专利名称：钯催化的末端炔类与杂芳基甲苯磺酸酯类和杂芳基苯磺酸酯类的偶合反应方法
技术领域：
本发明涉及式(I)化合物的区域选择性合成方法
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其中D、 J和W如下面所述定义，它们可以用作制备有价值的药学活性成分的中间体。
背景技术：
本发明涉及制备各种式(I)的多功能取代的芳族杂芳基-l-炔类的高效的4巴催化的区域选择性方法，它采用芳族杂芳基甲^璜酸酯和末端炔为原料制备。
杂芳基-l-炔类作为关键合成中间体起到了重要作用。在有或无酸或碱或过渡金属进行催化辅助下，式I的中间体的炔部分与各种亲电试剂或亲核试剂的选择性反应的能力是本领域技术人员众所周知的。因此，杂芳基-l-炔类是各类其它化合物的有价值的合成前体，例如下列化合物的杂芳族类似物卩引咮类、苯并呋喃类、苯并噻吩类、异会啉类、N-氧化物异喹啉类、苯乙酮类、苯曱酸类、杂芳基-链烯基类、萘类、噌啉类、色烯酮类(chromenones)和异香豆素类(isocoumarins)。 另夕卜，杂芳基-l-炔类是众戶斤周知的药学活性成分，多个报道证明了对各种生物学乾点的活性，同时，
数种杂芳基-l-炔类正在净皮研发或者已经作为药物上市(J B. G Czito， T. J.Hong， D. P. Cohen, W. P. Petros， D. S. Tyler, T. N. Pappas， D. L. Yu， C. GLee， A. C. Lockhart， M. A. Morse, N. Fernando, H. I. Hurwitz， CancerInvest. 2006， 24， 9-17; J.丄Reid， Curr. Opin. Invest. Drugs 2001， 2， 68-71;Y. Iso， E. Grajkowska， J. T. Wroblewski， J.Davis， N. E. Goeders, K. M.Johnson, S. Sanker， B. L. Roth， W. Tueckmantd， A. P. Kozikowski， J. Med.Chem. 2006， 49， 1080-1100。)
杂芳基-l-炔类的用途当然不仅限于上述药物应用。例如，众所周知的是，杂芳基-l-炔类可以用于农业，例如作为除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂(nematicidals)、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨虫剂和杀节肢动物剂(arthropodicides)。另外，它们可以用作i貪断试剂、液晶(liquid crystals),用于聚合物中。
在用于制备杂芳基-l-炔类的所有合成方法中，过渡金属催化的杂芳基和炔基之间的C(sp)-C(sp"键的形成是目前最常见的方法。为此目的，已经研究出了多种过渡金属催化的杂芳基卤化物或杂芳基三氟甲磺酸酯与有机金属炔类之间的交联偶合反应的方法，包括例如各类锌、锡、硼、铜和硅。与这些方法相比，钯催化的和任选的铜共同催化的作为前体的杂芳基卣化物或杂芳基三氟甲磺酸酯与非金属化末端炔之间的交联偶合反应("Sonogashira偶合反应")已经被证明是用于制备杂芳基-l-炔类的最有效和最直接的方法，因为末端炔可以无需转化为有机金属衍生物使用。
尽管有许多Sonogashira反应的应用，但常用的炔成分的偶合对为杂芳基硪化物、杂芳基溴化物，最近也常用杂芳基氯化物和杂芳基三氟甲磺酸酯。所有报道的包含甲苯磺酸酯的Sonogashira偶合反应都仅限于非芳族亚氨基-甲苯磺酸酯或烯醇-甲苯磺酸酯(P. Jones等，Tetrahedron 2002， 58,9973-9981; X. Li等，Org. Lett. 2005， 7， 4919-4922; J. Wu等，J. Org. Chem.2001, 66， 3642)。 L. Djakovitch和P. Rollet公开了通过沸石负载的多相把催化剂催化的采用非芳族4-甲苯磺酰基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的另 一 种Sonogashira反应(Adv. Synth. Catal.; 2004， 346， 1782-1792)。
已经发现，式I的芳族杂芳基-l-炔类可以采用杂芳基-甲苯磺酸酯进行制备。通过多相钯催化的Sonogashira反应，在碱、配体和质子溶剂存在下，采用芳族杂芳基-甲苯磺酸酯和末端炔可以达到目标。
杂芳基甲苯磺酸酯或杂芳基苯磺酸酯衍生物的应用较杂芳基三氟曱磺酸酯或杂芳基全氟丁磺酸酯(全氟丁磺酸西旨)具有各种优点。通过相应的酚与Tos20或TosCl的反应，它们更易制备，与高反应性、湿度敏感性和昂贵的Tf20或TfCl相比，Tos20或TosCl是稳定的、经济的并且在大^Mt应用中易于处理固体试剂，而Tf20或TfCl是制备杂芳基三氟甲磺酸酯所必需的。另外，获得的杂芳基甲^t酸酯通常为高度结晶的固体，这使得随后的纯化过程更为简化。杂芳基甲苯磺酸酯较杂芳基三氟甲磺酸酯反应性更低，因此几乎不会发生由于水或其它质子溶剂而产生的不需要的水解裂解。优异的稳定性能够使得这些底物不受各种反应条件的影响，例如在合成的早期阶段即可引入甲^t酸酯基团，使得携有的甲M酰基基团在各种其他合成转化过程中不受影响，然后最终在Sonogashira交联偶合反应中与杂芳基甲笨晴酸酯反应。
发明内容
本发明提供了以式II的芳族杂芳基甲恭璜酸酯与式III的末端炔为原料的制备式(I)的芳族杂芳基-l-炔类的高效的多相把催化的偶合反应方法，因此，提供了具有良好的时间和成本效益的新的合成路线。
本发明的优点是该方法中式I化合物能够在催化的、温和的以及常规的适合于取代的杂芳基-l-炔类的合成的反应条件下进行制备。式II的杂芳基甲苯磺酸酯可以容易且廉价地获自相应的酚，该酯是稳定的，通常为结晶固体并且便于纯化中间体。因此，该方法非常具有时间和成本效益。另外，反应条件适合于多种官能团和多种原料，这些官能团和原料容易得到，甚至可以获自商业。
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因此，本发明涉及制备式I化合物和/或式I化合物的所有的立体异构体和/或任何比例的这些异构体形式的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受的盐的方法其中
D为(C4-Cw)-杂芳基环系，它为4-14元芳族环基，根据环原子的数目，它由l、 2或3个环系组成，其中4-14个环碳原子中的一或多个净皮杂原子(例如氮、氧或硫)代替，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被Rl取4戈一、二、三、四或五次，
J为共价键，
一(d-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被r2单、二或三取代，
-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取4戈，
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取4戈，或
-(C4-cm)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，W为氢原子，
-(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，
-(C3-Cs)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被r2单、二或三取代，
-(C6-Cm)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被r2单、二、三或四取4戈，或
-(C4-CM)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R2取代一、二、三或四次，Rl和R2彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二或三次，C)卤素，
d) 苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代一、二或三次，
e) -(Ci-c3)-氟烷基，
f) -N(R10)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二
或三次，
g) -(C6-Cm)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被r13取代一、
二、三或四次，
h) -(C4-C^4)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的
或4皮jH:独立,皮R13取4戈一、二、三或四次，
i) -(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13
单、二、三或四取代， j)3-7元环基，含有l、 2、 3或4个选自氮、石克或氧的杂原子，其
中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代， k)—OCF3，
1)画0画(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
m) -N02,
n) -CN，
o) -OH，
p) -C(O)-RIO，
q) -C(O)-O-Rll,
r) -C(0)-N(R11)-R12，
s) N(R11)-R12，
t) N(R10)-SO2-R10，
v) -S-R10,
w)-SOn-R10，其中n为l或2， x)-S02画翠ll)-R12，或 y)-Si(Rll)(Rll)-R12,或者 R1和R2与它们所连接的原子一起形成5-8元环，含有0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环为未取代的或被R14取代
一、二、三或四次， R10为氢原子、-(Ci-C3)-氟烷基或-(CpC6)-烷基， Rll和R12彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) 一(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三
取代，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基为未取代的或彼此独立被R3单、二或
三取代，
d) -(C4-Cw)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的
或4皮jt匕独立^皮R3单、二或三取^， R13为卣素、画N02、 -CN、 =0、 -OH、國(Ci画Cs)-烷基、-(Ci-C8)-烷氧基、 CF3、苯基氧基-、-C(O)-RIO、 C(0)-0-R17、画C(0)-翠17)-R18、 -S-RIO、 -N(R17)-R18、 -N(R10)-SO2-R10、 -SOn-R10(其中n为1或 2)、 -S02-N(R17)-R18、 -(C6-Ci4)-芳基(其中芳基为未取代的或彼此 独立^皮R14单、二或三取代)、-(C4-Ci4)-杂芳基环系(它如上文所定 义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、 -(C3-Cs)-环烷基(其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、 二或三取代)或3-7元环基(含有至多1、 2、 3或4个选自氮、硫或 氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R14单、二或 三取代)，
R14为卣素、-OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(Ci曙Cs)-烷基、-(<^1《4)-烷氧基、 -N02、 -C(O)-OH、 -NH2、 -<:(0)-0-((:1誦€4)-烷基、-(C^-C8)-烷基磺 酰基、-C(O)-NH-(Ci-Cs)-烷基、-C(0)-N-[(Ci-C8)-烷基2 、 -C(0)-NH2 、-S-R10 、-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烷基或 -N(Rl O)-C(O)-N- [(C i -Cs)-烷基2,
R17和R18^皮此独立为相同或不同的，为 a)氢原子，
20b) -(Ci-C6)-烷基，
c) -(C6-Cw)-芳基-或
d) -(^4-(:14)-杂芳基环系，它如上文所定义， 所述方法包括使得式II化合物
其中D如式I所定义，并且
R3、 R4、 R5、 R6和R7彼此独立为相同或不同的，为 a)氢原子，
