γ分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
相关申请参考
本申请要求2007年5月7日提出的美国临时申请No.60/916458的权益。
发明领域 本发明涉及某些杂环族化合物，其用作γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)；含有所述化合物的药物组合物；以及使用所述化合物和组合物以治疗各种疾病的治疗方法，所述疾病包括中枢神经系统病症，例如神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病；以及涉及淀粉样蛋白沉积的其它疾病。它们特别有用于降低β淀粉样蛋白(下文称为Aβ)的产生，其有效治疗由Aβ所引起的疾病，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。

背景技术：
阿尔茨海默氏病是表征为神经元的变性与损失，以及老年斑的形成与神经原纤维变化的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗局限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂所代表的症状改善剂的症状疗法，且尚未开发预防所述疾病进展的基础治疗。控制病理病症发作原因的方法需要针对创立阿尔茨海默氏病的基础治疗而得到开发。
Aβ蛋白是淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein)(下文称为APP)的代谢产物，其被认为极大地牵涉神经元的变性和损失，以及痴呆病症的发作(例如参见Klein W L等人，Proceeding NationalAcademy of Science USA(美国国家科学院会刊)，2003年9月2日，100(18)，第10417-22页，其提出关于可逆记忆丧失的分子基础)。
Nitsch R M和16位其它人，Antibodies againstβ-amyloid slow cognitive decline inAlzheimer’s disease(抗β-淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默氏病中减缓认知衰退)，Neuron，2003年5月22日，38(4)，第547-554页)提出，Aβ蛋白的主要成分为由40个氨基酸组成的Aβ 40和在C-末端具有两个插入氨基酸的Aβ42。A β 40和Aβ 42倾向于聚集(例如参见Jarrell J T等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical forthe seeding of amyloid formationimplications for the path ogenesis of Alzheimers disease(β淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的接种是重要的对于阿尔茨海默氏病的发病机制的关系)，Biochemistry，1993年5月11日，32(18)，第4693-4697页)，和构成老年斑的主要成分(例如Glenner GG等人，Alzheimer’s diseaseinitial report of thepurification and characterization of a novel cerebrovascular amyloidprotein(阿尔茨海默氏病新颖的脑血管淀粉样蛋白的纯化与表征的最初报告)，Biochemical andBiophysical Research Communications(生物化学与生物物理研究通讯)，1984年5月16日，120(3)，第885-90页。还参见Masters C L等人，Amyloid plaque core protein inAlzheimer disease and Down syndrome(阿尔茨海默氏病与唐氏综合症中的淀粉样蛋白斑核心蛋白质)，Proceeding National Academy of Science USA(美国国家科学院会刊)，1985年6月，82(12)，第4245-4249页)。
此外，已知APP和初老素(presenelin)基因的突变(发现于家族性阿尔茨海默氏病中)增加Aβ40和Aβ42的产生(例如参见Gouras G K等人，IntraneuronalAβ142accumulation in human brain(人脑中的神经元内Aβ142蓄积)，American Journal ofPathology(美国病理学期刊)，2000年1月，156(1)，第15-20页。还参见Scheuner D等人，Nature Medicine，1996年8月，2(8)，第864-870页；以及Forman M S等人，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloidaccumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells(瑞典突变淀粉样蛋白前体蛋白对神经元及非神经元细胞中的β-淀粉样蛋白蓄积和分泌的差别作用)，Journal of Biological Chemistry(生物化学期刊)，1997年12月19日，272(51)，第32247-32253页)。因此，预期降低Aβ40和Aβ42产生的化合物作为用于控制阿尔茨海默氏病的发展或用于预防所述疾病的药剂。
当APP被β分泌酶切割，随后被γ分泌酶剪除(clip)时，产生这些Aβ。在考虑这点时，γ分泌酶和β分泌酶的抑制剂的创建已试图用于降低Aβ产生的目的。已知的许多这些分泌酶抑制剂为肽或肽模拟物，例如L-685,458。L-685,458(天冬氨酰蛋白酶转移的旧模拟物)为具有淀粉样β-蛋白前体γ-分泌酶活性的有效抑制剂(Biochemistry，2000年8月1日，39(30)，第8698-8704页)。
关于本发明还令人感兴趣的是US 2006/0004013(Eisai，2006年1月5日公布)；WO 2005/110422(Boehringer Ingelheim，2005年11月24日公布)；WO2006/045554(CellZome AG，2006年5月4日公布)；WO 2004/110350(Neurogenetics，2004年12月23日公布)；WO 2004/071431(Myriad Genetics，2004年8月26日公布)；US 2005/0042284(Myriad Genetics，2005年2月23日公布)和WO 2006/001877(Myriad Genetics，2006年1月5日公布)。
对新的化合物、制剂、治疗和疗法存在需要，以治疗与Aβ相关的疾病和病症。因此，本发明的一个目的为提供有用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。
发明概述 在其许多实施方案中，本发明提供作为γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)的新颖种类的杂环化合物；制备此类化合物的方法；包含一种或多种此类化合物的药物组合物；制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与Aβ相关的疾病的方法。
本发明化合物(式I)可用作γ分泌酶调节剂，且可用于治疗和预防疾病，例如阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(MCI)、唐氏综合症、青光眼(Guo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104，13444-13449(2007))、脑淀粉样血管病、中风或痴呆症(Frangione等人，AmyloidJ.Protein folding Disord.8，增刊1，36-42(2001))、小神经胶质细胞增生(microgliosis)和脑部炎症(brain inflammation)(M P Lamber，Proc.Nati.Acad.Sci.USA 95，6448-53(1998))、嗅觉功能丧失(Getchell等人，Neurobiology of Aging，663-673，24，2003)。
一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I中所示的一般结构
其中U、G、V、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如下文所定义。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式IA中所示的一般结构
其中U、G、V、R1、R2、R6、R7、R8、R9和R10如下文所定义。
式I化合物可用作γ分泌酶调节剂，且可用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症，如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。
本发明还提供式I化合物。
本发明还提供式I化合物的药学上可接受的盐。
本发明还提供式I化合物的药学上可接受的酯。
本发明还提供式I化合物的药学上的溶剂合物。
本发明还提供纯的、分离形式的式I化合物。
本发明还提供纯形式的式I化合物。
本发明还提供分离形式的式I化合物。
本发明还提供化合物1至164。
本发明还提供化合物1至9。
本发明还提供化合物10至164。
本发明还提供化合物10至162。
本发明还提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，以及有效量的一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)和药学上可接受的载体。
本发明还提供调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐(donepezil))，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种化合物，所述化合物选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
本发明还提供组合，其包含与有效(即，治疗有效)量的一种或多种化合物联合的有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物，所述化合物选自胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，盐酸多奈培齐，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)、A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，盐酸多奈培齐，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，盐酸多奈培齐，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮，即，盐酸多奈培齐，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供联合疗法，其用于(1)调节γ-分泌酶或(2)治疗一种或多种神经变性疾病或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物以及给予有效量的一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)的方法。
本发明还提供治疗轻度认知损害的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗青光眼的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗脑淀粉样血管病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗中风的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗痴呆症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗小神经胶质细胞增生的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗脑部炎症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供药物组合物，其包含以下组合与有效量的一种或多种化合物联合的有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物，所述化合物选自胆碱酯酶抑制剂、A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即，第二个容器)容纳有效量的另一种药物活性成分，所述式I化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明还提供试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即，第二个容器)容纳有效量的另一种药物活性成分(如下文所述)，所述式I化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述化合物选自化合物1至164。
本发明还提供任一种上述治疗方法，其中所述化合物选自表1中的化合物(即，化合物1至9)。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述式I化合物选自化合物10至164。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述式I化合物选自化合物10至162。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述化合物为化合物1至164中的任一种。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种药物组合物，其中所述化合物选自化合物1至164。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种药物组合物，其中所述化合物为化合物1至164中的任一种。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述化合物选自表14中的化合物。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种方法，其中所述化合物为表14中的任一种化合物。
本发明还提供上文和下文所公开的任一种药物组合物，其中所述化合物选自表14中的化合物。
本发明的其它实施方案涉及上文或下文涉及式I或式I用途的任一种实施方案(例如涉及治疗方法、药物组合物和试剂盒的实施方案)，其中所述化合物为式IA而非式I的化合物。本领域技术人员将理解，式I和式IA的化合物互为异构体。
详述 在一种实施方案中，本发明公开用结构式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有式I中所示的一般结构
其中 U为

或N； G为O或S； V选自键、O、-C(O)-和N(R14)； R1选自H、卤素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R2选自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R1与R2可连接在一起，形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R1和R8一起形成键(即，在与R1键合的碳原子和与R8键合的碳之间存在一个三键，即，式I化合物为式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如对于式I所定义)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R6与R7可连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R8选自H、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R10选自键、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分
其中X为O、N(R14)或S； 其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和上文关于R10所述的部分中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R8与R10和它们所结合的碳原子一起可形成C4-C7碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代； R9选自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R14选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的每一个任选被1-5个独立选自下文所示部分的取代基取代； R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基； R18为独立选自以下的1-5个取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起形成
R19为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基； R20为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳环螺环、杂环螺环、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R21基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R22基团取代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)-C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N-(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
因此，一种实施方案涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯
U为

或N； G为O或S； V选自键、O、-C(O)-和N(R14)； R1选自H、卤素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个任选被1-5个独立选自R21基团的取代基取代； R2选自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个任选被1-5个独立选自R21基团的取代基取代；或 R1与R2连接在一起，形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个任选被1-5个独立选自R21基团的取代基取代；或 R1和R8一起形成键(即，在与R1键合的碳原子和与R8键合的碳之间存在一个三键，即，式I化合物为式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如对于式I所定义)； R5、R6和R7各自独立选自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个任选被1-5个独立选自R21基团的取代基取代；或 R6与R7连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个为(i)任选被1-4个独立选自R21基团的取代基取代，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个任选独立地被1-4个独立选自R21基团的取代基取代； R8选自H、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个任选被1-3个独立选自R21基团的取代基取代； R10选自键、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分
其中X为O、N(R14)或S； 其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-、


中的每一个任选被1-3个独立选自R21基团的取代基取代； 或者，R8与R10和它们所结合的碳原子一起可形成C4-C7碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代； R9选自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个任选被1-3个独立选自R21基团的取代基取代； R14选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的每一个任选被1-5个独立选择的R21基团取代； R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基； n为1-5； 各R18独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或 相邻碳上的两个R18部分可连接在一起，以形成
R19选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基； R20选自烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基； 各R21独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基-、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基-、杂环烷基、杂环烷基烷基-、芳基、芳烷基-、杂芳基、杂芳基烷基-、烯基及炔基R21基团中的每一个任选被1至5个独立选择的R22基团取代；且 各R22独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)-C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中 U为

或N； G为O或S； V选自键、O、-C(O)-和N(R14)； R1选自H、卤素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R2选自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R1与R2可连接在一起形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R1和R8一起形成键(即，在与R1键合的碳原子和与R8键合的碳之间存在一个三键，即，式I化合物为式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如对于式I所定义)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R6与R7可连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R8选自H、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R10选自键、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基-、烷基芳基-、杂芳基烷基-、杂环基烷基-和以下部分
其中X为O、N(R14)或S； 其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和上文关于R10所述的部分中的每一个可为未被取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； 或者，R8与R10和它们所结合的碳原子一起可形成C4-C7碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代； R9选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分； R14选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)； R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；或者 R18为独立选自以下的1-5个取代基烷基、烯基、芳基、芳烷基-、芳烯基-、芳基炔基-、-NO2、卤素、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)； 或者，相邻碳上的两个R18部分可连接在一起形成
R19为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基； R20为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳环螺环、杂环螺环、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个R21基团取代，所述R21基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R15、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15； 其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个R22基团取代，所述R22基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)-N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15； 另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中 U为

