；A2、A3和A4各自独立为CH或N ；条件是A1、A2、A3和A4中最多两个为N ；Z2 为 CR4a ；R4a为H ；卤基；氰基；C3_7环烷基；Cy烷基羰基；CV4烷氧基羰基；或任选被一个或多个取代基取代的Cy烷基，所述取代基各自独立选自商基和氨基；R5为H ；卤基；Cy烷氧基；C2_6烯基；或任选被一个或多个Cy烷氧基取代基取代的CV6烧基；R6a为任选被一个或多个取代基取代的CV6烷基，所述取代基各自独立选自AinC^6烷氧基和四氢吡喃基 ’C3_7环烷基；CV4烷基羰基；四氢吡喃基；Ar ；或R8R9N-羰基；R6b为被一个或多个卤基取代基取代的C2_6烷基；任选被一个或多个取代基取代的C^6 烷基，所述取代基各自独立选自AinCV6烷氧基、四氢吡喃基和C3_7环烷基；C3_7环烷基；被一个苯基取代的C3_7环烷基，所述苯基任选被一个或多个卤基取代基取代；未取代的吡咯烷基；NR8R9 ；四氢吡喃基；Ar ；或CH2-O-Ar ；各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、CV4 烷氧基、CV4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的CV4烷基；任选被一个或多个CV4烷基取代基取代的_唑基；或任选被一个或多个商基取代基取代的噻吩基； 各R8独立为Cy烷基； 各R9独立为Cy烷基；R7为任选被一个或多个CV4烷氧基取代基取代的CV6烷基。
4.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中Het1 为 5 元芳杂环，具有式(a-1)、(a~2)、(a_3)或(a_4)； R°为H或CV4烷基； R1为H或CV4烷基； R2为Ch烷基； X为0或S ； G1 为 CH ；G2为CH或被CV4烷基取代的C; G3 为 CH ；A1为CR3或N ；其中R3为H、卤基或Ch烷氧基； A2为CH或N ； A3 和 A4 为 CH ；Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-Ι)或(b-2)；其中 Z1 为 CH 或 N ；Z2 为 CR4a ；Z3 为 CH ；Y1 为 CH 或 N ;Y2 为 CR4b ；Y3 为 CH ；R4aSH或卤基；R4b为H、卤基或任选被一个或多个卤基取代基取代的Cy烷基； R5为H或CV4烷基；R6a为Ar ；或任选被一个Ar取代的C^6烷基；R6bSAr ；被一个或多个卤基取代基取代的C2_6烷基；任选被一个或多个Ar取代基取代的 Cp6 烷基；或 CH2-O-Ar ；其中各Ar独立为任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤基、C"烷氧基、CV4烷基，和被一个或多个卤基取代基取代的CV4烷基； R7为任选被一个或多个CV4烷氧基取代基取代的CV6烷基。
5.权利要求1的化合物或其立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂合物，其中Het1为5元或6元芳杂环，具有式(a-Ι)或(a_5)； R°为H或CV4烷基； R1为H或CV4烷基； X为0;Rltla和Rltlb各自独立为氢或CV4烷基； A1为CR3或N ；其中R3为Ch烷氧基； A2、A3 和 A4 为 CH;Het2为9元双环芳杂环，具有式(b-Ι)或(b-2)； Z1 和 Z3 为 CH ；Z2为CR4a ；R4a为H或卤基；尤其是卤基；更尤其是氟； Y1 和 Y3 为 CH ；Y2为CR4b ；R4b为H或Cy烷氧基；尤其是H或甲氧基； R5为H或甲基； R6a为Cp6烷基；R6b为任选被一个或多个卤基取代基取代的苯基；R7为 C1-6焼基。
6.权利要求5的化合物，其中Het1具有式(a-Ι)。
7.权利要求5的化合物，其中Het2具有式(b-2)。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5- _唑基)-3-吡啶基]-IH-苯并咪唑-4-胺，6-氟-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-P^唑基)苯基]-2-甲基丙基)_咪唑并[1， 2-a]吡啶-8-胺.HCl，2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-4-(2-甲基_5_嗯唑基)苯基]甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，2-(4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-5-螺唑基)苯基]甲基-IH-苯并咪唑-4-胺，或2- (4-氟苯基)-N-[3-甲氧基-4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基]-1- (1-甲基乙基)-IH-苯并咪唑-4-胺，包括它们的任何立体化学异构体形式，或它们的药学上可接受的加成盐或溶剂合物。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为2-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-N-[6-(2-甲基-5-碟唑基)-3-吡啶基]-IH-苯并咪唑-4-胺。
10.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-9中任一项定义的化合物。
11.权利要求1-9中任一项定义的化合物，所述化合物用作药物。
12.权利要求1-9中任一项定义的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病症早老性痴呆症、创伤性脑损伤、轻度认知损害、衰老、痴呆症、具有Lewy小体的痴呆症、脑淀粉样血管病、多梗塞性痴呆症、唐氏综合征，与帕金森病有关的痴呆症和与淀粉样蛋白有关的痴呆症。
13.权利要求12的化合物，其中所述疾病是早老性痴呆症。
14.权利要求1-9中任一项定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节 Y -分泌酶活性。
全文摘要
本发明涉及式(I)取代的双环杂环化合物，其中Het1、Het2、A1、A2、A3和A4具有权利要求中定义的含义。本发明化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明还涉及制备此类新化合物的方法、含作为活性成分的所述化合物的药用组合物和所述化合物作为药物的用途。
文档编号C07D403/10GK102325765SQ201080007206
公开日2012年1月18日 申请日期2010年2月2日 优先权日2009年2月6日
发明者A·I·维尔特, D·J-C·伯特洛, D·奥尔里希, F·P·比肖夫, G·J·麦克唐纳德, H·J·M·吉森, 克莱恩 M·A·J·德, M·扎贾, M·瑟基恩, 布兰特 S·F·A·范, S·M·A·皮特斯, T·吴 申请人:奥索-麦克尼尔-詹森药品公司