b) -(<:1《4)-烷基，
c) 卤素，
d) -(Ci-C3)-氟烷基，
e) -OCF3，
f) -N02,
g) -CN，
h) -OH，
i) -C(O)-RIO，
j) -C(O)-O-Rll， k)-C(0)-翠ll)-R12， 1) -N(R11)-R12，
m)-SOn-R10，其中n为1或2，或 n) -S02-翠11)國R12， 与式III化合物反应
其中J和W如式I所定义，
所述反应在把催化剂、碱、配体和质子溶剂存在下进行，获得式I化合物,并且
任选将式I化合物转化为其生理学上可耐受的盐。
2)本发明也涉及制备选择的式I化合物的方法，在所述化合 物中
D为(C4-q4)-杂芳基环系，其中杂芳基选自吖M、氮杂吲哚(lH-吡咯并 -吡咬基)、氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并瘗喃基、苯 并噻吩基、苯并 悉唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异 、懲唑基、苯并异噻喳基、咔喳基、苯并二氢吡喃基、色烯基、呋喃基、呋 咱基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、中氮茚基、吲味基、3H-吲咮基、异 苯并呋喃基、异吲唑基、异吲咮基、异会啉基、异噻唑基、异喷、唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-喷、二唑基、1，2，5-噁二唑 基、1，3，4-噁二唑基、1，4-氧杂氮杂萆基、噁唑基、菲梵基、吩溱基、吩塞 嗪基、吩 恶溱基、2，3-二氮杂萘基、蝶咬基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑并[3，4-bl 吡咬、吡唑基、歧"秦基、吡咬并^恶唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并蓉唑基、 p比^^(pyridinyl)、 p比^^(pyridyl)、嘧1！^、 2H-吡咯基、吡咯基、全啉 基、4H-奮唤基、会喔啉基、奎宁环基、四溱基、四唑基、6H-l，2，5-噢二 漆基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-漆二哇基、1，2，5-噢二哇基、1,3,4-噻二唑基、 1,2-噻嗪基、1，3-噢噪基、1，4-噻嗪基、1，3-噢哇基、噻唑基、噻吩基、噻吩 并瘗哇基、噻吩并？悉唑基、噻吩并咪唑基、苯硫酚基、噻吩基、1,2，3-三 唤基、1，2，4-三-秦基、1，3，5-三唤基、1，2，3-三喳基、1，2，3-三喳基、1，2，4-三 唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基，其中杂芳基为未取代的或根 据原子的数目彼此独立被R1取代一、二、三、四或五次， J为共价键，
-(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或 三取代，
-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二 或三取代
苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代， 或-((:4-<:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独
立被R13单、二、三或四取代， w为氢原子，
-(Ci-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取 代，
-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或 三取代，
苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单、二、三或四取代， 或
-(C4-(^4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独 立被R2取代一、二、三或四次， Rl和R2;f皮此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) F，
c) Cl，
d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，
e) -(Ci-C3)-氟烷基，
f) 苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代l-3次，
g) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此
独立^皮R13取^R—、 二、三或四次，
h) -(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13
单、二、三或四取4戈，
i) 3-7元环基，其中所述环基选自氮杂萆、氮杂环丁烷、氮杂环丙
烷、氮丙啶(azirine)、 1，4-二氮杂环庚烷、1,2-二氮杂萆、1,3-二 氮杂萆、1，4-二氮杂萆、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二 嗜、溱、间二氧杂环戊烯、1,3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、 呋喃、。米唑、咪唑啉、咪唑烷、异漆唑、异塞唑烷、异瘗唑啉、 异哺、唑、异噁唑啉、异唾唑烷、2-异喷、唑啉、酮吗啉、酮哌溱、
23吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂 环庚烷、1，2-噁嚷、1，3-噁溱、1,4-喁溱、噁唑、氧杂氮杂环丙 烷、氧杂环丁烷(oxetan)、氧杂环丙烷、哌，秦、哌啶、吡喃、吡 漆、p比峻、吡峻啉、吡峻烷、钛唤、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯 烷、处咯烷酮、p比咯淋、四氢吹喃、四氢处喃、四氢p比咬、四 、秦、四唑、噢二-秦、噢二唑、1，2-漆唤、1，3-塞唤、1，4-噢唤、 1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噢吩、硫杂环丁烷、硫代吗 啉、噻喃、1，2，3-三噪、1，2，4-三嚷、1，3，5-三療、1，2，3-三唑或1，2，4画 三唑，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、 三次或四次取4戈， j) 0-CF3，
k) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次， 1) -N(R10)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3
次， m) -CN, n) -OH，
o)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代l-3次，
p) -C(O)-O-Rll，
q) -C(0)-N-(R11)-R12，
r) -N(R11)-R12,
s) -N(R10)-SO2-R10,
t) -S-RIO，
v)-SOn-R10，其中n为l或2，
w) -S02-N(R11)-R12，
x) -C(O)-RIO，
y) -Si(Rll)(Rll)陽R12， R10为氢原子、-(CpC3)-氟烷基或-(Ci-C6)-烷基， Rll和R12 4皮此独立为相同或不同的，为
a)氢原子，b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三
取代，
c) 苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，或
d) -(C4-q4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此
独立被R3单、二或三取代， R13为F、 Cl、誦CN、 =0、 -OH、國(Ci-Cs)-烷基、-(Ci-C8)-烷氧基、國CF3、 苯基氧基-、-C(O)画RIO 、 -C(0)-0-R17 、 -C(0)-N(R17)-R18 、 -N(R17)-R18、隱S画RIO、 -N(R10)-SO2画R10、 -SOn誦RlO(其中n为1或 2)、 -S02-N(R17)-R18、苯基(其中苯基为未取代的或彼此独立被R14
单、二或三取代)、-(。4-0:14)-杂芳基(其中杂芳基为如上文所定义，
为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)、-(€3^6)-环烷基(其
中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代)或3-7
元环基(其中所述环基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R14 单、二或三取代)，
R14为F、 Cl、 -OH、 =0、画CN、 -CF3、 (Ci-Cs)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、 -C(O)-OH、曙NH2、《(0)-0-((:1-€4)画烷基、-(Ci-Cs)-烷基磺酰基、 画C(0)-NH2、《(0)- 11-((:1《8)-烷基、-C(0)曙N曙[(Ci画C8)-烷基l2、 画S-RIO 、-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)- 烷 基 或 -N(Rl O)-C(O)-N- [(C 1 -Cs)-烷基j 2 ，
R17和R18彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，
c) 苯基或
d) -^4-(:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且
R3、 R4、 R5、 R6和R7彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，
c) 卤素，d) -(Ci-C3)-氟烷基，
e) -0-CF3，
f) 画NO2，
g) -CN，
h) -OH，
i) -C(O)-RIO，
j)画C(O)-O-Rll， k)-C(0)-翠ll)-R12， 1) N(R11)画R12,
m)-SOn-R10，其中n为l或2，或 n) S02-翠11)國R12。
3)本发明还涉及制备选择的式I化合物的方法，在该化合物
中
D为(C4-C!4)-杂芳基环系，其中杂芳基选自1H-P引唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和噻吩基，其中杂芳基为未取代的 或彼此独立被Rl单或二取代，
J为共价键、-(C;i-C4)-亚烷基、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基 为未取代的或彼此独立被R13单或二取代)或塞吩基，
w为氢原子、-(<:1《4)-烷基、环己烯基、环己基、苯基(其中苯基为未取
代的或彼此独立被R2单或二取代)或蓉汾基， Rl和R2彼此独立为相同或不同的，为
a) 氢原子，
b) F，
c) Cl,
d) -(<:1《4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，
e) -(Ci-C3)-氟烷基，
f) 苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代一次或二次，
g) -O-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或二次，h) -N(R10)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或
二次，
i) -CN， j) OH，
k) -C(O)-O-Rll或 1)-N(R11)-R12， R10为氢原子或-(CpC4)-烷基，
Rll和R12彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基， R13为F、 Cl、 -CN、 -OH、 (Ci-C4)-烷基、-CF3、苯基或-N(R17)-R18， R17和R18彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基，并且 R3、 R4、 R5、 R6和R7彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基。
本发明方法中使用的质子溶剂必须是溶剂，其中式II和III化合物、 钯催化剂、碱和配体是可溶的或者是至少部分可溶的，在反应条件下是相 容的和化学惰性的，不含有作为杂质的氧。