或N； V选自键、-C(O)-、O和-N(R14)； R1选自H、卤素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基； R2选自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基； 或者，R1与R2可连接在一起形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基； 或者，R1和R8一起形成键(即，在与R1键合的碳原子和与R8键合的碳之间存在一个三键，即，式I化合物为式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如对于式I所定义)； R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、-芳基和-杂芳基； 或者，R6与R7可连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基； R8选自H、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基； R10选自键、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂环基烷基和以下部分
其中X为O、NH或S； 其中所述芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和上文关于R10所述的部分中的每一个可为未被取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；且 R9选自烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基和杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R1和R2可以相同或不同，各自独立选自H、烷基-、烯基、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R1与R2可连接在一起形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自R21部分。
另一种实施方案中，R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；或者，R6与R7可连接在一起，以形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分，或(ii)与芳基或杂芳基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基及杂芳基环可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自R21部分。
在另一种实施方案中，R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个R21基团取代，所述R21基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N-(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个R22基团取代，所述R22基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)-S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
另一种实施方案中，式I化合物为式II化合物
其中G、U、V、R2、R6、R7、R9和R10如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式III化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式IV化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式V化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
式V的实例包括
另一种实施方案中，式I化合物为式VI化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式VII化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式VIII化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式IX化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
另一种实施方案中，式I化合物为式X化合物
其中R6、R7、R9、R10和R21如对于式I所定义。
关于本发明化合物，本领域技术人员将了解

为异构体。
本领域技术人员将了解，在本发明的化合物中，R6可为
本领域技术人员将了解，在本发明的化合物中，R7可为
因此，例如，在本发明的实施方案中，R6和R7可为
本发明的其它实施方案中，R6和R7可为
另一种实施方案中，G为O。
另一种实施方案中，G为S。
另一种实施方案中V选自键、O和N(R14)。
另一种实施方案中，V为键。
另一种实施方案中，V为-C(O)-。
另一种实施方案中，V为-N(R14)-。
另一种实施方案中，R8选自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自R21部分。
另一种实施方案中，R8选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自R21部分。
另一种实施方案中，R8选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R8与R10和它们所结合的碳原子一起形成C4-C7碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。
另一种实施方案中，R8与R10和它们所结合的碳原子一起形成C4-C7碳环(例如环烷基)环；且其中所述碳环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。
另一种实施方案中，R8与R10和它们所结合的碳原子一起形成4-7元杂环基环；且其中所述杂环基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。
另一种实施方案中，R8与R10和它们所结合的碳原子一起形成C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环；且其中所述碳环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。
另一种实施方案中，R8与R10和它们所结合的碳原子一起形成4-7元杂环烯基环；且其中所述杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代。
另一种实施方案中，U为C(R5)。
另一种实施方案中，U为N。
另一种实施方案中，R1为H。
另一种实施方案中，R1为卤素(例如Br)。
另一种实施方案中，R2为H。
另一种实施方案中，R2为烷基。
另一种实施方案中，R2为甲基。
另一种实施方案中，R2为烷氧烷基-。
另一种实施方案中，R2为3-甲氧基丙基-。
另一种实施方案中，U为N，且R2为3-甲氧基丙基-。
另一种实施方案中，R2为芳烷基-。
另一种实施方案中，R2选自(a)烷基，(b)被-OR15基团(例如-O烷基，例如-OCH3)或卤素基团(例如Cl)取代的烷基，(c)被-OR15基团(例如-O烷基，例如-OCH3)或卤素基团(例如F)取代的芳烷基-，(d)环烷基(例如环丙基)，(e)杂环烷基(例如
(e)被卤素取代的烷基(例如，其中所述卤素取代的烷基为-CH2CI)取代的环烷基烷基-。
另一种实施方案中，R2选自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3，
另一种实施方案中，R2选自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3，
另一种实施方案中，R2为苯基甲基-。
另一种实施方案中，R2为(4-烷氧基)苯基甲基-。
另一种实施方案中，R2为(4-甲氧基)苯基甲基-。
另一种实施方案中，R1为H。
另一种实施方案中，R1为烷基。
另一种实施方案中，R1为甲基。
另一种实施方案中，R1与R2连接在一起形成环戊基环，其为未取代的。
另一种实施方案中，R1与R2连接在一起形成环戊基环，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R1与R2连接在一起形成环己基环，其为未取代的。
另一种实施方案中，R1与R2连接在一起形成环己基环，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的哌啶基环，其包含U的N作为所述哌啶基环的氮。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成哌啶基环，其包含U的N作为所述哌啶基环的氮，其中所述哌啶基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的吡咯烷基环，其包含U的N作为所述吡咯烷基环的氮。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成吡咯烷基环，其包含U的N作为所述吡咯烷基环的氮，其中所述吡咯烷基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的哌嗪基环，其包含U的N作为所述哌嗪基环的氮。
另一种实施方案中，U为N，且R1与R2连接在一起形成哌嗪基环，其包含U的N作为所述哌嗪基环的氮，其中所述哌嗪基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R6选自H、烷基(例如甲基)、环烷基(例如环丙基)、-C(O)OR15(例如-C(O)OR15，其中R15为H或烷基)、被1-3个卤素取代的烷基(例如被1-3个F取代的烷基)、-C(O)R15(例如其中R15为烷基的-C(O)R15)和被-OR15取代的烷基(例如被-OR15取代的烷基，其中R15为H或烷基，例如其中R6为-CH2OH)。
另一种实施方案中，R6为H。
另一种实施方案中，R6为烷基。
另一种实施方案中，R6为甲基。
另一种实施方案中，R6为被1-5个独立选择的R21部分取代的烷基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且所述R21部分为-OR15。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H。
一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)。
另一种实施方案中，R6为被1-3个独立选择的R21部分取代的甲基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且所述R21部分为-OR15。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)。
另一种实施方案中，R7选自(a)被1-3个R21部分取代的芳基(例如被1-3个卤素(如1-3个F)取代的苯基)；(b)被-OR15取代的芳基(例如苯基)，其中R15为(i)被1-3个卤素(例如F)取代的烷基，或(ii)烷基；(c)芳基(例如苯基)；(d)被烷基取代的芳基(例如苯基)，其中所述烷基被1-3个卤素(例如F)取代；(e)被芳基取代的芳基(例如-苯基-苯基)；(f)烷基；(g)杂芳基(例如噻吩基或吡啶基)；(h)芳烷基-；以及(i)环烷基。
另一种实施方案中，R7为芳基。
另一种实施方案中，R7为未被取代的苯基。
另一种实施方案中，R7为苯基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R7为苯基，被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R7为被1-3个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R7为被1个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R7为对-Cl-苯基。
另一种实施方案中，R7为未被取代的萘基。
另一种实施方案中，R7为萘基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R7为未被取代的联苯基。
另一种实施方案中，R7为联苯基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R7为3-(1，1′-联苯)-基。
另一种实施方案中，R7为4-(1，1′-联苯)-基。
另一种实施方案中，R6为H，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R6为甲基，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R6为H，且R7为苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R6为甲基，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R6与R7连接形成以下所示的螺环单元
另一种实施方案中，R6与R7连接形成以下所示的螺环单元
另一种实施方案中，R6为被1-5个独立选择的R21部分取代的烷基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且R7为被1-3个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且R7为一个被F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且所述R21部分为-OR15；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且所述R21部分为-OR15；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且所述R21部分为-OR15；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，且所述R21部分为-OR15；R7被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立被选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立被选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的烷基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为一个被F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被1-3个独立选择的R21部分取代的甲基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
在另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且R7为被1-3个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且所述R21部分为-OR15；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且所述R21部分为-OR15；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且所述R21部分为-OR15；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，且所述R21部分为-OR15；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15选自H和烷基；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被1-3个独立被选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为H，及所述R15选自H和烷基；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为被1-3个独立选择的卤素取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为被1-3个独立选择的F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6为被一个R21部分取代的甲基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基(例如甲基)；R7为被一个F取代的苯基。
另一种实施方案中，R6选自H、甲基、环丙基、-C(O)CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(CH3)3、-C(OH)(CH3)2、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2OH和
另一种实施方案中，R7选自
另一种实施方案中，R6与R7和它们所结合的碳一起形成选自以下的螺环
另一种实施方案中，R6选自H、甲基、环丙基、-C(O)CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OCH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH(CH3)2、-C(O)OH、-C(CH3)3、-C(OH)(CH3)2、-C(O)CH3、-CH(CH3)OH、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2CH2OH和
且R7选自
另一种实施方案中，R8为H。
另一种实施方案中，R8为烷基。
另一种实施方案中，R8为甲基。
另一种实施方案中，R10为芳基。
另一种实施方案中，R10为苯基。
另一种实施方案中，R10为被1至3个独立选择的R21部分取代的芳基。
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团。
另一种实施方案中，R10为被1个R21部分取代的芳基。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的芳基，且所述R21部分为-OR15。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基(即，所述R21部分为-OCH3)。
另一种实施方案中，R10为被1至3个独立选择的R21部分取代的苯基。
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团。
另一种实施方案中，R10为被1个R21部分取代的苯基。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的苯基，且所述R21部分为-OR15。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基(即，所述R21部分为-OCH3)。
另一种实施方案中，R10为
另一种实施方案中，R10为
其中-R10-R9部分为
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为相同或不同的卤素。
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为F。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的芳基，且所述R21部分为卤素。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-卤素，且所述卤素为F。
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为相同或不同的卤素。
另一种实施方案中，R10为被1至3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为F。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的苯基，且所述R21部分为卤素。
另一种实施方案中，R10为被一个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-卤素，且所述卤素为F。
另一种实施方案中，R10为
另一种实施方案中，R10为
其中-R10-R9部分为
另一种实施方案中，R10为未被取代的杂芳基。
另一种实施方案中，R10为未被取代的杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基。
另一种实施方案中，R10为
另一种实施方案中，R10为
其中-R10-R9部分为
另一种实施方案中，R10选自
另一种实施方案中，R9为未被取代的杂芳基。
本发明的另一种实施方案中，R9选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，且其中各R21为独立选择的。
另一种实施方案中，R9为杂芳基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基。
本发明的另一种实施方案中，R9选自咪唑基和被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
本发明的另一种实施方案中，R9为被1-3个R21基团取代的咪唑基，且其中各R21为独立选择的。
另一种实施方案中，R9为被1-3个取代基取代的咪唑基，所述取代基独立选自卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基。
另一种实施方案中，R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，R9为4-甲基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，R10选自芳基和被一或多个R21基团取代的芳基，且R9选自杂芳基和被一或多个R21基团取代的杂芳基，其中各R21为独立选择的。
另一种实施方案中，R10选自苯基和被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，且R9选自咪唑基和被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
另一种实施方案中，R10为被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，且R9选自咪唑基和被1-3个独立选择的R21基团取代的咪唑基。
另一种实施方案中，R10选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，且R9选自杂芳基和被1-3个R21基团取代的杂芳基，其中各R21为独立选择的。
另一种实施方案中，R10选自吡啶基和被1-3个R21基团取代的吡啶基，且R9选自咪唑基和被1-3个R21基团取代的咪唑基，其中各R21为独立选择的。
另一种实施方案中，R10为吡啶基，且R9为被1-3个R21基团取代的咪唑基，其中各R21为独立被选择的。
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，R9-R10-部分为
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中各种部分定义于上文。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中各种部分定义于上文。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中各种部分定义于上文。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中各种部分定义于上文。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中各种部分定义于上文。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷基； R6为H； R7为3-(1，1′-联苯)-基； R8为H； R10为苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷基； R6为H； R7为苯基； R8为H； R10为烷氧基取代的苯基；且 R9为4-甲基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷基； R6为H； R7为4-氟-苯-1-基； R8为H； R10为苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为甲基； R6为H； R7为4-氟-苯-1-基； R8为H； R10为苯基；且 R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1与R2连接形成5-元环； R6为H； R7为3-(1，1′-联苯)-基； R8为H； R10为苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷基； R6与R7连接形成5-元螺环，其中所述螺环与苯并环(benzo ring)稠合； R8为H； R10为苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧烷基； R6为烷基； R7为苯基； R8为H； R10为苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为芳烷基； R6与R7连接形成5-元螺环，其中所述螺环与苯并环稠合； R8为H； R10为烷氧基取代的苯基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为(烷氧基)芳基-烷基-； R6与R7连接形成5-元螺环，其中所述螺环与苯并环稠合； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6为烷基； R7为被卤素取代的苯基； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6为烷基； R7为被卤素取代的苯基； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为4-烷基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6与R7连接形成5-元螺环； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为4-烷基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6与R7连接形成5-元螺环，其中所述螺环与苯并环稠合； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为4-烷基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6与R7连接形成5-元螺环，其中所述螺环与苯并环稠合； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为5-卤素-4-烷基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6与R7连接形成5-元螺环； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为4-烷基-咪唑-1-基。
另一种实施方案中，本申请公开一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中U为N； R1为H； R2为烷氧基-烷基-； R6为烷基； R7为被卤素取代的苯基； R8为H； R10为(烷氧基取代的)芳基；且 R9为5-卤素-4-烷基-咪唑-1-基。
其它实施方案涉及上述实施方案中的任一种，其中R1与R8彼此为顺式，代替反式，意即上式具有部分

代替
其它实施方案涉及上述实施方案中的任一种，其中R6具有以下立体化学
其它实施方案涉及上述实施方案中的任一种，其中R7具有以下立体化学
因此，其它实施方案涉及上述实施方案中的任一种，其中R6和R7具有以下立体化学
其它实施方案涉及上述实施方案中的任一种，其中R6和R7具有以下立体化学
本发明化合物的示例性基团示于表1中(化合物1至9)。
表1 (化合物1至9)

本发明的代表性化合物还包括化合物10至161(下表3至13)、162(以下方法M)、163(以下方法N)和164(以下方法O)。
因此，本发明的一种实施方案涉及选自以下的化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α，α-二甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)；
(-)-(8E)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体)；
(+)-(8′E)-6-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体)；
(8E)-3-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体A)；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(S)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8Z)-3-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6，6-三甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇；
(+)-(8′E)-5-氟基-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[1H-茚-1，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]；
(8′E)-6，8-二氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体A)；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(R)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)；
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(-)-(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(R)-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(单一非对映异构体)；
(-)-(8′E)-5′，6′，7′，8′-四氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-1-甲基螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮(对映体)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
5-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-乙醇；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-3-(甲氧基甲基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α，α-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)；
(-)-(8′E)-5-氟-5′，6′，7′，8′-四氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮；
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体B)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)；
(8E)-3-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体2)；
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体A)；
(+)-(8′E)-7-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]；
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪；
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体B)；
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体4)；
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体2)；和
(+)-(8′E)-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体B)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α，α-二甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(-)-(8E)-3-(3-氯-4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-6-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(S)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8Z)-3-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6，6-三甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-5-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[1H-茚-1，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8′E)-6，8-二氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(R)-二甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(3，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(-)-(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3，6(R)-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(单一非对映异构体)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(-)-(8′E)-5′，6′，7′，8′-四氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-1-甲基螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮(对映体)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
5-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]乙烯基]-α，α，5-三甲基-1，2，4-噁二唑-4(5H)-乙醇。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-3-(甲氧基甲基)-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α，α-二甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(-)-(8′E)-5-氟-5′，6′，7′，8′-四氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[3H-吲哚-3，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]-2(1H)-酮。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-(4-甲氧苯基)-3-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体B)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体2)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体A)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-7-氟-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶]。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8Z)-3(R)-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3H，8H-[1，2，4]噁二唑并[3，4-c][1，4]噁嗪。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-3-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶(对映体B)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-3-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体4)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(8E)-5，6，7，8-四氢-8-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]-α-甲基-3-(3，4，5-三氟苯基)-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-甲醇(非对映异构体2)。
本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
(+)-(8′E)-2，3，5′，6′，7′，8′-六氢-8′-[[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]亚甲基]螺[4H-1-苯并吡喃-4，3′-[3H][1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶](对映体B)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物1(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物2(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物3(参见表2)。
因此，本发明的另一种实施方案涉及化合物4(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物5(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物6(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物7(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物8(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物9(参见表2)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物10(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物11(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物12(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物13(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物14(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物15(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物16(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物17(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物18(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物19(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物20(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物21(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物22(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物23(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物24(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物25(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物26(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物27(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物28(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物29(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物30(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物31(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物32(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物33(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物34(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物35(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物36(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物37(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物38(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物39(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物40(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物41(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物42(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物43(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物44(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物45(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物46(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物47(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物48(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物49(参见表3)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物50(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物51(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物52(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物53(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物54(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物55(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物56(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物57(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物58(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物59(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物60(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物61(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物62(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物63(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物64(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物65(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物66(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物67(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物68(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物69(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物70(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物71(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物72(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物73(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物74(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物75(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物76(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物77(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物78(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物79(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物80(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物81(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物82(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物83(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物84(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物85(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物86(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物87(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物88(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物89(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物90(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物91(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物92(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物93(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物94(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物95(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物96(参见表5)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物97(参见表6)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物98(参见表6)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物99(参见表6)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物100(参见表6)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物101(参见表7)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物102(参见表7)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物103(参见表8)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物104(参见表8)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物105(参见表8)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物106(参见表8)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物107(参见表9)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物108(参见表9)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物109(参见表9)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物110(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物111(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物112(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物113(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物114(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物115(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物116(参见表10)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物117(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物118(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物119(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物120(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物121(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物122(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物123(参见表4)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物124(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物125(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物126(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物127(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物128(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物129(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物130(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物131(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物132(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物133(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物134(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物135(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物136(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物137(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物138(参见表11)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物139(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物140(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物141(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物142(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物143(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物144(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物145(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物146(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物147(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物148(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物149(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物150(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物151(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物152(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物153(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物154(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物155(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物156(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物157(参见表12)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物158(参见表13)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物159(参见表13)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物160(参见表13)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物161(参见表13)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物162(参见方法M)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物163(参见方法N)。
本发明的另一种实施方案涉及化合物164(参见方法O)。
本发明的其它实施方案涉及上文针对化合物1至164中的任一种的任一种实施方案的药学上可接受的盐。
本发明的其它实施方案涉及上文针对化合物1至164中的任一种的任一种实施方案的药学上可接受的酯。
本发明的其它实施方案涉及上文针对化合物1至164中的任一种的任一种实施方案的的溶剂合物。
本发明的一种实施方案涉及式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的盐。
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物的药学上可接受的酯。
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物的溶剂合物。
本发明的另一种实施方案涉及分离形式的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及纯形式的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及纯的、分离形式的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的药学上可接受的酯，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物的溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)，以及药学上可接受的载体。其它药物活性成分的实例包括但不限于选自以下的药物(a)有用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)有用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的药物；(c)有用于治疗神经变性疾病的药物；以及(d)有用于抑制γ-分泌酶的药物。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)，以及药学上可接受的载体。
式I化合物可用作γ分泌酶调节剂，且可用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症，比如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症。
因此，本发明的另一种实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明还提供联合疗法，其用于(1)调节γ-分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经变性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物以及给予有效量的一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)的方法。式I化合物和其它药物可单独(即，各自处于其自身的单独剂型中)给予，或式I化合物可与其它药物组合在相同剂型中。
因此，本发明的其它实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用有效量的式I化合物和有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐(donepezil))，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的式I化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐(donepezil))，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种选自A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂的化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的艾斯能(Exelon)(利凡斯的明(rivastigmine))。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的益智胶囊(Cognex)(他克林(tacrine))。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的τ激酶抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种τ激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种抗-Aβ接种疫苗(vaccination)(主动免疫)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种APP配体。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种正调节胰岛素降解酶和/或中性溶酶(neprilysin)的药剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种胆固醇降低剂，所述胆固醇降低剂例如为他汀类，如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)；和胆固醇吸收抑制剂，比如依泽替米贝。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种贝特类(例如氯贝丁酯(clofibrate)、氯贝胺(Clofibride)、依托贝特(Etofibrate)、氯贝丁酯铝)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂。
本发明的另一种实施方案涉及疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂、mGluR1或mGluR5正变构调节剂(positive allosteric modulator)或激动剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的消炎药。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂。
本发明还提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可诱发Aβ流出(Abeta efflux)的药剂(如凝溶胶蛋白(gelsolin))。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的式I化合物和有效量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明还提供治疗轻度认知损害的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗青光眼的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗脑淀粉样血管病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗中风的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗痴呆症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗小神经胶质细胞增生的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗脑部炎症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供治疗嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物。
本发明还提供组合(即，药物组合物)，其包含与有效量的一种或多种化合物联合的有效量的一种或多种(例如一种)式I化合物，所述化合物选自胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)、Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的式I化合物，另一个容器(即，第二个容器)容纳有效量的另一种药物活性成分(如上所述)，所述式I化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明的另一种实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及式(I)化合物的药学上可接受的酯，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及式(I)化合物的溶剂合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及分离形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及纯形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及纯的、分离形式的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自II至X。
另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自II至X。
另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的药学上可接受的酯，以及药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自II至X。
另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物的溶剂合物和药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物和有效量的一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)，以及药学上可接受的载体。其它药物活性成分的实例包括但不限于选自以下的药物(a)有用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)有用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的药物；(c)有用于治疗神经变性疾病的药物；以及(d)有用于抑制γ-分泌酶的药物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂，以及药学上可接受的载体，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的艾斯能(利凡斯的明)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的益智胶囊(他克林)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的τ激酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种τ激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种抗-Aβ疫苗(主动免疫)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种APP配体，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种正调节胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种胆固醇降低剂(例如他汀类，比如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀；及胆固醇吸收抑制剂，比如依泽替米贝)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种贝特类(例如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特、氯贝丁酯铝)，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂、mGluR1或mGluR5正变构调节剂或激动剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的消炎药，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的另一种实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的一种或多种(例如一种)选自II至X的化合物和有效量的一种或多种可诱发A β流出的药剂(如凝溶胶蛋白)，以及药学上可接受的载体。
选自II至X的式(I)化合物可用作γ分泌酶调节剂，且可用于治疗和预防疾病，例如中枢神经系统病症(如阿尔茨海默氏病和唐氏综合症)，及治疗轻度认知损害、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑部炎症和嗅觉功能丧失。
因此，本发明的另一种实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及调节(包括抑制、拮抗等)γ-分泌酶的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗轻度认知损害、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑部炎症或嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明的另一种实施方案涉及治疗轻度认知损害、青光眼、脑淀粉样血管病、中风、痴呆症、小神经胶质细胞增生、脑部炎症或嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的式(I)化合物，所述式(I)化合物选自II至X。
本发明还提供联合疗法，其用于(1)调节γ-分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经变性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予一种或多种(例如一种)式(I)化合物以及给予一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)的方法。式(I)化合物和其它药物可单独(即，各自处于其自身的单独剂型中)给予，或式(I)化合物可与其它药物组合在相同剂型中。
因此，本发明的其它实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用式(I)化合物和有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)；毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)；胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；艾斯能(利凡斯的明)；益智胶囊(他克林)；τ激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗-Aβ疫苗；APP配体；正调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如他汀类，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)；贝特类(例如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝丁酯铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正变构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的消炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱发Aβ流出的药剂，例如凝溶胶蛋白。
本发明还提供联合疗法，其用于(1)调节γ-分泌酶；或(2)治疗一种或多种神经变性疾病；或(3)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积；或(4)治疗阿尔茨海默氏病。该联合疗法涉及包括给予一种或多种(例如一种)式(I)选自II至X的化合物以及给予一种或多种(例如一种)其它药物活性成分(例如药物)的方法。式II至X化合物和其它药物可单独(即，各自处于其自身的单独剂型中)给予，或式II至X化合物可与其它药物组合在相同剂型中 因此，本发明的其它实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用选自II至X的式(I)化合物和有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)；毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)；胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；艾斯能(利凡斯的明)；益智胶囊(他克林)；τ激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗-A β疫苗；APP配体；正调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如他汀类，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)；贝特类(例如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝丁酯铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正变构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的消炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱发A β流出的药剂，例如凝溶胶蛋白。
本发明的其它实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用选自II至X的式(I)化合物和有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分BACE抑制剂(β分泌酶抑制剂)、毒蕈碱拮抗剂(例如m1激动剂或m2拮抗剂)、胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰-和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂)；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂；以及胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。
本发明的其它实施方案涉及本文中所述的治疗方法或抑制方法中的任一种，其中联合使用选自II至X的式(I)化合物和有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分艾斯能(利凡斯的明)；益智胶囊(他克林)；τ激酶抑制剂(例如GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂或ERK抑制剂)；抗-A β疫苗；APP配体；正调节胰岛素的药剂、胆固醇降低剂(例如他汀类，如阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀)；胆固醇吸收抑制剂(如依泽替米贝)；贝特类(例如氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特和氯贝丁酯铝)；LXR激动剂；LRP模拟物；烟碱性受体激动剂；H3受体拮抗剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；hsp90抑制剂；m1毒蕈碱受体激动剂；5-HT6受体拮抗剂；mGluR1；mGluR5；正变构调节剂或激动剂；mGluR2/3拮抗剂；可减少神经炎症的消炎药；前列腺素EP2受体拮抗剂；PAI-1抑制剂；以及可诱发A β流出的药剂，例如凝溶胶蛋白。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自II至X的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的选自II至X的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种选自A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自II至X的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括联合给予有效(即，治疗有效)量的选自II至X以及实施例1的化合物的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种BACE抑制剂。
本发明的另一种实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自II至X的式(I)化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效(即，治疗有效)量的选自II至X的式(I)化合物。
本发明的另一种实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自II至X的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效(即，治疗有效)量的选自II至X的式(I)化合物和有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)。
本发明的另一种实施方案涉及组合(即，药物组合物)，其包含与有效(即，治疗有效)量的一种或多种化合物联合的有效(即，治疗有效)量的一种或多种(例如一种)选自的式(I)化合物，所述化合物选自胆碱酯酶抑制剂(例如盐酸(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮(即，盐酸多奈培齐)，可作为商标为