所述质子溶剂的实例为水、甲醇、乙醇、三氟乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、叔-丁醇、叔-戊醇、异-戊醇、2-甲基-2-丁醇、
2- 三氟曱基-2-丙醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2，3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-甲基-2-己醇、
3- 己醇、环丙基甲醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇。优选的溶剂为 异-丁醇、叔-丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇。最优 选#又-丁醇。
本发明方法中使用的碱为碱性有机或无机化合物，作为质子受体，不 会抑制所使用的钯的催化活性。适当的此类碱为例如碳酸盐、磷酸盐、氟 化物、醇盐和氢氧化物，它们具有适当的金属作为相反离子。碳酸盐和磷 酸盐为本发明方法中优选的碱。碳酸钾或碳酸铯为优选的碱，特别是磷酸 钾。
碱通常较式II化合物的杂芳基-l-甲苯磺酸酯适度过量使用。较式II 化合物的杂芳基-l-甲苯磺酸酯过量使用的范围为1.5至4倍。碱超过式II
27化合物的杂芳基-l-曱笨璜酸酯的3倍量使用是有益的。
本方法中使用的把催化剂不与固体载体例如沸石或硅胶结合，可以选 自下列种类Pd-链烷酸盐、Pd-链烷酸盐复合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-面化 物、Pd-面化物复合物和Pd-膦复合物。代表性的实例包括但不限于(前提 是该催化剂不含单膦基-联苯基衍生物作为配体)乙酸把(II)、三氟乙酸钇 (11)、六氟乙酰基丙酮酸钯(II)、溴化钯(II)、氯化钯(II)、碘化钯(II)、硝酸
把(n)、乙酰乙酸把(n)、 二氯-二-乙腈钯(n)、四(三苯膦)钯(o)、反式-二o-
乙酸离子(acetato))二[o-(二-o-曱苯基膦基)苄基二钯(H)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(O)、三(二亚节基丙酮)二钇(O)氯仿加合物、氯化钯(II)、 2，2'-二(二苯 基膦基)-l，1 '-联萘基氯化钯(II)、乙酰基(2'-二-叔-丁基膦基-1 ，1 '-联苯-2-基) 把(II)、 (1，2-二(二苯基膦基)乙烷)-二氯化钯(11)、 二[l，2-二(二苯基膦基)乙 烷]4巴(0)、 [(2S,3S)-二(二苯基膦基)丁烷]h3-烯丙基高氯酸4巴(H)、 1，3-二 (2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2國亚基(l，4-萘醌)钯(0)二聚物、[P，P'國l，3-二(二-异關 丙基膦基)丙烷[P-1 ，3-二(二-异-丙基膦基)丙烷]钇(O) 、 2-(二甲基氨基)二茂 铁-l-基-氯化钯(II)二降冰片基(dinorbornyl)膦复合物、氯代(二-2-降水片基
膦基)(2-二甲基M甲基二茂铁-i-基)钯(n)、 l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁氯
化物钯(II)、 二氯代[l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁j钯(II)二氯甲烷加合物、二 氯代((S)-N，N-二甲基-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂纟錄)乙基胺)-钯、(l，l'-二 (二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、 [(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基 -kPJ乙基]-2-(二苯基膦基-KP)二茂铁二氯化钯、[(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二
甲基乙基)膦基-kp]乙基H-(二苯基膦基-kp)二茂铁H三P-甲基苯基)膦]
钯、[(2R)-1-[(1R)-1-[二(1，1-二甲基乙基)-騰基-kP乙基]-2-(二环己基膦基 -KP)二茂铁[三(2-甲基苯基)膦]钯。优选的催化剂为乙酸钇(II),特别是三 氟乙酸钯(II)。
钇催化剂通常使用的量为式n化合物的杂芳基-i-甲^璜酸酯的o.i至 io摩尔百分比的范围内。把催化剂的有益的量为式n化合物的杂芳基-i-
甲M酸酯的1至9摩尔百分比的范围内。
本方法中使用的配体为单或二配位基膦配体，可以选自下列化合物，
前提是所述膦配体不为单膦基-联苯基衍生物，包括但不限于(+/-)-2，2，-二(二苯基膦基)-l,l'-联萘、(9，9-二曱基-9h-站吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、 (R)+)小(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、1，2-二(二苯基膦 基)乙烷、(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦基)丁烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、 (R)-(+l—[(S)-2-(二环己基膦基)二茂4錄卜乙基二-叔-丁基膦、(R)-(十)-l，l，-
二(二苯基膦基)-2，2，-二(N，N-二异丙基^J-)二茂铁、(S，S)-l-[l-(二-叔-丁基 膦基)乙基-2-(二苯基膦基)二茂铁、(lR，2R)-(+)-l，2-二氨基环己烷-N，N'陽二 (2-二苯基膦基-l-萘甲酰基(naphtoyl)、 (-)-l，2-二((2S，5S)-2，5-二异-丙基磷酰 基(phospholano))-苯、二[(2-二苯基膦基)苯基醚、(S)-(-)-2，2'-二(二-对-甲 苯基膦基)-l，l'-联萘(binaphyl)、4，5-二(二(3，5-二(三氟曱基)苯基)-膦基)-9，9-二甲基P占吨、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)-膦基)二茂4錄]乙 基二环己基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基] 乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、2，2'-二[(2，，4，，6，-三异丙基)二环己基膦基]-联 苯、2,2'-二(二-叔-丁基膦基)联苯、(R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二(3，5-二曱苯基)膦 基苯基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-l-(S)-2-(二(3,5-二甲基 -4-甲氧基苯基)膦基)二茂纟植1乙基二环己基膦、(R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二 (3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基苯基)二茂4緣乙基二(二-3，5-三氟曱基苯 基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)-膦基)二茂铁基]乙基-二-叔-丁基膦、 (l，l'-二茂铁二基)-苯基膦、(R)-(+)-l，l'-二(二苯基膦基)-2，2'-二(N,N-二异丙 基氨基)二茂铁、1,2，3，4，5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)-二茂铁、 (S)-(+)-l-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦、 (R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂纟錄]乙基二-叔-丁基膦、 (SH+)画l一[(R)-2-(二环己基膦基)二茂4錄]乙基二苯基膦、l，l'-二(二画异画丙 基膦基)二茂《失、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基乙基二苯基膦、 (S)-(+)-l-[(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、 (R)-(一)小[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、 (R)+)-l-(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、l，l'-二(二-叔-丁基 膦基)二茂铁、(-)-(R)小((S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、 (+)-(S)-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(+)-(S)-N，N-二甲基画l隱((R)-l'，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)乙基胺、(+)-(S)-N，N-二甲基 -l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂g)乙基胺、l，l'-二(二苯基膦基)二茂铁、三曙 叔-丁基膦、二-叔-丁基曱基膦四氟硼酸盐、三-2-呋喃基膦。
最有利的配体为l-[2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦， l-[2-(二苯基膦基)二茂4A^]乙基二-叔-丁基膦尤其是可以与自身不携有膦 的4巴源组合使用，所述钇源为例如二氯-二-乙腈钯(II)、溴化钯(II)、碘化 把(II)、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、三(二亚节基丙酮)二钯(O)、氯化钯(II)。 最优选的配体为l-[2-(二环己基膦基)二茂铁基乙基二-叔-丁基膦。
膦配体通常使用的量为式II化合物的杂芳基-l-甲苯磺酸酯的1至15 摩尔百分比的范围内。膦配体的有益的量为式II化合物的杂芳基-l-甲苯 磺酸酯的1至IO摩尔百分比的范围内。使用的膦配体与钯源的最有益的 比在1.5至3的范围内，特别是2.3的比例。
本反应在60。C至15(TC的温度范围内进行。常用温度为约7(TC至 IO(TC。本反应通常在排除空气的情况下进行，例如在氩气或氮气环境中 于大气压下进行。本反应进行的时间在3-48小时的范围内。
每一个反应的进程可以根据本领域技术人员已知的方法进行监测，像 例如薄层珪胶色谦法、气相色谱法、核磁共振法、红外光谱法以及配备紫 外检测或质谱的高效液相色谱法。优选薄层珪胶色i普法和配备质i普的高效 液相色语法(HPLC)。
用于本发明方法所获得的化合物的分离和纯化的方法是本领域技术人 员众所周知的，例如通过含有硅藻土的短柱过滤、含水处理(aqueous work-up)、有机溶剂萃取、蒸馏、结晶、珪胶色谱以及正相或反相高效液 相色谦。优选的方法包括但不限于那些举例说明的方法。
本文中使用的术语烷基特别包括饱和基团以及不饱和基团，后者含有 一或多个(例如l、 2或3个)双键和/或三键。所有这些表述也可以应用于 在其它基团上以取代基存在的烷基，例如在烷氧基、烷氧基羰基或芳烷基 中存在的烷基。"-(q-C8)-烷基，，或"-(CpC8)-亚烷基，，的实例为含有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的烷基，为甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、 丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、庚基或辛基，包括所有这些基团的正-异构体，包括异丙基、异丁基、l-曱基丁基、异戊基、
新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲-丁基、tBu、 叔-戊基、4中-丁基、《又-丁基或叔-戊基。
不饱和烷基为例如链烯基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、 2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或为例如炔基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或 2-丁炔基。当烷基被取代时，它们也可以是不饱和的。