的盐酸多奈培齐得到)、A β抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。该药物组合物还包含药学上可接受的载体。
本发明还提供一种试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的一种或多种(例如一种)式(I)化合物(例如选自II至X的化合物)，另一个容器(即，第二个容器)容纳有效量的另一种药物活性成分(如上文所述)，所述式(I)化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明还提供一种试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的选自式(I)的化合物(例如选自II至X的化合物)，另一个容器(即，第二个容器)容纳有效量的另一种药物活性成分(如上文所述)，所述式(I)化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织(例如脑)之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
本发明的其它实施方案涉及上述治疗方法、药物组合物或试剂盒中的任一种，其中式I化合物为化合物1至164中的任一种。
本发明的其它实施方案涉及上述治疗方法、药物组合物或试剂盒的任一种，其中式I化合物为表14中的任一种化合物。
胆碱酯酶抑制剂的实例为他克林、多奈培齐、利凡斯的明、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)和新斯的明(neostigmine)，其中优选他克林、多奈培齐、利凡斯的明和加兰他敏。
m1激动剂的实例为本领域所已知。m2拮抗剂的实例也为本领域所已知；具体地，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255和6,458,812中；以及WO03/031412中，所有这些通过引用并入本文。
BACE抑制剂的实例包括以下文献中描述的那些06/02/2005公布的US2005/0119227(还参见02/24/2005公布的WO2005/016876)、02/24/2005公布的US2005/0043290(还参见02/17/2005公布的WO2005/014540)、06/30/2005公布的WO2005/058311(还参见03/29/2007公布的US2007/0072852)、05/25/2006公布的US2006/0111370(还参见06/22/2006公布的WO2006/065277)、02/23/2007提交的序列号为11/710582的美国申请、02/23/2006公布的US2006/0040994(还参见02/09/2006公布的WO2006/014762)、02/09/2006公布的WO2006/014944(还参见02/23/2006公布的US2006/0040948)、12/28/2006公布的WO2006/138266(还参见01/11/2007公布的US2007/0010667)、12/28/2006公布的WO2006/138265、12/28/2006公布的WO2006/138230、12/28/2006公布的WO2006/138195(还参见12/14/2006公布的US2006/0281729)、12/28/2006公布的WO2006/138264(还参见03/15/2007公布的US2007/0060575)、12/28/2006公布的WO2006/138192(还参见12/14/2006公布的US2006/0281730)、12/28/2006公布的WO2006/138217(还参见12/21/2006公布的US2006/0287294)、05/03/2007公布的US2007/0099898(还参见05/03/2007公布的WO2007/050721)、05/10/2007公布的WO2007/053506(还参见05/03/2007公布的US2007/099875)、06/07/2007提交的序列号为11/759336的美国申请、12/12/2006提交的序列号为60/874362的美国申请和12/12/2006提交的序列号为60/874419的美国申请，每一篇的公开内容通过引用并入本文。
如上文及贯穿本公开内容中所使用的下列术语，除非另有说明，应理解具有下述含义 ″TBAF″表示四丁基氟化铵。
″至少一种″表示一种或多于一种，例如1、2或3种，或在另一实例中为1或2种，或在另一实例中为1种。
涉及使用本发明化合物的″一种或多种″表示使用一种或多于一种化合物，例如1、2或3种，或在另一实例中为1或2种，或在另一实例中为1种。
″患者″包括人和动物两者。
″哺乳动物″表示人和其它哺乳动物。
应注意的是，本文中式I及其它式的碳可被1至3个硅原子置换，只要所有化合价(valency)要求得到满足。
″烷基″表示脂族烃基，其可为直链或支链的，且在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至线性烷基链。″低级烷基″表示在链中具有约1至约6个碳原子，可为直链或支链的基团。″烷基″可为未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、肟基(例如＝N-OH)、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。
″烯基″表示含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至线性烯基链。″低级烯基″表示在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。″烯基″可为未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″亚烷基″表示通过从上文所定义的烷基脱除一个氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
″炔基″表示含有至少一个碳-碳叁键的脂族烃基，其可为直链或支链的，并在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链表示一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)被连接至线性炔基链。″低级炔基″表示在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″炔基″可为未取代的或任选被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″表示芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子(优选约6至约10个碳原子)。芳基可任选被一个或多个可以相同或不同，如本文定义的″环系统取代基″取代。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
″杂芳基″表示芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子(优选约5至约10个环原子)，其中环原子中的一个或多个为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个可以相同或不同，如本文定义的″环系统取代基″取代。杂芳基根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。可任选将杂芳基的一个氮原子氧化成相应的N-氧化物。″杂芳基″还可包括与如上所定义的芳基稠合的如上所定义的杂芳基。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语″杂芳基″还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″表示芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基与母体部分键合。
″烷基芳基″表示烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
″碳环″表示非芳族饱和或不饱和单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)。碳环包括如下文定义的环烷基环和环烯基环。因此，碳环的实例包括双环(例如降冰片基、金刚烷基、降冰片烯基和
双环[3.3.1]壬烷。
碳环任选被一个或多个独立选择的如下文定义的″环系统取代基″取代。
″环烷基″表示非芳族单-或多环状环系统，其包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个可以相同或不同、如上文定义的″环系统取代基″取代。适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基、金钢烷基等。
″环烷基烷基″表示经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的环烷基部分。适当环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金钢烷基甲基等。
″环烯基″(或″碳环烯基″)表示包含约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单或多环系统，其含有至少一个碳-碳双键。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个可以相同或不同、如上文定义的″环系统取代基″取代。适当单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。适当多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
″环烯基烷基″表示经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的环烯基部分。适当环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。″卤素(halo)″指氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)。
″环系统取代基″表示连接于芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可利用氢。环系统取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、肟基(例如＝N-OH)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″也可表示单一部分，其同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可利用氢(每个碳上一个H)。此类部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下的部分
″杂芳基烷基″表示经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂芳基部分。适当杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基″表示包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环系统，其中该环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护形式存在，例如作为-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；此类保护也考虑为本发明的一部分。杂环基可任选被一个或多个可以相同或不同、如本文定义的″环系统取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、内酰胺、内酯等。″杂环基″还可表示单一部分(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此类部分的实例为吡咯烷酮
″杂环基烷基″表示经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂环基部分。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
″杂环烯基″表示包含约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族单环或多环系统，其中该环系统中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。该环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基杂含有约5至约6个环原子。杂环烯基根名称前的前缀氮杂(吖)、氧杂(噁)或硫杂(噻)分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个″环系统取代基″取代，其中″环系统取代基″如上所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基(dihydrothiophenyl)、二氢硫代吡喃基等。″杂环烯基″还可表示单一部分(例如羰基)，其同时置换环系统的相同碳原子上的两个可利用氢。此类部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)
″杂环烯基烷基″表示经由烷基部分(如上所定义)与母核连接的如上所定义的杂环烯基部分。
应注意的是，在本发明的含有杂原子的环系统中，在与N、O或S相邻的碳原子上不存在羟基，以及在与另一个杂原子相邻的碳上不存在N或S基团。因此，例如，在以下环中
没有-OH与标记为2和5的碳直接连接。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分
在本发明的某些实施方案中，视为等价物。
″炔基烷基″表示炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基与母体部分键合。适当炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
″杂芳基烷基″表示杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳基烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分键合。
″羟烷基″表示HO-烷基-基团，其中烷基如前文所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″表示H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团如前文所述。通过羰基与母体部分键合。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″表示芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。通过羰基与母体部分键合。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″表示烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″芳氧基″表示芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″芳烷氧基″表示芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧与母体部分键合。
″烷硫基″表示烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳硫基″表示芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
″芳烷基硫基″表示芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳基烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫与母体部分键合。
″烷氧羰基″表示烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳氧基羰基″表示芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
″芳烷氧基羰基″表示芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。通过羰基与母体部分键合。
″烷基磺酰基″表示烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基与母体部分键合。
″芳基磺酰基″表示芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
术语″取代的″表示指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团置换，条件是，在现有情况下不超过所指定原子的正常化合价(valency)，且该取代形成稳定的化合物。只有在此类组合形成稳定的化合物下才允许取代基和/或变量的组合。″稳定的化合物″或″稳定的结构″表示这样的化合物，其足够强健而从反应混合物的分离中留存至有用纯度，及配制成有效的治疗剂。
术语″任选取代″表示用特定基团、原子团或部分进行的任选取代。
关于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式″或″分离、纯化形式″指所述化合物从合成方法(例如从反应混合物)或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语″纯化的″、″纯化形式″或″分离、纯化形式″指所述化合物在得自本文所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种纯化方法(例如色谱、重结晶等)后的物理状态，其纯度足以通过本文所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
还应注意的是，在本文的正文、方案、实施例及表中具有未满足化合价的任何碳以及杂原子被假定具有足够数目的氢原子以满足所述化合价。
当将化合物中的官能团称为″受保护的″时，这表示所述基团为修饰形式(modified form)，以在使化合物经受反应时，阻止受保护位置处发生不希望的副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及通过参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等人，Protective Groups in organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分中或在式I中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在每一其它出现时的定义无关。
本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接从特定量的特定成分的组合所得到的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也意欲被涵盖于本文中。前药的讨论提供于下列文献中T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery System(前药作为新颖递送系统)，(1987)A.C.S.论文集的14，以及Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，(1987)Edward B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语″前药″表示在体内被转化而产生式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生所述转化，例如通过血液中的水解。前药用途的讨论提供于下列文献中T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystem(前药作为新颖递送系统)，(1987)A.C.S.论文集第14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆载体)，(1987)Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。
例如，如果式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰-(C1-C2)烷基，以及哌啶子基-、吡咯烷基(pyrrolidino)-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样地，如果式I化合物含有醇官能团，则前药可通过用一种基团置换醇基的氢原子而形成，所述基团例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳酰基及α-氨酰基(aminoacyl)或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸类，P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由脱除半缩醛形式的碳水化合物的羟基所形成的基团)等。
如果式I化合物并有胺官能团，则前药可通过用一种基团置换胺基中的氢原子而形成，所述基团例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基；或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)Oy1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基，且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基，且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基、吗啉并、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化形式存在，且本发明意欲包括溶剂化形式和非溶剂化形式两者。″溶剂合物″表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况中，将能够分离溶剂合物，例如当一个多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相和可分离的溶剂合物两者。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
可任选将一种或多种本发明化合物转化成溶剂合物。一般已知溶剂合物的制备。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌剂氟康唑(fluconazole)在乙酸乙酯中以及自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPSPharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；以及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下，使本发明化合物溶解于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使所述溶液以足以形成晶体的速率冷却，然后通过标准方法分离晶体。分析技术(例如I.R.光谱)显示溶剂(或水)存在于作为溶剂合物(或水合物)的晶体中。
关于用于药物组合物、治疗方法或试剂盒中的式I化合物或另一种药物的量的″有效量″表示治疗有效量。
″有效量″或″治疗有效量″表示描述有效抑制上文所指出疾病，且因此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明化合物或组合物的量。
式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。应理解，除非另有说明，对本文的式I化合物的提及包括提及其盐。本文使用的术语″盐″表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(″内盐″)，且包括在本文使用的术语″盐″内。优选药学上可接受(即，无毒性、生理学上可接受)的盐，但是其它盐也是有用的。例如可通过使式I化合物与一定量(例如等量)的酸或碱在介质中(例如盐沉淀于其中的介质，或在水性介质中)反应，然后冷冻干燥来形成式I化合物的盐。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般认为适用于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于例如以下文献中P.Stahl等人，Camille G(编)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(药物盐手册，性质、选择及用途)。(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(制药科学期刊)(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(国际制药学期刊)(1986)33201-217；Anderson等人，The Practiceof Medicinal Chemistry(药物化学实践)(1996)，Academic Press，NewYork；以及TheOrange Book(橘皮书)(食品与药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)。这些公开内容通过引用并入本文。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂及钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱(例如有机胺)例如二环己基胺、叔-丁基胺的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可用试剂季铵化(quarternized)，所述试剂例如低级烷基卤(例如甲基氯、乙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘和丁基碘)、二烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基氯、月桂基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘及硬脂基碘)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有此类酸式盐和碱式盐意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐，且就本发明的目的而言，认为所有酸及碱式盐与相应化合物的游离形式等价。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列组(1)通过羟基酯化所获得的羧酸酯，其中酯群组(grouping)的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；以及(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二-(C6-24)酰基甘油酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺、烯醇、酮(keto)或亚氨醚)。所有此类互变异构形式涵盖在本文中，作为本发明的一部分。
式I化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所意欲的是，式I化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。此外，本发明包含所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式I化合物并有双键或稠合环，则顺式-形式和反式-形式两者以及混合物包含在本发明的范围内。
可基于其物理化学差异，通过本领域技术人员所熟知的方法(例如通过色谱和/或分级结晶)将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。可通过以下方式分离对映体通过与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，使对映体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，使单独的非对映异构体转化(例如水解)成为相应的纯对映体。此外，一些式I化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基)，且被认为是本发明的一部分。对映体也可使用手性HPLC柱进行分离。
还可能的是，式I化合物可以不同的互变异构体形式存在，且所有此类形式包含在本发明的范围内。此外例如，该化合物的所有酮-烯醇以及亚胺-烯胺形式包含在本发明中。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如可由于各种取代基上的不对称碳所致而存在的那些，包括对映体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体及非对映异构体形式涵盖在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)。(例如，如果式I化合物并有双键或稠合环，则顺式-形式和反式-形式两者以及混合物包含在本发明的范围内。此外例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明中)。本发明化合物的单独立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可被混合，例如作为外消旋物，或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974建议(Recommendations)所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、″酯″、″前药″等的使用意欲同等地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯及前药。
本发明还包含同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，但以下事实除外一个或多个原子被一个原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可被并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式I化合物(例如用3H和14C标记的那些)有用于化合物和/或底物组织分布分析。因其易于制备和可检测性，特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素。此外，用较重的同位素(如氘(即2H))进行取代可提供由于较大的代谢稳定性所产生的某些治疗益处(例如，增加体内半衰期或降低剂量需要)，因此在一些情况下可能优选。一般可按照与下文方案和/或实施例中所公开的那些程序类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂，来制备同位素标记的式I化合物。
有意将式I化合物的多晶型物，以及式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物包含在本发明中。
根据本发明的化合物可具有药理学性质；尤其，式I化合物可为γ分泌酶的调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)。
更具体而言，式I化合物有用于治疗各种中枢神经系统病症，例如包括但不限于阿尔茨海默氏病、AIDS相关的痴呆症、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑退化等。
本发明的另一方面是通过对所述哺乳动物给予治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药来治疗患有中枢神经系统疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法。
优选的剂量为约0.001至500mg式I化合物/公斤体重/天。特别优选的剂量为约0.01至25mg式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物/公斤体重/天。
本发明化合物还可与一种或多种上文所列的其它药剂联合使用(一起给予或按序给予)。
本发明化合物还可与一种或多种选自Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂及β分泌酶抑制剂的化合物联合使用(一起给予或按序给予)。
如果配制成固定剂量，则此类组合产品采用本文中所述剂量范围内的本发明化合物以及其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。
因此，一方面中，本发明包括组合，其包含一定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；以及一定量的上文所列的一种或多种其它药剂，其中化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学分析来证实。某些分析稍后在本文件中举例说明。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物而言，惰性的药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。适当的固体载体为本领域所已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服给药的固体剂型。可在A.Gennaro(编)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到药学上可接受的载体的实例及各种组合物的制备方法。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂。作为实例，可提及胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂和不透明剂，用于口服溶液、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，如氮气)组合。
还包括这样的固体形式制剂有意在使用前不久，将其转化成液体形式的制剂，用于口服或胃肠外给药。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物还可以是可透皮递送的。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并可被包含在基质型或储库型的透皮贴剂中，如同本领域中用于该目的的常规方式。
本发明化合物还可以经皮下递送。
优选地，口服给予化合物。
该药物制剂优选处于单位剂型中。在此类形式中，将制剂再分成含有适当量(例如达到所需目的的有效量)的活性成分的适当大小的单位剂量。
活性化合物在单位剂量制剂中的量，可以根据具体应用进行变化或调节，从约1mg至约100mg，优选为约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg。
所采用的实际剂量可根据患者的需要及被治疗病症的严重性而变化。用于具体情况的适当剂量方案的确定在本领域的技术范围内。为方便起见，可将总日剂量分开，并按需要在一天期间内分次给药。
将考虑诸如患者的年龄、状况和身材大小以及被治疗症状的严重性等因素，根据主治医师的判断对本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率进行调整。典型推荐的口服给药用的日剂量方案可为约1mg/天至约500mg/天，优选为1mg/天至200mg/天，以二至四个分剂量给予。
本发明的另一方面是试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的又另一方面是试剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及一定量的上文所列的至少一种其它药剂，其中所述两种或多种成分的量产生所需的治疗效果。
通过以下述制备和实施例对本文所公开的本发明进行举例说明，其不应解释为限制本公开内容的范围。替代的机制途径以及类似结构，对于本领域技术人员是显而易见的。试剂和反应条件可根据本领域技术人员的知识加以改变。
在提出NMR数据时，在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得1H谱，且以距Me4Si低磁场的ppm报道，其中质子数、多重性及偶合常数(以赫兹表示)以括号方式显示。在提出LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行分析Altech铂C18，3微米，33mm x 7mm内径；梯度液流量0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出所观察的母离子。
可通过其在括号中的缩写来指称下列溶剂和试剂 薄层色谱TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧羰基n-Boc或Boc 核磁共振波谱NMR 液相色谱质谱LCMS 高分辨质谱HRMS 毫升mL 毫摩尔mmol 微升μl 克g 毫克mg 室温或rt(环境)约25℃ N-溴代琥珀酰亚胺NBS N-氯代琥珀酰亚胺NCS 实施例 方法A
方法A步骤1 修改下述方法，以用于噁二唑啉合成(Tsuge，Otohiko；Kanemasa，Shuji；Suga，Hiroyuki；Nakagawa，Norihiko.Bulletin of the Chemical Socie of Japan(日本化学学会公报)(1987)，60(7)，2463-73)。
在密封管中，于氮气下，将135mL无水THF中的化合物A1(R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)，3g)和A2(4.2g)在100℃下加热至过夜。蒸发溶剂，并使用硅胶柱对残留物进行色谱纯化(用EtOAc/己烷洗脱)，获得2.7g A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-OMe苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
方法A步骤2 将120mL MeOH中的A3(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，2.7g)和乙酸钾(1.4g)冷却至0℃，然后加入盐酸羟胺(1g)。将反应混合物搅拌90分钟，然后蒸发溶剂。使残留物在EtOAc与盐水中分配。使有机层经无水Na2SO4干燥，将粗制物在C18反相柱上纯化，获得1gA4(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。MS(M+1)258。
方法A步骤3 在密封管中，于氮气下，将A5(R2＝3-MeO-丙基，3mL)和A6(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，1.2mL)的混合物与2g

分子筛在50℃下加热3小时，在室温下加热72小时。脱除挥发物，获得A7(R2＝3-MeO-丙基，R6＝Me，R7＝对-F-苯基)，为油状物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。
方法A步骤4 将A4(R1＝H，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，100mg)、N-氯代琥珀酰亚胺(51.9mg)和吡啶(8μl)在1.2mLDCM中的混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入A7(R2＝3-OMe丙基，R6＝Me，R7＝对-F-苯基)和TEA(0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM将其稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。脱除溶剂，经由反相柱纯化(用MeCN/含0.1％甲酸的水洗脱)残留物，获得产物A8(R1＝H，R2＝3-OMe丙基，R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R8＝H，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)。1H NMR(CDCl3，ppm)7.96(br，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.48-7.44(d，1H)，7.27-7.5(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.12(m，2H)，7.09-7.05(t，1H)，6.96(br，1H)，6.57-6.53(d，1H)，3.89(s，3H)，3.27(s，3H)，3.29-3.14(m，4H)，2.32(s，3H)，1.89(s，3H)，1.55(br，2H).MS(ES-LCMS，M+1)465。
使用与方法A类似的方法合成表2中的化合物。
表2


使用类似于方法A的方法合成表3中的化合物。在表3中，″#″表示化合物编号。
表3








方法B

方法B步骤1 在0℃下，于氮气氛下，将三乙胺(10.5mL)缓慢加至搅拌的B1(5g)的无水DCM(66mL)悬浮液中。将三甲基氯硅烷(6.4mL)的无水DCM(12mL)溶液缓慢加至上述悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，以脱除沉淀物。蒸发滤液，将残留油状物再溶于150mL乙醚中，搅拌15分钟，过滤并浓缩，得到5.7g B2。
方法B步骤2 在室温下，于氮气氛下，将催化量的三氟甲磺酸三甲基硅酯(trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate)加至B2(4.7g)和A6(3.3g，R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基(carboethoxyl))在33mL无水DCM中的搅拌混合物中。将反应混合物回流48小时，然后冷却至室温，先后用冷的NaHCO3∶水(1∶1)和冷的半饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，并脱除溶剂，获得5g B3(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
方法B步骤3 于0℃，在氮气氛下，将B3(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)(500mg，1当量)的无水DMF(2.3mL)溶液缓慢加至B4(1.3当量，按照以下参考程序获得Tsuge，Otohiko；Kanemasa，Shuji；Suga，Hiroyuki；Nakagawa，Norihiko日本化学学会公报(1987)，60(7)，2463-73)的无水DMF(0.5mL)溶液中。将TEA(0.33mL，1.5当量)的无水DMF(0.4mL)溶液缓慢加至上述反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用20mL乙醚和20mL半饱和盐水稀释。用EtOAc∶己烷(7∶3)萃取水相。用半饱和盐水洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，经由快速硅胶柱(flashsilica gel column)纯化(用DCM/含1％异丙醇的EtOAc洗脱)残留物，获得B5(198mg，R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
1HNMR(CDCl3，ppm)δ7.45-7.42(m，2H)，7.07-7.03(t，2H)，4.27-4.24(m，2H)，4.17-4.10(m，4H)，3.52-3.40(m，1H)，3.36-3.29(m，2H)，3.17-3.14(m，1H)，2.95-2.89(dd，2H)，1.76-1.40(m，2H)，1.31-1.24(m，9H)。
方法B步骤4 将B5(6.2g，R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)和碘化钠在90mL丙酮中的混合物在回流下搅拌过夜。用1L乙醚稀释反应混合物，并剧烈搅拌30分钟。过滤沉淀物，滤液用盐水中的硫代硫酸钠(10.6g)洗涤，并使之在乙醚与盐水间分配。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速硅胶柱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化残留物，获得3g B6(3g，R6＝对-F-苯基和R7＝乙氧羰基)。
方法B步骤5 于-65℃，在氮气氛下，将t-BuOK(1.6g)的无水THF(54mL)溶液逐滴添加至B6(5.4g，R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)的无水THF(40mL)搅拌溶液中。将反应混合物在-65℃～-40℃下搅拌，直至消耗SM。用冰盐水将反应混合物猝灭，并用EtOAc萃取。将有机相用NH4Cl和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过快速硅胶柱(用DCM/EtOAc洗脱)纯化残留物，获得2.2g B7(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基)。
1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.47-7.41(m，2H)，7.24-7.06(m，2H)，4.34-4.09(m，6H)，3.42-3.30(m，1H)，3.14-3.08(m，1H)，2.78-2.59(m，1H)，2.16-1.60(m，4H)，1.36-1.22(m，9H)。
方法B步骤6 于-70℃，在氮气氛下，将t-BuOK(733mg)的无水THF(20.5mL)溶液逐滴添加至B7(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，2.2g)和A1(1g，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R8＝H)在29.5mL无水THF中的搅拌混合物中。将反应混合物在-70℃～-30℃下搅拌，直至原料消耗。用冰盐水将反应猝灭，并用EtOAc萃取。将有机相用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，纯化之后获得B8(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。通过手性AS柱拆分化合物B8(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))，并用己烷/含0.1％DEA的异丙醇洗脱，获得930mgB9的对映体A(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基及R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))和849mg B10的对映体B(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
B9的对映体A(R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.68(s，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.22-7.20(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.90(m，3H)，4.36-4.28(m，2H)，3.81(s，3H)，3.58-3.52(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.74-2.65(m，2H)，2.26(s，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.33-1.29(t，3H).MS(ES-LCMS，M+1)491。
或者，可通过下述程序制备B3
在氮气下，将三乙胺(40mL，8当量)缓慢加至A6(R6＝Me，R7＝对-F-苯基；5g，1当量)和B1(10.3g，1.3当量)在35mL无水DMF和10mL DCM中的溶液中，同时剧烈搅拌。在0℃下逐滴加入TiCl4(3.6mL，0.9当量)的DCM(29mL)溶液。将反应悬浮液于室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物与醚混合，过滤，用冰冷盐水洗涤滤液4次，经无水Na2SO4干燥，获得6.8g B3(R6＝Me，R7＝对-F-苯基)。
使用与方法B中的那些方法类似的程序制备表4中的化合物。在表4中，″#″表示化合物编号。同样，在表4中，″E″表示对映体。
表4