术语"-(C3-C8)-环烷基"可以理解为是含有3、 4、 5、 6、 7或8个环碳 原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基， 它们也可以是不饱和的。不饱和的环烷基为例如，环戊烯基或环己烯基。
术语"-(C6-C^4)-芳基，，可以理解为是指在环中含有6-14个碳原子的 芳族烃基。-(C6-Ci4)-芳基的实例为苯基，萘基，例如l-萘基和2-萘基， 联苯基，例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基，蒽基或芴基。优选联苯基、 萘基，特别是苯基为优选的芳基。
术语"-(C4-Ci4)-杂芳基"是指4-14元芳族环基，它根据环原子的数目 由1、 2或3个环系组成，其中4-14个环碳原子中的一或多个被杂原子 例如氮、氧或硫所代替。-(C4-Cw)-杂芳基化合物通常通过三价或二价杂 原子经过一或多个次甲基(-0)和/或亚乙烯基(-CH-CH-)的置换衍生自 芳基，从而保持芳族体系的连续的p-电子体系特征和基于Hiickel规则(4n 十2)的平面外p-电子的数目，该术语也可以称为杂芳烯(hetarenes)。实例 为吖咬基、氮杂吲哚(lH-吡咯并-吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基， 苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并^恶唑基、苯并噻唑基、苯并 三唑基、苯并四唑基、苯并异哺、唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、苯并二氢 吡喃基、色烯基、呋喃基、呋咱基、咪唑基、茚满基、1H-吲唑基、中氮 茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲咮基、异喹 啉基、异噻唑基、异哺、唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、 1，2，4-噁二唑基、1,2,5-噁二哇基、1,3,4-鳴二喳基、1，4-氧杂氮杂萆基、嗜、 唑基、菲咬基、吩p秦基、吩參嗪基、吩^悉嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶咬基、 噪呤基、吡"秦基、吡唑并[3，4-b吡咬、吡唑基、歧嚷基、吡咬并^悉唑基、
31吡夂并p米峻基、吡淀并漆唑基、吡>^基、吡>^基、嘧t基、2H-吡咯基、 吡咯基、会啉基、4H-喹嚷基、唾鬼啉基、套宁环基、四嘹基、四唑基、 6H-l，2，5-噢二噪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,2,5-嚷二唑基、1，3，4-噻二唑基、1,2-塞溱基、1，3-噢嚷基、1，4-瘗噪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻 吩基、噻吩并噻哇基、噻吩并喁唑基、噻吩并咪唑基、^5危酚基、噻吩基、 1，2，3-三漆基、1，2,4-三噪基、1，3，5-三噪基、1，2，3-三喳基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、1,2，5-三唑基、1,3,4-三唑基和卩占吨基。
术语"3-7元环基，含有l、 2、 3或4个杂原子"是指杂环结构，它可 以是下列基团，例如氮杂萆、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶、1，4-二 氮杂环庚烷、1,2-二氮杂萆、1，3-二氮杂革、1，4-二氮杂萆、二氮杂环丙烷、 二氮丙啶、二噁唑、二噁嗪、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噢唑烷、异噢唑啉、 异喁唑、异鳴唑啉、异噍唑烷、2-异噁唑啉、酮吗啉、酮哌，秦、吗啉、1，2-氧杂-疏杂环庚烷、1，2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，2-嗜、嗪、1，3-喁 溱、1，4-嗜、溱、噁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、哌溱、 p底咬、吡喃、吡"秦、吡峻、吡唑啉、吡喳烷、歧。秦、吡咬、嘧咬、吡p各、 吡p各坑、p比p各坑酮、吡咯琳、四氢吹喃、四氬p比喃、四氯吡咬、四-秦、四 唑、塞二唤、^:二唑、1，2-漆漆、1，3-蓬漆、1，4-塞噪、1，3-塞唑、逸唑、塞 唑烷、噢唑啉、噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗淋、噻喃、1，2，3-三唤、1,2,4-三*、 1，3，5-三"秦、1,2，3-三唑或1，2,4-三唑。
3-7元单环基团可以通过任何环碳原子连接，在氮杂环的情况下，可 以通过任何适当的环氮原子连接。因此，例如，吡咯基可以是l-吡咯基、 2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基(=吡咯烷子基)、吡咯烷 -2-基或吡咯烷-3-基，吡咬基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，p底 咬基可以是哌啶-1-基(=哌啶子基)、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，呋 喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪 唑基可以是咪唑-l-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-哺、唑基可以 是1 ，3-巧悉唑-2-基、1 ，3-噍唑-4-基或1 ，3-喁唑-5-基，1 ，3-噻唑基可以是1 ，3-^:唑-2-基、1,3—噢唑-4-基或1,3—噻唑-5-基，嘧咬基可以是嘧咬-2-基、嘧咬-4-基(=6-嘧^i0或5-嘧咬基，派溱基可以是哌療-1-基(=派溱-4-基=派溱 子基)或派，秦-2-基。
术语"R1和R2、 R2和R3、 R3和R4或R4和R5与它们所连接的原 子一起形成含有0、 1、 2、 3或4个选自氮、硫或氧的杂原子的5-8元环" 是指例如下列基团氮杂萆、氮丙啶、氮杂环辛烷( azocane)、 氮杂环辛坑 -2-酮、环庚基、环己基、环辛烷、环辛烯、1，4-二氮杂环庚烷、1,2-二氮杂 萆、1，3-二氮杂萆、1，4-二氮杂萆、[1，2]二氮杂环辛-3-酮、[1，3]二氮杂环辛 -2-酮、[1，4]二氮杂环辛烷、二喷、溱、二喷'唑、[1，4]二氧杂环辛烷((11(^( ^1^)、 1，3-二氧戊环、间二氧杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、咪唑 烷、咪唑啉、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噻唑、异哺、唑、异 恶唑烷、 异 悉唑啉、2-异^悉唑啉、酮吗啉、酮旅唤、吗啉、1，2-氧杂-硫杂环庚烷、 1,2-氧硫杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1,2-噁嗪、1，3-噁嗪、1,4-噁嗪、 氧杂氮杂环丙烷、[1，4]氧杂氮杂环辛烷、[1，3]氧杂氮杂环辛(oxazocan)-2-酮、氧杂环辛烷、氧杂环辛-2-酮、、噪唑、哌啶、哌嗪、苯基、咬溱、吡啶、 嘧咬、p比p南、p比唤、p比喳、p比嗤并p比咯、p比哇烷、p比哇啉、p达嚷、p比咬、 嘧啶、吡咯、吡咯烷、处咯烷酮、吡咯淋、5,6，7,8-四氢-lH-氮杂环辛四烯 (azocin)-2-酮、四氢吹喃、四氢p比喃、四氢吡淀、四*、四唑、噢二"秦、 瘗二唑、1，2-塞嚷、1,3-噻唤、1，4-塞唤、蓉唑、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、 噻吩基、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三漆、1，2，4-三嗪、1，3,5-三 。秦、1，2，3-三唑或1,2，4-三哇。
术语"-(CpC3)-氟烷基"为部分或全部氟化的烷基，它可以衍生自下列 基团例如-CF3、 CHF2、 CH2F、 CHF-CF3、匪CHF-CHF2、 CHF-CH2F、 -CH2-CF3、剛CH2-CHF2、 -CH2-CH2F、 -CF2-CF3、 CF2隱CHF2、 -CF2-CH2F、 CH2-CHF-CF3、 CH2-CHF-CHF2、 -CH2-CHF-CH2F 、 -CH2-CH2-CF3、 CH2-CH2-CHF2、 CH2-CH2-CH2F、 CH2-CF2-CF3、
CH2-CF2-CHF2、 CH2-CF2-CH2F、 CHF-CHF-CF3、 CHF-CHF-CHF2、 画CHF-CHF-CH2F、 CHF-CH CF3、 CHF-CH2-CHF2、 CHF-CH2-CH2F、
CHF-CF2-CF3、 -CHF-CF2-CHF2 、 -CHF-CF2-CH2F、 CF2-CHF-CF3、年 CF2-CHF-CHF2、 CF2画CHF-CH2F、 -CF2-CH2-CF3、 CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、 CF2-CF2-CF3、 CF2國CF2-CHF2或画CF2-CF2-CH2F。
卣素为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。
术语"甲苯磺酸酯"或"Tos"是指对-甲苯磺酸酯。
术语"三氟甲磺酸酯"或"TP是指三氟-甲烷磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
术语"全氟丁磺酸酯"是指1，1,2，2，3,3，4，4，4-九氟-1-丁磺酸酯。
术语"多相钇催化的Sonogashira反应"是指其中把催化剂不与固体载体例如沸石或珪胶结合的反应体系。
式(I)化合物中存在的光学活性碳原子可以彼此独立具有R构型或S构型。式(I)化合物可以以纯对映异构体或纯非对映异构体形式存在，或者以对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式存在，例如以外消旋物形式存在。本发明涉及纯对映异构体和对映异构体混合物，还涉及纯非对映异构体和非对映异构体混合物。本发明包括两种或两种以上式(I)的立体异构体混合物，它包括所有比例的立体异构体混合物。在式(I)化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在的情况下，本发明涉及这两种纯E异构体和纯Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式(I)化合物的所有互变异构形式。
非对映异构体(包括E/Z异构体)可以分离为单一异构体，例如通过色谱方法分离。外消旋物可以通过常规方法分离为两种对映异构体，例如通过手性相色谱方法或者通过拆分方法，例如通过采用光学活性的酸或碱获得的非对映异构体盐的结晶方法。通过采用立体化学纯的原料或者通过采用立体选择性反应，也可以获得立体化学纯的式(I)化合物。
用于制备式(I)化合物的通用合成方法中使用的原料或构建模块对于本领域技术人员而言是易于获得的。在多种情况下，它们可以获自商业，或者如文献中所述制备。此外，它们可以根据文献中所述方法的类似方法制备自易于获得的前体化合物，或者通过本申请中所述方法或类似方法制备。
另外，为了在式(I)环系的杂芳基核中获得需要的取代基，可以对交联偶合反应过程中引入环系中的官能团进行化学修饰。例如，在2-位上携有氢原子的杂芳基环也可以通过先将2-曱基杂芳基-l-炔氧化为杂芳基-l-炔-2-甲酸随后进行脱羧获得，或者通过在个别位置上携有酯基的杂芳基-l-炔类获得。在例如2-位上的曱酸基团和乙酸基团可以通过羧酸链延长的常规反应转化为其类似物。
特别的是，杂芳基环系中存在的基团可以通过各种方法加以修饰，从而获得需要的基团Rl。例如，在所述反应条件下，或者通过各种还原剂(例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物)，或者通过催化氢化，可以将硝基还原为氨基。硝基的还原也可以在式(I)化合物合成的后期阶段进行，硝基向氨基的还原也可以与另一个官能团上进行的反应同时发生，例如，当基团如氰基与硫化氩反应时，或者当基团进行氢化反应时。杂芳基核中存在的酯基团可以水解为相应的羧酸，活化后，该羧酸随后可以在标准条件下与胺或醇反应。在苯核中存在的醚基团(例如节氧基或其它易于裂解的醚基团)可以裂解获得羟基基团，然后该羟基可以与各种试剂反应，例如醚化试剂或活化试剂，4吏得该羟基被其它基团所替代。含硫基团可以进行类似的反应。