方法C
在0℃下，于氮气氛下，将固体硼氢化钠(57.3mg)加至B9(400mg；R6＝对-F-苯基，R7＝乙氧羰基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在9mL MeOH∶EtOH(1∶2)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，用冰盐水进行猝灭，并用EtOAc萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，并蒸发。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)残留物，获得C1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
C1的对映体A(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.22(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.24-7.22(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.91(m，3H)，4.21-4.18(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.36-3.30(m，1H)，3.00-2.93(m，1H)，2.71-2.70(m，2H)，2.28(s，3H)，1.99-1.82(m，2H)。MS(ES-LCMS，M+1)449。
使用与方法C中的那些方法类似的方法合成表5中的化合物。在表5中，″#″表示化合物编号。同样，在表5中，″E″表示对映体。
表5


方法D
在室温下，于氮气氛下，将氢化钠(2mg，60％，在矿油中)和R16-I(16.6mg，R16＝Me)加至C1的外消旋物(7.5mg，R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在0.2mL无水DMF中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，以冰盐水进行猝灭，并用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并蒸发。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)残留物，获得D1的外消旋物(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R16＝Me)。
D1的外消旋物(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R16＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.97(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.47(s，1H)，7.24-7.19(d，1H)，7.10-7.01(t，2H)，6.99-6.92(m，3H)，4.08-3.88(dd，2H)，3.84(s，3H)，3.50(s，3H)，3.31-3.25(m，1H)，2.98-2.93(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，2.32(s，3H)，1.93-1.78(m，2H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用方法D中的那些方法类似的方法制备表6中的化合物。在表6中，″#″表示化合物编号。同样，在表6中，″E″表示对映体。
表6
方法E
将氢氧化锂单氢化物(2.8mg)的水(0.05mL)溶液加至B8的外消旋物(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，16.5mg)在0.05mL MeOH中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，用冰盐水进行猝灭，并用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％TFA的水)残留物，获得E1的外消旋物(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))。
E1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))的1H NMR(CD3OD，ppm)δ9.15(s，1H)，7.58-7.53(m，4H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.17(m，3H)，3.93(s，3H)，3.59-3.53(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.78-2.72(m，2H)，2.41(s，3H)，1.97-1.92(br，1H)，1.80-1.73(m，1H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用与方法E的那些方法类似的方法制备表7中的化合物。在表7中，″#″表示化合物编号。
表7

方法F
在-50℃下，于氮气氛下，将甲基溴化镁的溶液(0.14mL，3M，在醚中)逐滴添加至B8的对映体A(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，50mg)的THF(1mL)搅拌溶液中。将反应混合物在-50℃～10℃下搅拌，直至SM消耗。用冰NH4Cl水溶液将反应猝灭，搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)残留物，获得F1的对映体A(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝R21＝Me)。
F1的对映体A(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.86-7.82(m，2H)，7.72(br，1H)，7.42(s，1H)，7.23-7.20(d，1H)，7.10-7.04(t，2H)，6.98-6.93(m，3H)，3.81(s，3H)，3.75-3.70(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.42-2.33(m，1H)，2.28(s，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.48(s，3H)，1.18(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)477。
使用与方法F的那些方法类似的方法制备表8中的化合物。在表8中，″#″表示化合物编号。同样，在表8中，″E″表示对映体。
表8
方法G
在-50℃下，于氮气氛下，将甲基溴化镁(0.3mL，3M，在醚中)和TEA(0.4mL)在0.7mL THF中的溶液逐滴添加至B9的对映体A(250mg，R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基))在1.5mL THF中的搅拌溶液中。将反应混合物在-50℃～15℃下搅拌，直至SM消耗，用冰NH4Cl水溶液进行猝灭，搅拌30分钟，然后用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸发。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)残留物，获得80mg G1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)。
G1的对映体A(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.07(s，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.21-7.19(d，1H)，7.14-7.08(t，2H)，6.96-6.88(m，3H)，3.80(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，2.81-2.77(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.25(m，6H)，1.92-1.85(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)。MS(ES-LCMS，M+1)461。
使用方法G的那些方法类似的方法制备表9中的化合物。在表9中，″#″表示化合物编号。同样，在表9中，″E″表示对映体。
表9

方法H
在0℃下，将硼氢化钠(6.6mg)的EtOH(0.5mL)悬浮液缓慢加至G1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me；80mg)在4.8mL MeOH∶EtOH(1∶2)中的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用冰盐水进行猝灭，并用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并蒸发溶剂。经由反相柱纯化(使用MeCN/含0.1％甲酸的水)残留物，获得32mg产物H1的非对映异构体1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)和24.6mg产物H1的非对映异构体2(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)。
产物H1的非对映异构体1(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.03(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.24-7.22(d，1H)，7.10-7.06(t，2H)，6.98-6.92(m，3H)，4.58-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.75-2.71(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.31(s，3H)，1.8-1.80(m，2H)，1.37-1.36(d，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
产物H1的非对映异构体2(R6＝对-F-苯基，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基-咪唑-1-基)，R21＝Me)的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.94(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.41(s，1H)，7.23-7.21(d，1H)，7.11-7.07(t，2H)，6.98-6.91(m，3H)，4.53-4.48(m，1H)，3.82(s，3H)，3.42-3.37(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.30(s，3H)，1.99-1.80(m，2H)，1.15-1.13(d，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463。
使用方法H的那些方法类似的方法制备表10中的化合物。在表10中，″#″表示化合物编号。同样，在表10中，″S″表示立体异构体。
表10

方法I

方法I步骤1 使化合物I1(使用类似于B1至B5的方法制备，0.90g，1.7mmol)溶于50mL THF中，并加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，3.4mL)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后加入100mL EtOAc和100mL盐水。有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过柱纯化(EtOAc/MeOH，在45分钟内从100/0至90/10，80g二氧化硅)残留物，获得I2。产率0.49g，69％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.23(dd，1H)，6.96(m，1H)，6.80(dd，1H)，4.14-4.40(m，6H)，3.60(m，1H)，3.48(m，1H)，3.38(m，2H)，2.94-3.15(m，4H)，2.40(m，1H)，2.21(m，1H)，1.40(m，6H)。
方法I步骤2 使化合物I2(0.49g，1.18mmol)溶于50mL DCM中，接着加入甲磺酰氯(0.2g)和三乙胺(0.18g)。将反应物在室温下搅拌10分钟，然后加入50mL DCM，并用盐水(2x 100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。使残留物溶于50mLAcCN中，然后加入LiI(0.31g)和CaCO3(0.24g)。将反应物在80℃下搅拌1小时，然后加入70mL EtOAc，并用盐水(2x100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。通过柱纯化(EtOAc/己烷，在35分钟内从50/50至100/0，12+40g二氧化硅)残留物，获得化合物I3。产率0.4g，64％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.23(dd，1H)，6.96(m，1H)，6.80(dd，1H)，4.18-4.38(m，6H)，3.38(m，1H)，3.19(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，2.34(m，1H)，2.22(m，1H)，1.87(m，2H)，1.39(m，6H)。
方法I步骤3 使化合物I3(0.4g，0.78mmol)溶于50mL THF中，并使反应物冷却至-78℃，然后加入氢化钠(60％，在油中，62mg)，使反应物缓慢温热至-20℃，然后在-20℃下搅拌2小时，接着加入100mL水和100mL EtOAc。用盐水(2x100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱纯化(EtOAc/MeOH，在25分钟内从100/0至90/10)残留物，获得I3，为两种立体异构体的混合物。总产率0.2g，64％。I4的1H NMR(CDCl3，ppm)7.32(dd，0.7H)，7.10(dd，0.3H)，6.96(m，1H)，6.80(m，1H)，4.15-4.40(m，6H)，3.07-3.25(m，1H)，2.80-3.00(m，2H)，1.79-2.50(m，6H)，1.38(m，6H)。
方法I步骤4 使化合物I4(193mg，0.51mmol)溶于THF中，将反应物冷却至-78℃。加入丁基锂(2.5mL，在己烷中，0.22mL)，并将反应物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入在10mL THF(预冷却至-78℃)中的化合物I5(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))(110mg，0.51mmol)。将反应物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌一小时，然后脱除溶剂，使残留物在100mL EtOAc与100mL水之间分配。用水(2x 100mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩。使残留物溶于30mLTHF中，用50mg NaBH4处理，使过量的醛还原成醇。通过柱纯化(DCM/MeOH，在25分钟内从100/0至90/10)产物，获得化合物I6(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))，为86∶14/E∶Z混合物。产率102mg，44％。可使用手性AS柱分离获得纯E异构体。1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.76(s，1H)，7.55(s，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93-7.06(m，4H)，6.84(dd，1H)，4.37(m，2H)，3.87(s，3H)，2.90-3.10(m，3H)，2.58(m，1H)，2.26-2.32(m，5H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)。
可使用手性OD柱(使用IPA/己烷(75/25)作为溶剂)分离该化合物的两种对映体。
使用与方法I的那些方法类似的方法合成表11中的化合物。在表11中，″#″表示化合物编号。同样，在表11中，″E″表示对映体。
表11




方法J
方法J步骤1 将NBS(421mg，2.4mmol)加至J1(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me，使用与产生I2的方法类似的方法获得，889mg，2.2mmol)的CCl4(12mL)溶液中，将反应溶液于室温下搅拌一小时。加入催化量的过氧化苯甲酰(52mg，0.22mmol)，并将反应溶液在60℃下搅拌12小时。通过过滤使反应溶液澄清，减压浓缩滤液。残留物用乙酸乙酯稀释，并用饱和硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，获得1.0g产物J2(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me)，为1∶1混合物，将其直接用于下一反应。
方法J步骤2 室温下，向J2(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me，1.0g，2.1mmol)和A1(R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基)和R8＝H，427mg，1.98mmol)[US 2007/0219181，第62页]在THF(40mL)中的溶液中，立即加入氢化钠(238mg，5.94mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌12小时。用水将反应溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。使残留物溶于DMF(10mL)中，用氢化钠(476mg，11.9mmol)处理。将反应溶液在室温下搅拌一小时，然后用水使其猝灭。分离各层，用水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱色谱(使用硅胶(己烷∶三乙胺＝99∶1))纯化残留物，以2∶1∶1的比率分别获得产物J3(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))、J4(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))和J5(R6＝Me，R7＝对-F-苯基，R21＝R21＝Me，R10＝3-MeO-苯基，R9＝4-(4-甲基咪唑-1-基))。
J3的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.70(s，1H)，7.56(m，2H)，7.49(s，1H)，7.26(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(m，2H)，6.92(s，1H)，6.55(s，1H)，3.84(s，3H)，3.13(d，1H，J＝11.2Hz)，2.78(d，1H，J＝11.2Hz)，2.88(s，3H)，1.88(s，3H)，1.49(s，3H)，1.38(s，3H).MS(ES-LCMS，M+1)463.3。
J4的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.89(s，1H)，7.70(s，1H)，7.54(m，2H)，7.18(m，2H)，7.08(m，2H)，6.92(s，1H)，6.49(s，1H)，3.90(s，3H)，3.06(d，1H，J＝10.8Hz)，2.72(d，1H，J＝10.4Hz)，3.90(s，3H)，1.86(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)463.3。
J5的1H NMR(CDCl3，ppm)δ7.70(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.50(d，1H，J＝16.8Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，6.06-7.10(m，3H)，6.92(s，1H)，6.70(d，1H，J＝16.0Hz)，3.86(s，3H)，3.01(s，2H)，2.29(s，3H)，1.93(s，3H)，1.62(br，1H)，1.17(s，3H)，0.96(s，3H)。MS(ES-LCMS，M+1)465.3。
使用方法J的那些方法类似的方法合成表12中的化合物。在表12中，″#″表示化合物编号。
表12




方法K

方法K步骤1 将7-氟-1-甲基靛红(K1，3.54g，19.8mmol)和3-(叔-丁基二苯基甲硅烷氧基)丙-1-胺(6.90g，22.0mmol)在EtOH(50mL)中的混合物于60℃下加热2小时，然后浓缩，得到9.55g(100％)产物K2。
方法K步骤2 在0℃，向2-(羟基亚氨基)乙基膦酸3-二乙酯(3.90g，20.0mmol)的DMF(40mL)溶液中加入DMF(10mL)中的N-溴代琥珀酰亚胺(3.55g，20.0mmol)。将反应物在0℃下搅拌1小时30分钟，然后加入得自步骤1的产物(9.55g，19.8mmol)和三乙胺(2.80mL，20.0mmol)的DCM(15mL)溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时30分，然后用1∶1Et2O/AcEt和盐水进行后处理。通过硅胶色谱(用己烷/EtOAc 99∶1至EtOAc洗脱)纯化残留物，得到5.55g(42％)产物K3。
方法K步骤3 向产物K3(5.55g，8.31mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入1N TBAF的THF(10.0mL，10.0mmol)溶液，将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩后，使残留物溶于EtOAc和0.2N冰HCl及盐水中，用EtOAc萃取，干燥，并浓缩。通过硅胶色谱(用DCM/MeOH 100∶0至80∶20洗脱)纯化残留物，获得2.57g(72％)产物K4。
方法K步骤4 在0℃下，向产物K4(2.57g，6.00mmol)的DCM(40mL)溶液中先后加入甲磺酰氯(605μl，7.78mmol)和三乙胺(1.25mL，9.00mmol)，将反应物在室温下搅拌10分钟。用饱和NH4Cl稀释最终混合物，用DCM萃取，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用EtOAc/MeOH 100∶0至80∶20洗脱)纯化残留物，获得2.32g(76％)中间体甲磺酸酯。用LiI(1.60g，12mmol)和CaCO3(1.20g，12.00mmol)在乙腈(40mL)中处理该中间体，在80℃下加热1小时，然后用饱和Na2S2O3及饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，经干燥并浓缩，然后通过硅胶色谱(用EtOAc/MeOH 100∶0至80∶20洗脱)纯化，得到1.97g(80％)产物K5。
方法K步骤5 在0℃下，向产物K5(1.95g，3.60mmol)的THF(25mL)溶液加入1N tBuOK的THF(3.80mL，3.80mmol)溶液，将反应物搅拌15分钟。然后加入3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(780mg，3.60mmol)，5分钟后，接着加入1N tBuOK的THF(3.80mL，3.80mmol)溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时，然后倾入半盐水中，用EtOAc萃取，经干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用DCM/MeOH 100∶0至80∶20洗脱)纯化残留物，获得1.44g产物，为Z(K6)和E(K7)的外消旋混合物。
在Chiracel OD柱上通过HPLC(用己烷/异丙醇15∶85洗脱)纯化混合物(700mg)，以下列洗脱顺序得到 化合物K(6)，(Z)异构体，对映体1，103mg[α]D＝-69.1(c＝1，DCM)；关于(-)-K6的1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.86(s，1H)，7.71(s，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.06(m，1H)，6.93(s，1H)，6.75(s，1H)，3.89(s，3H)，3.40(s，3H)，2.98(m，1H)，2.85(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.29(s，3H)，1.90-2.10(m，2H)；LCMS(MH+)＝474.42；保留时间＝3.21分钟。
化合物K(7)，(E)异构体，对映体1，216mg[α]D＝-31.5(c＝1，DCM)；关于(-)-K7的1H NMR(CDCl3400MHz)δ7.71(s，1H)，7.56(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.00-7.20(m，3H)，6.98(s，1H)，6.93(s，1H)，3.85(s，3H)，3.40(s，3H)，2.99(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，2.72(m，1H)，2.29(s，3H)，1.85-2.00(m，2H)；LCMS(MH+)＝474.42；保留时间＝3.12分钟。
化合物K(7)，(E)异构体，对映体2，(K7)，149mg[α]D＝+39.5(c＝1，DCM)；1HNMR与(E)异构体，对映体1的相同；LCMS(MH+)＝474.42；保留时间＝3.09分钟。
化合物K(6)，(Z)异构体，对映体2(K6)，85mg[α]D＝+76.1(c＝1，DCM)；1HNMR与(Z)异构体，对映体1的相同；LCMS(MH+)＝474.42；保留时间＝3.09分钟。
使用与方法K的那些方法类似的方法合成表13中的化合物。在表13中，″#″表示化合物编号。同样，在表13中，″E″表示对映体。
表13
方法L 路线1
路线2
如果按照与方法A类似的程序，则将制备化合物L7和L10。
如果按照路线2，则将L10转化成L7。
如果在室温下，用邓斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷试剂(1.2当量)在DCM中处理L10(1当量)，则在水溶液后处理(aqueous work up)及色谱之后，获得L11。
如果在-78℃下将n-BuLi添加至CBr4的THF溶液中，并在30分钟后，逐滴添加L11的THF溶液，使反应混合物温热至室温，然后进行水溶液后处理，则获得L12。如果用1当量n-BuLi处理L12，则在水溶液后处理及纯化之后，获得L13。
在三乙胺、Pd(PPPh3)4和CuI的存在下，用溴化物L14在甲苯中处理L13，则在水溶液后处理及色谱之后获得L7。
方法M
在-20℃下，于氮气氛下，将NaH(0.09g)缓慢加至M1(使用与产生B5的方法B类似的方法获得，1.07g)和琥珀酰亚胺(1当量)在50mL无水THF中的搅拌溶液中。将反应混合物在-20℃～0℃下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌24小时。然后使其冷却至0℃，之后将NaH(0.09g)和醛M3(0.39g，在10mL无水THF中)加至该混合物中。在0℃下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌24小时后，用冰水使反应猝灭，并用EtOAc萃取。有机相用NH4Cl和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并蒸发。通过快速硅胶柱纯化残留物，并用MeOH/DCM洗脱，获得0.14g 162。
方法N
如果按照与方法A步骤1和步骤2类似的程序，使化合物N1(其中N1为5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，即R9为4-(4-甲基咪唑-1-基)，且R10与R8和它们所结合的原子一起形成2，3-二氢-1-茚酮(indanone)环，参见例如CA125460-31-3)与化合物A2反应，则获得化合物N2和N3(其中R1为H)。如果按照与方法A步骤4类似的程序，使N3与化合物A7(其中R2为3-MeO-丙基，R6为Me，且R7为对-F-苯基)反应，则获得化合物N4(即，(E)-5-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-3-((5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基(ylidene))甲基)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑，鉴定为以下化合物163)。

方法O
如果按照与方法B步骤6类似的程序，使化合物B7(其中R6为对-F-苯基，且R7为乙氧羰基)与化合物N1(其中N1为5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，即R9为4-(4-甲基咪唑-1-基)，且R10与R8和它们所结合的原子一起形成2，3-二氢-1-茚酮环，参见例如CA125460-31-3)反应，则获得化合物O1(即，3-(4-氟苯基)-8-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)-5，6，7，8-四氢-3H-[1，2，4]噁二唑并[4，3-a]吡啶-3-羧酸(E)-乙酯，鉴定为以下化合物164)。

使用与方法A的那些方法类似的程序制备化合物165、166和167
观测质量392.2观测质量432.2 保留时间(分钟)2.98 保留时间(分钟)3.24
观测质量432.2 保留时间(分钟)3.3。
因此，本发明的另一种实施方案涉及选自化合物165、166和167的式I化合物。本发明的另一种实施方案涉及选自化合物1至167的式I化合物。另一种实施方案涉及化合物165。另一种实施方案涉及化合物166。另一种实施方案涉及化合物167。
分析 在全细胞中的分泌酶反应与Aβ分析用所指定的化合物在含有10％胎牛血清的100mL DMEM培养基中于37℃下对具有Swedish和London突变的过度表达APP的HEK293细胞处理5小时。孵育结束时，使用基于电致化学发光(ECL)的夹心免疫测定测量总Aβ、Aβ40和Aβ42。使用一对抗体TAG-W02和生物素-4G8测定总Aβ，用抗体对TAG-G2-10和生物素-4G8鉴定Aβ40，而A β42用TAG-G2-11和生物素-4G8鉴定。使用Sector成像仪2400(Meso Scale Discovery)测量ECL信号。
Aβ分布形态(Profile)的MS分析使用表面增强激光解吸附/电离(SELDI)质谱测定条件培养基中的Aβ分布形态。将条件培养基与抗体W02涂覆的PS20ProteinChip阵列一起孵育。按照制造商的说明书，在SELDI ProteinChip读取器(Bio-Rad)上读取在阵列上所捕获的Aβ的质谱。
CSF Aβ分析使用如上述的MSD技术测定大鼠CSF中的Aβ。使用抗体对TAG-G2-10和生物素-4G8测量Aβ40，而使用Tag-抗Aβ42(Meso Scale Discovery)和生物素-4G8测量Aβ42。使用Sector成像器2400(Meso Scale Discovery)测量ECL信号。
Aβ分布形态的MS分析为了从条件培养基中分离Aβ产物，使表达APP的细胞生长至90％汇合，并用含有γ-分泌酶调节剂的新鲜培养基再喂入(refed)。将孵育16小时后所收获的条件培养基与抗体W02在RIPA缓冲剂(20mM Tris-HCl，pH7.4，150mM NaCl，0.2％Twenn 20，0.2％Triton 100和0.2％NP40)中孵育过夜。将A蛋白加上G琼脂糖(Calbiochem)添加至反应物中，在室温下将混合物振摇另外2小时。然后通过离心收集琼脂糖珠粒，用RIPA缓冲剂洗涤3次，并用20mM Tris(pH 7.4)洗涤两次。用10μl 10％乙腈/0.1％三氟乙酸(TFA)将免疫沉淀的肽从珠粒洗脱。
在Voyager-DE STR质谱仪(ABI，Framingham，MA)上进行Aβ的基质辅助激光解吸附/电离质谱(MALDI MS)分析。该仪器配备有脉冲式氮激光器(337nm)。使用20kV的加速电压，以线性模式获取质谱。在本研究工作中所呈现的每种光谱表示256次激光发射的平均值。为了制备样品-基质溶液，将1μl免疫沉淀的Aβ样品与3μl饱和α-氰基-4-羟基肉桂酸溶液在0.1％TFA/乙腈中混合。然后在质谱分析之前，将样品-基质溶液施加至样品板，并于环境温度下干燥。所有的光谱用牛胰岛素与ACTH的混合物(18-39剪除(clip))进行外部校准。
化合物1至162具有约10nM至21.5μM的Aβ42IC50。
表14中的化合物具有约10nM至10μM的Aβ42IC50，以及约5至1000的总Aβ/Aβ42IC50比值。
表14