由于有官能团与芳基环连接的情况存在，所以，在某些情况下，它必须要特别适合反应条件或者从多种试剂中选择特定的试剂，所述试剂原则上可以用于转化反应，或者也可以采用特殊的方法获得需要的转化，例如采用保护基团技术。然而，寻找在此类情况下的适当的变通方法和反应条件对于本领域技术人员而言不会有任何问题。
在式I化合物的制备过程中，以前体基团的形式引入官能团通常是有益的或必需的，这可以在各个合成步骤中减少或防止不需要的工艺流程或副反应，所述基团在后期可以转化为需要的官能团，或者通过适合于解决合成问题的保护基团策略暂时阻断官能团。此类策略是本领域技术人员所熟知的。作为前体基团的实例，可以参考氰基，它在反应步骤的后期阶段可以转化为羧酸衍生物或还原为氨基甲基基团。保护基团也可以具有固定相的意义，自固定相的裂解代表保护基团的除去。此类技术的用途是本领域技术人员所已知的。例如，酚羟基可以与作为保护基团的三苯曱基-聚苯乙烯树脂连接，在合成的后期阶段通过采用三氟乙酸盐处理，可以将分子解离出来。
在合成的过程中，用于加速反应、促进反应或使得反应能够进行的辅助微波的应用可能是有益的，在很多情况下甚至是必需的。某些反应描述
于例如P. Lidstrom， J. Tierney， B. Wathey, J. Westman， Tetrahedron,57(2001)， 9225。
式I化合物的生理学上可耐受的盐为生理学上可接受的无毒盐，特别是可药用的盐。含有酸性基团例如氯基(COOH)的式I化合物的此类盐包括例如，碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，还包括生理学上可耐受的季铵离子，例如四甲基铵或四乙基铵，还包括与氨和生理学上可耐受的有机胺形成的酸加成盐，所述有机胺例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺。含有碱性基团(例如氨基或胍基)的式I化合物可以与下列酸形成酸加成盐例如，无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；有机羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对曱 酸。同时含有碱性基团和酸性基团(例如胍基和m^)的式I化合物也可以以两性离子存在(甜菜碱类)，它们也同样包含在本发明的范围内。
式I化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的方法获得，例如通过使得式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合，或者通过阳离子交换或阴离子交换获自其它盐。本发明也包括式I化合物的所有的下列盐，该类盐由于其较低的生理学可耐受性，它们不能直接适用于药物，但是可以适用于例如作为式I化合物进行进一步化学修饰的中间体，或者适用于作为制备生理学可耐受盐的原料。
本发明的另一方面是根据本发明方法制备的式I化合物在生产药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂中的用途。
另外，式I化合物可以用作制备其它化合物的合成中间体，特别是制备其它药物活性成分，它们可以通过例如取代基的引入或者官能团的修饰而获自式I化合物。制备本发明中使用的化合物的通用合成流程列示于下面给出的实施例中。如果适当的话，描述了本发明的各个方面的说明和实际方法。下列实施例应当仅仅用于阐明本发明，并非用于限定其范围或精神。本领域技术人员应当易于理解，实施例中所述M和方法的已知的改变可以用于合成
本发明化合物。实施例
缩写
氩气 Ar
叔-丁基 tBu
二亚千基丙酮 dba
二氯甲烷 DCM
N,N-二甲基4-氨基吡吱 DMAP
l，l'一二(二苯基膦基)二茂铁 DPPF
三乙基胺 Et3N
乙酸乙酯 EtOAc
快速原子轰击 FAB
高效液相色镨 HPLC
配备质谱的液相色镨 LC-MS
室温21°C-24°C RT
薄层色i普 TLC
三氟乙酸盐 TFA
1—2-(二环己基膦基)二茂4緣I乙基二-叔-丁基膦 Cy-PF+Bu.
制备杂芳基-曱笨璜酸酯和杂芳基苯-磺酸酯的通用方法在搅拌下，向需要的杂芳基醇(13.23 mmol)的DCM (150 mL)溶液中顺序加入Et3N (17.20 mmol)、DMAP (0.4 mmol)和对-甲^^酰氯(14.55 mmol)(或苯磺酰氯)。将获得的溶液于室温下搅拌直到原料被消耗(TLC和LCMS)。然后将反应混合物倒入1N HC1溶液(100 mL)，用DCM萃取。合并的有机层用饱和的NaHC03溶液、盐水洗涤，然后经疏酸钠干燥。减压浓缩滤液。如果需要，将获得的残留物经快速色镨纯化，获得式II化合
Sonogashira交联4禺合反应的通用方法
在氩气环境中，向干燥的反应试管中加入式II的杂芳基磺酸酯(0.5mmol)、三氟乙酸把(5mg， 0.015 mmol)、 Cy-PF-t-Bu(19.4 mg， 0.035 mmol)和K3P04(318 mg, 1.50 mmol)。然后加入2 mL的t-BuOH，再加入式III的l-炔(lmmol)。再次向试管中充入氩气，密封，将反应混合物于85。C加热直到原料被消耗(TLC和LCMS)。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，通过。61^@垫过滤。滤液减压浓缩，残留物经硅胶快速色镨纯化。合并含有产物的组分，减压蒸发溶剂，获得需要的式I的杂芳基-炔。
实施例1: l-甲基-3-(5-苯基-戊-l-炔基)-5-三氟甲基-l仏吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟曱基-li7-吡唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCM7:3;收率(86 mg， 60%); ，H NMR 5 (CDC13): 7.31-7.25 (m， 2H)，7.22-7.16 (m， 3H)， 6.64 (s， 1H)， 3.98 (s， 3H)， 2.78 (t， /= 7.44 Hz， 2H)， 2.42 (t，7.04 Hz， 2H)， 1.95 (p，/= 7.33 Hz，2H); LCMS m/z: 292。
实施例2: 3-庚-l-炔基-l-甲基-5-三氟曱基-liZ-吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸1-曱基-5-三氟曱基-l好-吡唑-3-基酯和l-庚炔，制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCM7:3;收率(IOO mg， 82%);H NMR 5 (CDC13): 6.63 (s， 1H)， 3.95 (s，3H)， 2.38 (t， /= 7.34 Hz， 2H)， 1,64-1.56 (m， 2H)， 1.46-1.28 (m， 4H)， 0.90 (t，J=7.36Hz，3H); LCMS m/z: 244。
实施例3: 3-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-5-三氟曱基-1//-吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲基-5-三氟甲基-liZ-吡唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色镨洗脱 液庚烷/DCM7:3;收率(80 mg， 63%); ，H NMR 5 (CDC13): 6.63 (s， 1H)， 6.27-6.29 (m, 1H)， 3.96 (s， 3H)， 2.14-2.22 (m， 4H)， 1.73-1.58 (m， 4H); LCMS m/z: 254。
实施例4: l-曱基-3-苯基乙炔基-5-三氟曱基-l好-吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲 基-5-三氟甲基-lJ7-吡唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。色i普洗脱液庚烷 /DCM7:3;收率(19 mg， 15%); NMR 5 (CDC13): 7，66-7.55(m， 5H)， 6.64 (s， 1H), 3.98 (s， 3H)， LCMS m/z: 250。
实施例5: 1-甲基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-1好-吡唑-3-基乙炔基)-苯基胺
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-甲 基-5-三氟甲基-LfiT-吡唑-3-基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。色i普洗脱 液庚烷/DCM 7:3;收率(85 mg， 63%);力NMR S (CDC13): 7.62 (d， /= 8.60 Hz， 2H)， 7.55 (d， /= 8.61 Hz, 2H)， 6.64 (s， 1H), 4.01 (s， 3H), 3.82 (s， 2H); LCMSm/z: 265。
实施例6: 1-甲基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-1//-吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-碌酸2-甲 基-5-苯基-2//-吡唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色语洗脱液庚烷 /DCM 1:1;收率(80 mg， 53%); ，H醒R 5 (CDC13): 7.78(d, /= 8.21 Hz， 2H), 7.43 - 7.22 (m， 8H)， 6.62 (s, 1H)， 3.98 (s， 3H)， 2.78 (t， /= 7.30 Hz， 2H)， 2.43 (t，7.19 Hz，2H), 1.96 (p，/= 7.33 Hz，2H); LCMS m/z: 300。
实施例7: 5-庚-l-炔基-l-甲基-3-苯基-lH-吡唑根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸2-甲 基-5-苯基-2好-吡唑-3-基酯和l-庚炔制备该产物。色镨洗脱液庚烷/DCM 1:1;收率(120 mg， 95%);H NMR S (CDC13): 7.78(d， / = 8.20 Hz, 2H)， 7.42-7.33 (t， /= 8.05 Hz， 2H)， 7.32 (m， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 2.48 (t， /= 7.25 Hz， 2H)， 1.65 (p， /= 7.18 Hz， 2H)， 1.5-1.32 (m， 4H)， 0.94 (t， /= 7.22 Hz,3H); LCMSm/z: 252。
实施例8: 5-环己-l-烯基乙炔基-l-曱基-3-苯基-l〃-吡唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸2-曱 基-5-苯基-2好-吡唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色镨洗脱液 庚烷/DCMl:l;收率(IIO mg， 84%); ，H匪R 5 (CDC13): 7.78(d，/= 8.09 Hz， 2H)， 7.42-7.33 (t， /= 8.11 Hz， 2H)， 7.32 (m， 1H)， 6.62 (s， 1H)， 6.31-6.27 (m， 1H)， 3.94 (s， 3H)， 2.14-2.22 (m, 4H), 1.58-1.73 (m， 4H); LCMS m/z: 246。
实施例9: l-曱基-3-苯基-5-苯基乙炔基-l好-吡唑
自甲苯-4-磺酸2-甲基-5-苯基-2/7-吡唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。 色谱洗脱液庚烷/DCMl:l;收率(64 mg， 50%); NMR 5 (CDC13): 7.78 (d， 8.22 Hz, 2H)， 7.65-7.57 (m 5H)， 7.43 - 7.34 (m, 3H)， 6.63 (s， 1H)， 3.98 (s，3H); LCMSm/z: 258。
实施例10: l-甲基-3-苯基-5-漆吩-3-基乙炔基-li7-p比哇
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸-2-曱
40基-5-苯基-2H-吡唑-3-基酯和3-乙炔基-噻吩制备该产物。色i瞽洗脱液庚 烷/EtOAc 95:5;收率(60 mg， 45%);力匪R S (CDC13): 7.78 (d， /= 8.10 Hz 2H)， 7.60 (m， 1H), 7.46-7.29 (m， 4H)， 7.22 (m， 1H)， 6.77 (s， 1H), 4.05 (s， 3H); LCMSm/z: 264。
实施例11: 3-(5-苯基-戊-l-炔基)-瘗吩-2-甲酸甲酯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基 氧基)-噻吩-2-甲酸曱酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色镨洗脱液庚烷 /DCM4:6;收率(U4 mg， 80%); 'H匪R S (CDC13): 7.33 (d，/= 4.93 Hz, 1H)， 7.16-7.09 (m， 5H)， 7.01 (d， /= 4.95 Hz， 1H), 3.81 (s, 3H)， 2.77 (t， / = 7.11 Hz， 2H)， 2.42 (t， / = 7.16 Hz， 2H)， 1.94 (p, / = 7.22 Hz， 2H); LCMS m/z: 284。
实施例12: 3-庚-l-炔基-噻吩-2-甲酸曱酯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基 氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCM 1:1; 收率(71 mg, 60%); !H醒R 5 (CDC13): 7.32 (d， 《/= 5.03 Hz， 1H)， 7.01 (d， / =5.10 Hz， 1H)， 3.81 (s， 3H)， 2.42 (t， 7.25 Hz， 2H)， 1.57 (p， /= 7.19 Hz， 2H)， 1.45-1.26 (m，4H)， 0.87 (t，/= 7.2 Hz，3H); LCMS m/z: 236。
实施例13: 3-苯基乙炔基-噢吩-2-甲酸甲酯
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(曱苯-4-磺酰基 氧基)-噻吩-2-甲酸甲酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCM 1:1;收率(91 mg， 75%);H NMR 5 (CDC13): 7.53 (m， 2H), 7.39 (d, /= 5.02 Hz, 1H)， 7.3 (m, 3H)， 7.12 (d, /= 5.10 Hz， 1H)， 3.82 (s， 3H); LCMS m/z:实施例14: 3-(三氟甲基-l-苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸甲酉i
瞎
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自3-(甲苯-4-磺酰基 氧基)-噻吩-2-甲酸曱酯和l-乙炔基-4-三氟甲基-苯制备该产物。色谱洗脱 液庚烷/DCMl:l;收率(77'5 mg， 50%); 'H NMR 5 (CDC13): 7.61 (d，/ = 8.6 Hz， 2H)， 7.53 (d， /= 8.61 Hz， 2H)， 7.42 (d， /= 5.11 Hz, 1H)， 7.14 (d， / = 5.09 Hz， 1H)， 3.84 (s， 3H); LCMS m/z: 310。
实施例15: 3-(5-氰基-戊-l-炔基)-4-曱基-噻吩-2-甲腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自笨璜酸2-氰基-4-甲基-噻吩-3-基酯和己-l炔腈制备该产物。色谦洗脱液庚烷/EtOAc6:4; 收率(53 mg, 50%);力NMR 5 (CDC13): 6.78 (s, 1H)， 2.69 (t，/= 7.22 Hz， 2H), 2.58 (t, / = 7.24 Hz， 2H)， 2.5 (s， 3H)， 1.99 (p, / = 7.18 Hz， 2H); LCMS m/z: 214。
实施例16: 3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-4-曱基-噻吩-2-甲腈
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自^璜酸2-氰基-4-甲基-噻吩-3-基酯和l-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷 /EtOAc9:l;收率(IIO mg, 87%); ill NMR S (CDC13): 7.51 (d，/= 8.52 Hz， 2H)， 6.88 (d, /= 8.60 Hz， 2H)， 6.81 (s， 1H)， 3.84 (s， 3H)， 2.51 (s, 3H); LCMS m/z: 253。
实施例17: 3-(3-二乙基#^-丙-1-炔基)-4-甲基-4-噻吩-2-甲腈
<formula>formula see original document page 42</formula>根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自笨璜酸2-^J^-4-曱基-瘗吩-3-基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。色谱洗脱液庚烷 /EtOAc6:4;收率(73 mg， 63%); !H NMR 5 (CDC13): 6.78 (s， 1H)， 3.82 (s， 2H)， 2.75 (q， /= 7.17 Hz， 4H)， 2.51 (s， 3H)， 1.22 (t， /= 7.14 Hz， 6H); LCMS m/z: 232。
实施例18: l-千基-3-环己-l-烯基乙炔基-l乐吲唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸l-千 基-l仏p引唑-3-基酯和1-乙炔基-环己烯制备该产物。色谱洗脱液庚烷 /DCM1:1;收率(8L5， 54%); 'H匪R 5 (CDC13): 7.8 (d，/= 8.05 Hz， 1H)， 7.4-7.19 (m， 8H), 6.37-6.3 (m， 1H)， 5.6 (s, 2H)， 2.14-2.22 (m， 4H), 1.58-1.73 (m，4H); LCMS m/z: 312。
实施例19: 1-爷基-3-庚-1-炔基-17/-吲唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-爷 基-l仏丐l唑-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCMl:l;收 率(84mg，54。/。)； 醒R 5 (CDC13): 7.9 (d，/= 8.02 Hz, 1H), 7.4-7.19 (m, 8H), 5.5 (s， 2H), 2.48 (t， /= 7.22 Hz， 2H)， 1.65 (p, /= 7.18 Hz, 2H)， 1.5-1.32 (m，4H), 0.94 (t，/= 7.21 Hz，3H); LCMS m/z: 302.
实施例20: 1-千基-3-(5-苯基-戊-1-炔基)-17/-吲唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-节 基-liZ-P引唑-3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色镨洗脱液庚烷/DCM 1:1;收率(87.5 mg， 50%); 5H (CDC13): 7.92 (d， /= 8.11 Hz， 1H)， 7.4-7.19 (m， 8H)， 7.15-7.08 (m， 5H)， 5.5 (s, 2H)， 2.76 (t, /= 7.16 Hz， 2H)， 2.4 (t， /= 7.15 Hz，2H)， 1.91 (p,/= 7.21 Hz，2H); LCMS m/z: 350。实施例21: l-节基-3-苯基乙炔基-17-吲唑
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸1-千 基-liZ-P引唑-3-基酯和苯基乙炔制备该产物。色谱洗脱液庚烷/DCMl:l; 收率(9.25 mg， 6%); NMR 5 (CDC13): 7.92 (d，/= 7.92 Hz， 1H)， 7.4-7.17 (m， 13H), 5.5 (s， 2H); LCMS m/z: 308。
实施例22: 3-庚-l-炔基-p-甲苯基-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸l-p-甲苯基-17/-吡唑并[3，4-1)]吡啶-3-基酯和1-庚炔制备该产物。色谱洗脱液 庚烷/iPn醚1:1;收率(IIO mg， 73%);H NMR 5 (CDC13): 8.63 (m，lH)， 8.19 (m， 1H)， 8.10 (d， /= 8.55 Hz， 2H), 7.32 (d， 8.46 Hz， 2H)， 7.20-7.27 (m， 1H)， 2.53 (仁/ = 7，23 Hz， 2H), 2.39 (s, 3H)， 1.71 (p， / = 7.19 Hz， 2H)， 1.57-1.46 (m, 2H)， 1.45-1.33 (m， 2H)， 0.94 (t， /= 7.20 Hz， 3H); LCMS m/z: 303。
实施例23: 二乙基-[3-(1-/ -甲苯基-17/-吡唑并[3，4-6吡啶-3-基)-丙-2-炔基j-胺
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸l-p-甲苯基-l/T-吡唑并3，4-bl吡啶-3-基酯和二乙基-丙-2-炔基-胺制备该产物。 色谱洗脱液庚烷/EtOAc4:6;收率(64 mg， 40%); ，H NMR 5 (CDC13): 8.64 (m，lH), 8.19 (m， 1H)， 8.11 (d， / = 8.52 Hz， 2H), 7.33 (d， / = 8.49 Hz, 2H), 7.21-7.28 (m， 1H)， 3.86 (s, 2H)， 2.73 (q， /= 7.17 Hz, 4H)， 2.40 (s， 3H), 1.20 (t，/= 7.16 Hz，6H); LCMS m/z: 318。
实施例24: 3-庚-l-炔基-吡啶根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自曱苯-4-磺酸吡啶 -3-基酯和1-庚炔制备该产物。色镨洗脱液庚烷/EtOAc8:2;收率(60 mg， 70%);力NMRS(CDOb): 8.62-8.63 (m, 1H), 8.48-8.46 (m， 1H)， 7.68-7.64 (m， 1H), 7.21-7.17 (m， 1H)， 2.46 (t， /= 7.21 Hz， 2H)， 1.63 (p， /= 7.15 Hz， 2H)，1.49-1.3(m，4H)，0.93(t，/=7.22Hz，3H); LCMS m/z: 173。
实施例25: 3-(4-曱氧基-苯基-l-乙炔基)-吡啶
—0\
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶 -3-基酯和l-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色i普洗脱液:庚烷/EtOAc 8:2; 收率(83 mg， 80%); ，H NMR 5 (CDC13): 8.76-8.74 (m, 1H)， 8.50-8.53 (m, 1H)， 7.76-7.73 (m， 1H)， 7.49-8.46 (m， 2H), 7.24-7.20 (m， 1H)， 6.88-6.85 (m， 2H), 3.78 (s， 3H); LCMS m/z: 209。
实施例26: 3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-吡啶
化
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶 -3-基酯和l-乙炔基-4-三氟甲基-苯制备该产物。色i普洗脱液庚烷/EtOAc 8:2;收率(87 mg， 70%); !H NMR 5 (CDC13): 8.75 - 8.73 (m, 1H), 8.49-8.52 (m， 1H)， 7.76-7.73 (m， 1H), 7.49-8.46 (m， 2H), 7.23 — 7.19 (m， 1H), 6.87-6.84 (m，2H); LCMS m/z: 247。
实施例27: 3-(5-苯基-戊-l-炔基)-吡啶