虽然已结合上文阐述的具体实施方案对本发明进行描述，但其许多替代方式、修改及其它变化对于普通本领域技术人员而言将是显而易见的。所有此类替代方式、修改及变化均意欲落入本发明的精神和范围内。
权利要求
1.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
式I
其中
U为
或N；
G为O或S；
V选自键、O、-C(O)-和N(R14)；
R1选自H、卤素、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R2选自H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
或者，R1与R2可连接在一起，形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
或者，R1和R8一起形成键；
R5、R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
或者，R6与R7可连接在一起形成碳环螺环部分或杂环螺环部分，其中所述碳环螺环部分和杂环螺环部分中的每一个可为(i)未取代的或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分，或(ii)与芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基环稠合，其中所述碳环螺环部分、杂环螺环部分、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基环中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R8选自H、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R15、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2及-S(O)2R15、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R10选自键、烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和以下部分
及
其中X为O、N(R14)或S；
其中所述烷基-、芳基-、芳烷基-、芳烯基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-、杂环基烷基-和上文关于R10所述的部分中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
或者，R8与R10和它们所结合的碳原子一起可形成C4-C7碳环(例如环烷基)环或4-7元杂环基环或C4-C7碳环烯基(例如环烯基)环或4-7元杂环烯基环；且其中所述碳环、杂环基环、碳环烯基环或杂环烯基环任选被1-5个独立选择的R21取代基取代；
R9选自烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基-、烯基-及炔基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自下文所示的部分；
R14选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-CN、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16和-P(O)(OR15)(OR16)，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基中的每一个任选被1-5个独立选自下文所示部分的取代基取代；
R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环基、R18-杂环基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基和R18-杂芳基烷基；
R18为独立选自以下的1-5个取代基烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳基炔基、-NO2、卤素、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环基、-O-环烷基烷基、-O-杂环基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接在一起形成
R19为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基；
R20为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中在R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R14中的碳环螺环、杂环螺环、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R21基团取代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤素、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；
其中R21中的烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烯基和炔基中的每一个独立为未取代的，或被1至5个独立选自以下的R22基团取代烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(＝NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)-C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N-(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
2.化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物具有下式中所示的一般结构
其中
U为C或N-；
R1选自H、卤素、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
R2选自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
或者，R1与R2可连接在一起形成C5-C8环烷基或5-8元杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
R6和R7可以相同或不同，各自独立选自H、烷基-、芳基-、芳烷基-、烷基芳基-、环烷基-、环烷基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂环基-和杂环基烷基-，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个可为未取代的，或任选独立地被1-5个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、-芳基和-杂芳基；
或者，R6与R7可连接在一起形成环状部分(螺环)，其可任选被取代或与芳基或杂芳基环稠合，其中所述芳基或杂芳基环中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基；
R8选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基中的每一个为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；
R10为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基各自可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基；以及
R9为杂芳基，其可为未取代的，或任选独立地被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中U为C(R5)。
4.如权利要求1所述的化合物，其中U为N。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、烷基、烷氧烷基-、(4-烷氧基)苯基甲基-和芳烷基-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自甲基、3-甲氧基丙基-、苯基甲基-和(4-甲氧基)苯基甲基-。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、-(CH2)3OCH3、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH3、
及
8.如权利要求1所述的化合物，其中U为N，且R2为3-甲氧基丙基-。
9.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R1选自H和烷基，或
(b)R1选自H和甲基，或
(c)R1为甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R1与R2连接在一起形成环戊基环，其为未取代的，或
(b)其中R1与R2连接在一起形成环戊基环，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(c)R1与R2连接在一起形成环己基环，其为未取代的，或
(d)R1与R2连接在一起形成环己基环，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的哌啶基环，其包含U的N作为所述哌啶基环的氮，或
(b)U为N，且R1与R2连接在一起形成哌啶基环，其包含U的N作为所述哌啶基环的氮，其中所述哌啶基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的吡咯烷基环，其包含U的N作为所述吡咯烷基环的氮，或
(b)U为N，且R1与R2连接在一起形成吡咯烷基环，其包含U的N作为所述吡咯烷基环的氮，其中所述吡咯烷基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)U为N，且R1与R2连接在一起形成未被取代的哌嗪基环，其包含U的N作为所述哌嗪基环的氮，或
(b)U为N，且R1与R2连接在一起形成哌嗪基环，其包含U的N作为所述哌嗪基环的氮，其中所述哌嗪基环被1-3个可以相同或不同的取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自H、烷基、环烷基、-C(O)OR15、被1-3个卤素取代的烷基、-C(O)R15和被-OR15取代的烷基。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自H、甲基、被-OH取代的甲基和被OCH3取代的甲基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中R7选自(a)被1-3个R21部分取代的芳基；(b)被-OR15取代的芳基，其中R15为(i)被1-3个卤素取代的烷基或(ii)烷基；(c)芳基；(d)被烷基取代的芳基，其中所述烷基被1-3个卤素取代；(e)被芳基取代的芳基；(f)烷基；(g)杂芳基；(h)芳烷基-和(i)环烷基。
17.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R7为芳基，或
(b)R7为未被取代的苯基，或
(c)R7为苯基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，或
(d)R7为未被取代的萘基，或
(e)R7为萘基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，或
(f)R7为未被取代的联苯基，或
(g)R7为联苯基，其被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
18.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R6为H，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(b)其中R6为甲基，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(c)R6为H，且R7为苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(d)R6为甲基，且R7为联苯基，其可为未取代的，或任选独立地被1-4个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(e)R6为被1-5个独立选择的R21部分取代的烷基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，或
(f)R6为被一个R21部分取代的烷基，且R7为苯基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、羟基、烷氧基、芳基和杂芳基，
(g)R6与R7连接形成螺环单元
(h)R6与R7连接形成螺环单元
19.如权利要求1所述的化合物，其中R8为H。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R8为烷基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R8为甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R10为芳基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R10为被1至3个独立选择的R21部分取代的芳基，或
(b)R10为被1至3个R21部分取代的芳基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团，或
(c)R10为被1个R21部分取代的芳基，或
(d)R10为被一个R21部分取代的芳基，且所述R21部分为-OR15，或
(e)R10为被一个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基，或
(f)R10为被一个R21部分取代的芳基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R10为苯基，或
(b)R10为被1至3个独立被选择的R21部分取代的苯基，或
(c)R10为被1至3个R21部分取代的苯基，其中各R21部分为相同或不同的-OR15基团，或
(d)R10为被1个R21部分取代的苯基，或
(e)R10为被一个R21部分取代的苯基，且所述R21部分为-OR15，或
(f)R10为被一个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，且所述R15为烷基，或
(g)R10为被一个R21部分取代的苯基，所述R21部分为-OR15，所述R15为烷基，且所述烷基为甲基。
25.如权利要求1所述的化合物，其中R10为杂芳基。
26.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R9为未被取代的杂芳基，
(b)R9为杂芳基，其被1-3个可以相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、羟基和烷氧基，或
(c)R9为咪唑-1-基，或
(d)R9为4-甲基-咪唑-1-基，或
(e)R9为5-氯-4-甲基-咪唑-1-基。
27.如权利要求1所述的化合物，其中R10选自
及
28.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)-R10-R9部分为
(b)-R10-R9部分为
(c)-R10-R9部分为
29.如权利要求1所述的化合物，其中
(a)R9-R10-部分为
(b)R9-R10-部分为
(c)R9-R10-部分为
(d)R9-R10-部分为
(e)R9-R10-部分为
(f)R9-R10-部分为
(g)R9-R10-部分为
30.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
31.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
32.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
33.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
34.本发明的另一种实施方案涉及以下化合物
35.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
36.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
37.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
38.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
39.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
40.如权利要求1所述的化合物，具有下式结构
41.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
42.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
43.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
44.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
45.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
46.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
47.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
48.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
49.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
50.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
51.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
52.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
53.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
54.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
55.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
56.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
57.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
58.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
59.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
60.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
61.如权利要求1所述的化合物，其具有下式结构
62.化合物，其选自化合物1至167。
63.如权利要求62所述的化合物，其中所述化合物为权利要求62所述化合物的药学上可接受的盐。
64.如权利要求62所述的化合物，其中所述化合物为权利要求62所述化合物的溶剂合物。
65.如权利要求62所述的化合物，其中所述化合物为权利要求62所述化合物的酯。
66.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
67.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求62所述化合物和药学上可接受的载体。
68.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其它药学活性药物(a)有用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)有用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物；(c)有用于治疗神经变性疾病的药物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的药物。
69.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求62所述化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其它药学活性药物(a)有用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)有用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物；(c)有用于治疗神经变性疾病的药物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的药物。
70.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
71.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求62所述化合物、药学上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
72.药物组合物
(1)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及至少一种药学上可接受的载体，或
(2)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种选自以下的其它药学活性药物(a)有用于治疗阿尔茨海默氏病的药物；(b)有用于抑制淀粉样蛋白(例如β淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物；(c)有用于治疗神经变性疾病的药物；和(d)有用于抑制γ-分泌酶的药物，或
(3)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种BACE抑制剂，或
(4)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(5)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或
(6)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(7)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或
(8)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯；至少一种药学上可接受的载体；以及有效量的盐酸多奈培齐，或
(9)其包含治疗有效量的至少一种权利要求1所述化合物、至少一种药学上可接受的载体以及有效量的盐酸多奈培齐。
73.调节γ-分泌酶的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物。
74.治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物。
75.抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物。
76.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物。
77.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求62所述化合物。
78.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的权利要求1所述化合物。
79.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的权利要求62所述化合物。
80.用于(a)调节γ-分泌酶、(b)治疗一种或多种神经变性疾病、(c)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积或(d)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予
(1)有效量的权利要求1所述化合物，和
(2)有效量的一种或多种选自以下的其它药物活性成分BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；γ分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗-淀粉样蛋白抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
81.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求1所述化合物以及选自以下的有效量的一种或多种化合物Aβ抗体抑制剂、γ分泌酶抑制剂和β分泌酶抑制剂。
82.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者给予有效量的权利要求1所述化合物以及有效量的一种或多种BACE抑制剂。
83.一种方法，其为
(1)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶，或
(2)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的盐酸多奈培齐，或
(3)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶，或
(4)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的权利要求1所述化合物和有效量的盐酸多奈培齐，或
(5)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的利凡斯的明，或
(6)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的他克林，或
(7)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的τ激酶抑制剂，或
(8)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种τ激酶抑制剂，所述τ激酶抑制剂选自GSK3β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂，或
(9)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种抗-Aβ接种疫苗，或
(10)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种APP配体，或
(11)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种正调节胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药剂，或
(12)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆固醇降低剂，或
(13)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆固醇降低剂，所述胆固醇降低剂选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽替米贝，或
(14)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种贝特类，或
(15)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种贝特类，所述贝特类选自氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特、氯贝丁酯铝，或
(16)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂，或
(17)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物的有效量，或
(18)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，或
(19)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂，或
(20)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，或
(21)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或
(22)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂，或
(23)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种m1毒蕈碱受体激动剂，或
(24)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluR1或mGluR5正变构调节剂或激动剂，或
(25)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，或
(26)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种式I化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的消炎药，或
(27)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，或
(28)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，或
(29)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种可诱发Aβ流出的药剂，或
(30)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括对需要此类治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的凝溶胶蛋白，或
(31)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(32)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的权利要求1所述化合物，或
(33)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，
(34)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物和有效量的盐酸多奈培齐，或
(35)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的权利要求1所述化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，
(37)治疗唐氏综合症的方法，其包括对需要治疗的患者联合给予有效量的权利要求1所述化合物和有效量的盐酸多奈培齐，或
(38)治疗轻度认知损害的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(39)治疗青光眼的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(40)治疗脑淀粉样血管病的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(41)治疗中风的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(42)本发明还提供治疗痴呆症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(43)治疗小神经胶质细胞增生，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(44)治疗脑部炎症的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物，或
(45)治疗嗅觉功能丧失的方法，其包括对需要治疗的患者给予有效量的一种或多种权利要求1所述化合物。
84.试剂盒，其在单一包装中的单独容器中容纳用于联合使用的药物组合物，其中一个容器容纳药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1所述化合物，另一个容器容纳有效量的另一种药物活性成分，所述权利要求1所述化合物与另一种药物活性成分的联合用量对下列有效(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或(c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ-分泌酶的活性。
全文摘要
在其许多实施方案中，本发明提供作为γ分泌酶调节剂的一类新颖的杂环族化合物、制备此类化合物的方法、含有一种或多种此类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法、以及使用此类化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与中枢神经系统相关的疾病的方法。
文档编号C07D498/20GK101809019SQ200880023596
公开日2010年8月18日 申请日期2008年5月5日 优先权日2007年5月7日
发明者朱昭宁, W·J·格林里, 孙中岳, G·加尔洛, T·亚斯伯罗姆, 黄贤海, 祝孝宏, M·D·麦布莱尔, D·A·彼萨尼斯基, 赵志强, R·徐, 李虹美, A·帕拉尼, R·D·小马兹佐拉, J·克拉德, H·乔西恩, 秦钧, J·H·沃伊特 申请人:先灵公司