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸吡啶 -3-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色语洗脱液庚烷/EtOAc 8:2;收率(80 mg， 72%);力NMR 5 (CDC13): 8.62-8.63 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H)， 7.21-7.17 (m， 6H)， 2.76 (t， / = 7.11 Hz, 2H)， 2.4 (仁/ = 7.10 Hz， 2H), 1.91 (p，/= 7.12 Hz，2H); LCMS m/z: 221。
45实施例
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-曱 基-嘧咬-4-基酯和1-辛炔制备该产物。色傳洗脱液庚烷/EtOAc8:2;收率 (37.6 mg， 40%);力匪R S (CDC13): 9.01 (s， 1H)， 7.21 (s， 1H)， 2.52 (s， 3H)， 2.48 (t， /= 7.23 Hz， 2H)， 1.63 (p, /= 7.17 Hz， 2H)， 1.50-1.30 (m， 6H)， 0.91 (t /=7.25Hz，3H); LCMS m/z: 188。
实施例29: 4-甲基-6-(5-苯基-戊-l-炔基)-嘧啶
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-甲 基-嘧啶-4-基酯和戊-4-炔基-苯制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc8:2; 收率(36-6 mg， 31%); }H NMR 5 (CDC13): 9.01 (s, 1H)， 7.31-7.25 (m， 2H)， 7.22-7.16 (m, 4H), 2.78 (t， /= 7.18 Hz, 2H)， 2.51 (s， 3H)， 2.41 (t， /= 7.17 Hz， 2H), 1.93 (p，/= 7.22 Hz,2H); LCMS m/z: 236。
实施例30: 4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6-甲基-嘧啶
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸6-甲 基-嘧啶-4-基酯和l-乙炔基-4-甲氧基-苯制备该产物。色语洗脱液庚烷 /EtOAc8:2;收率(52 mg， 46%); 'H匪R 5 (CDC13): 8.99 (s， 1H)， 7.32 (d, /= 8.60 Hz， 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d， /= 8.43 Hz， 2H), 3.83 (s, 3H)， 2.51 (s, 3H); LCMSm/z: 224。
实施例31: 6-喹啉-3-基-己-5-炔-l-醇
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸奮啉 -3-基酯和己-5-炔-1-醇制备该产物。色谱洗脱液庚烷/EtOAc6:4;收率(IIO mg，98%); !H匪R S (CDC13): 8.89 (s, 1H)， 8.21 (s， 1H)， 8.11 (d，/= 8.62 Hz， 1H)， 7.80-7.68 (dm, 2H), 7.62-7.52 (m， 1H), 3.74 (t， J = 7.17 Hz， 2H)，2.52 (t,/= 7.13 Hz， 2H)， 1.83-1.67 (brm，5H); LCMS m/z: 225。 实施例32: 4-会#~3-基乙炔基-苯基胺
根据上述Sonogashira交联偶合反应的通用方法，自甲苯-4-磺酸会啉-3-基酯和4-乙炔基-苯基胺制备该产物。色i普洗脱液庚烷/EtOAc6:4;收率 (120mg，98%); ifi[ NMR S (CDC13): 8.98 (s， 1H)， 8.34 (s， 1H)， 8.21 (d，/ = 8.60 Hz， 1H)， 7.87-7.71 (d m， 2H)， 7.68-7.57 (m， 1H)， 7.40 (d， /= 8.36 Hz， 2H)， 6.67 (d，/= 8.38 Hz，2H)， 4.46 (brs，2H); LCMS m/z: 244。
权利要求
1.制备式I化合物和/或式I化合物的所有的立体异构形式和/或任何比例的这些形式的混合物和/或式I化合物的生理学可耐受盐的方法，所述式(I)如下其中D为(C4-C14)-杂芳基环系，它为4-14元芳族环基，根据环原子的数目，它由1、2或3个环系组成，其中4-14个环碳原子中的一或多个被杂原子例如氮、氧或硫代替，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R1取代一、二、三、四或五次，J为共价键，-(C1-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代，-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，或-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，W为氢原子，-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R2单、二、三或四取代，或-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R2取代一、二、三或四次，R1和R2彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二或三次，c)卤素，d)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代一、二或三次，e)-(C1-C3)-氟烷基，f)-N(R10)-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一、二或三次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R13取代一、二、三或四次，h)-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R13取代一、二、三或四次，i)-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，j)3-7元环基，该环基含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1-3次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R10，q)-C(O)-O-R11，r)-C(O)-N(R11)-R12，s)-N(R11)-R12，t)-N(R10)-SO2-R10，v)-S-R10，w)-SOn-R10，其中n为1或2，x)-SO2-N(R11)-R12或y)-Si(R11)(R11)-R12，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成5-8元环，该环含有0、1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环为未取代的或被R14取代一、二、三或四次，R10为氢原子、-(C1-C3)-氟烷基或-(C1-C6)-烷基，R11和R12彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，c)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，d)-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，R13为卤素；-NO2；-CN；＝O；-OH；-(C1-C8)-烷基；-(C1-C8)-烷氧基；-CF3；苯基氧基-；-C(O)-R10；-C(O)-O-R17；-C(O)-N(R17)-R18；-S-R10；-N(R17)-R18；-N(R10)-SO2-R10；-SOn-R10，其中n为1或2；-SO2-N(R17)-R18；-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代；-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，其中杂芳基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代；-(C3-C8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代；或3-7元环基，它含有至多1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代，R14为卤素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-C(O)-NH2、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基或-N(R10)-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2，R17和R18彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C6)-烷基，c)-(C6-C14)-芳基-或d)-(C4-C14)-杂芳基环系，它如上文所定义，所述方法包括使得式II化合物其中D如式I所定义，并且R3、R4、R5、R6和R7彼此独立为相同或不同的，为a)氢原子，b)-(C1-C4)-烷基，c)卤素，d)-(C1-C3)-氟烷基，e)-O-CF3，f)-NO2，g)-CN，h)-OH，i)-C(O)-R10，j)-C(O)-O-R11，k)-C(O)-N(R11)-R12，l)-N(R11)-R12，m)-SOn-R10，其中n为1或2，或n)-SO2-N(R11)-R12，与式III的化合物反应其中J和W如式I所定义，所述反应在钯催化剂、碱、配体和质子溶剂存在下进行，获得式I化合物，并且任选将式I化合物转化为其生理学上可耐受的盐。
2.权利要求l的方法，其中制备式I化合物，在该化合物中 D为(C4-Cw)-杂芳基环系，其中所述杂芳基选自吖啶基、氮杂吲 哚(lH-吡咯并-吡啶基)、氮杂苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃 基、苯并瘗喃基、苯并噻吩基、苯并^S唑基、苯并瘗唑基、苯并 三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、啼唑基、 苯并二氩p比喃基、色烯基、呋喃基、咬咱基、咪唑基、茚满基、1H-叼I唑基、中氮茚基、吲哚基、3HJ引哚基、异苯并呋喃基、异 吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、1，5-二氮杂 萘基、，嗯二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2,5-鳴二哇 基、1,3,4-噁二哇基、1，4-氧杂氮杂萆基、嚅唑基、菲啶基、吩唤基、 吩噻溱基、吩噁唤基、2,3-二氮杂萘基、蝶啶基、噤呤基、吡溱基、 p比哇并卩，4-bp比咬、吡唑基、歧噪基、吡咬并？悉唑基、吡咬并咪 唑基、吡咬并噢唑基、吡啶基、p比咬基、嘧p定基、2H-吡咯基、吡 咯基、喹淋基、4H-喹。秦基、奮鬼啉基、查宁环基、四-秦基、四唑 基、6H-l，2，5-噻二噪基、1,2,3-噻二唑基、1,2，4-噻二唑基、1,2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2-噻溱基、1，3-噻"秦基、1，4-噻溱基、 1，3-蓬峻基、漆唑基、噢喻基、塞呤并噢唑基、蓉喻并巧悉唑基、塞 吩并咪喳基、苯石克酚基、塞吩基、1，2，3-三唤基、1，2，4-三嚷基、 1，3,5-三"秦基、1,2，3-三唑基、1，2,3-三哇基、1，2，4-三喳基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕吨基，其中所述杂芳基为未取代的或根 据原子的数目彼此独立^皮Rl取代一、二、三、四或五次； J为共价键，-(Ci-C6)-亚烷基，其中亚烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取代，-(€3《6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二 或三取代，苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代， 或-(<:4-0:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立净皮R13单、二、三或四取4戈， W为氢原子，-(C;i-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或三取 代，-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或彼此独立被R2单、二或 三取代，苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单、二、三或四取代， 或-(04-0:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独 立净皮R2取代一、二、三或四次； Rl和R2彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) F，c) Cl，d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次，e) -(Ci-C3)-氟烷基，f) 苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代1-3次，g) -(C4-CM)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未取代的或彼此独立4皮R13取^一、 二、三或四次，h) -(€3《8)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或彼此独立被R13单、二、三或四取代，i) 3-7元环基，其中所述环基氮杂革、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、氮丙啶、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂革、1，3-二氮杂革、1，4-二 氮杂萆、二氮杂环丙烷、二氮丙啶、二噁唑、二噁嗪、间二氧 杂环戊烯、1，3-间二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、呋喃、咪唑、 咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异喷、唑、异喷、 唑啉、异喁唑烷、2-异喁唑啉、酮吗啉、酮哌噪、吗啉、1,2-氧杂-石克杂环庚烷、1，2-氧》克杂环戊烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、 1,2-噁溱、1，4-噁嗓、噁唑、氧杂氮杂环丙烷、氧杂 环丁烷、氧杂环丙烷、哌溱、哌啶、吡喃、吡噪、吡唑、吡唑 啉、吡唑烷、歧嚷、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、 p比咯啉、四氢p夫喃、四氢p比喃、四氬p比咬、四漆、四峻、漆二 ，秦、瘗二唑、1，2-塞漆、1，3-蓬唤、1，4-蓉唤、1，3-^唑、噢唑、 瘗唑烷、蓬唑啉、噢吩、硫杂环丁烷、硫代吗啉、噻喃、1，2，3-三唤、1，2，4-三唤、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑和1，2，4-三唑，其中所 述环基为未取代的或彼此独立被R13单次、二次、三次或四次 取代， j) -O-CF3，k) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代1 - 3次， 1)- (1110)-((:1-€4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代l-3次， m) -CN， n) -OH，o)苯基氧基-，其中苯基氧基为未取代的或被R13取代1-3次，p) -C(O)-O-Rll，q) -C(0)-N-(R11)-R12，r)-N(Rll)國R12,s) -N(R10)-SO2-R10,t) -S-R10,v) -SOn-R10，其中n为1或2， w)画S02-單ll)-R12，x) -C(O)-RIO，y) -Si(Rll)(Rll)-R12, R10为氢原子、-((:1《3)-氟烷基或-(Ci-C6)-烷基， Rll和R12彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) 《Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，c) 苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R3单、二或三取代，或d) -(C4-Ci4)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义。为未取代的或彼此独立,皮R3单、二或三取代， R13为F; CI; -CN; =0; -OH; -(Ci-Cs)-烷基；-(Ci-Cs)-烷氧基；-CF3; 苯基氧基-;-C(O)-RIO ; -C(0)-0-R17 ; C(0)-N(R17)國R18 ; N(R17)-R18; -S-R10; -N(R10)-SO2陽R10; -SOn-R10，其中n为1或 2; -S02-N(R17)-R18;苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R14 单、二或三取代；-^4-<:14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，为未 取代的或彼此独立被R14单、二或三取代；-(C3-C6)-环烷基，其中所 述环烷基为未取代的或彼此独立被R14单、二或三取代；或3-7元 环基，其中所述环基如上文所定义，为未取代的或彼此独立被R14单、 二或三取代，R14为F、 Cl、画OH、 =0、 -CN、 CF3、 -(CiCs)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、 -C(O)-OH、 -NH2、 -(^(0)-0-((:1-€4)國烷基、-(Ci-C8)曙烷基磺酰基、-c(o)-NH2、 -(:(0)- ^11-((:1《8)-烷基、-<:(0)- 4-[((:1國€8)-烷基]2、-S-R10 、-N(RlO)画C(O)-NH陽(Ci-Cs)- 烷 基 或- (1110)-<:(0)画]\-[((:1-€8)-烷基2，R17和R18彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) -(Cl-C4)-烷基，c) 苯基或d)-(C4-C14)-杂芳基，其中杂芳基如上文所定义，并且 R3、 R4、 R5、 R6和R7彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) 曙(Ci-C4)-烷基，c) 卤素，d) -(C"C3)-氟烷基，e) -OCF3，f) 画夠，g) -CN，h) -OH,i) -C(O)-RIO,j) -C(O)-O-Rll， k)-C(0)-乖ll)-R12， 1) -翠11)曙R12，m)-SOn-R10，其中n为1或2，或n) S02-翠ll)-R12。
3.权利要求1或2的方法，其中制备式I化合物，在该化合物中 D为(C4-CM)-杂芳基环系，其中杂芳基选自1H-P引唑基、吡唑基、 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和噻吩基，并且其中杂芳基为未取代 的或纟皮此独立被Rl单或二取代，J为共价键；-(<:1《4)-亚烷基；环己烯基；环己基；苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R13单或二取代；或瘗吩基， W为氢原子；-(CiC4)-烷基；环己烯基；环己基；苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立被R2单或二取代；或噻吩基， Rl和R2彼此独立为相同或不同的，为a) 氢原子，b) F,c) Cl，d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次，e) -(C"C3)-氟烷基，f) 苯基，其中苯基为未取代的或被R13取代一次或二次，g) -0-(<^1《4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或二次，h) -N(R10)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基为未取代的或被R13取代一次或二次，i) -CN， j)画OH，k) -C(O)-O画Rll或 1)画N(R11)-R12， R10为氢原子或-(Ci-C4)-烷基，Rll和R12彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基， R13为F、 Cl、 -CN、 -OH、 (Ci-C4)-烷基、CF3、苯基或-N(R17)-R18， R17和R18彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(Ci-C4)-烷基，并且 R3、 R4、 R5、 R6和R7彼此独立为相同或不同的，为氢原子或-(C1-C4》烷基。
4.权利要求1-3的方法，其中制备下列式I化合物 1-甲基-3-(5-苯基-戊-l-炔基)-5-三氟甲基-l仏吡唑、3-庚-1-炔基-1-甲基-5-三氟甲基-li7-吡唑、3-环己-l-烯基乙炔基-l-甲基-5-三氟甲基-liZ-吡唑、1-甲基-3-苯基乙炔基-5-三氟甲基-17/-吡唑、l-甲基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-l-炔 基)-1//-吡唑-3-基乙炔基)-苯基胺、1-曱基-3-苯基-5-(5-苯基-戊-1-炔基)-1& 吡唑、5-庚-l-炔基-l-甲基-3-苯基-lH-吡唑、5-环己-1-烯基乙炔基-1-甲基-3-苯基-177-吡唑、1-曱基-3-苯基-5-苯基乙炔基-17/-吡唑、1-甲基-3-苯基-5-瘗吩-3-基乙炔基-lH-吡唑、3-(5-苯基-戊-l-炔基)-蓬吩-2-甲酸甲酯、3-庚-1-炔基-噻吩-2-甲酸甲酯、3-苯基乙炔基-噻吩-2-甲酸甲酯、3-(三氟-甲基-1-苯基乙炔基)-噻吩-2-甲酸甲酯、3-(5-氰基-戊-1-炔基)-4-甲基-瘗吩-2-甲腈、 3-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-4-曱基-噻吩-2-甲腈、3-(3-二乙基氨基-丙-l-炔 基)-4-甲基-4-噢吩-2-甲腈、l-千基-3-环己-l-烯基乙炔基-l/f-吲唑、1-千基-3-庚-1-炔基-1乐吲唑、l-节基-3-(5-苯基-戊-l-炔基)-l乐丐l唑、l-千基-3-苯 基乙炔基-li/J引唑、3-庚-l-炔基-对-甲苯基-l好-吡唑并[3，4-b]吡啶、二乙基 画[3画(1画对-甲苯基-l〃國吡唑并[3，4-W吡啶曙3-基)画丙-2-炔基-胺、3画庚-l-炔基画 吡淀、3-(4-甲氧基-苯基-l-乙炔基)-吡咬、3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-吡咬、 3-(5-苯基-戊-l-炔基)-吡啶、4-甲基-6-辛-l-炔基-嘧啶、4-甲基-6-(5-苯基-戊 -l-炔基)-嘧啶、4-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-6-甲基-嘧啶、6-会啉-3-基-己-5-炔-l-醇或4-奮啉-3-基乙炔基-苯基胺。
5. 权利要求l-4的方法，其中所述钇催化剂选自Pd-链烷酸盐、Pd-链烷酸盐复合物、Pd-丙酮酸盐、Pd-卣化物、Pd-囟化物复合物和Pd-膦复 合物，前提是催化剂不含有作为配体的单膦基-联苯基衍生物。
6. 权利要求5的方法，其中所述钯催化剂选自乙酸钯(II)、三氟乙酸 钯(II)、六氟乙酰基丙酮酸钽(II)、溴化钯(II)、氯化钯(II)、碘化4巴(H)、硝酸把(n)、乙酰基丙酮酸钯(n)、 二氯代-二-乙腈钯(n)、四(三苯膦)钯(o)、 反式-二(jLt-乙酸离子)二[o-(二-o-甲苯基膦基)节基二钯(n)、三(二亚节基丙酮)二钯(O)、三(二亚节基丙酮)-二钯(O)氯仿加合物、氯化钯(II)、 2，2'-二(二 苯基膦基)-l,l，-联萘基氯化钯(II)、乙酰基(2'-二-叔-丁基膦基-1，1'-联苯-2-基)钇(II)、 (1，2-二(二苯基膦基)-乙烷)二氯化钯(11)、 二〖l，2-二(二苯基-膦基) 乙烷H巴(O)、 [(2S，3S)-二(二苯基膦基)丁烷][t]3-烯丙基]高氯酸钯(n)、 1,3-二(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(l，4-萘醌)钯(0)二聚物、[P，P'-l,3-二(二-异 -丙基膦基)丙烷j [P-1,3-二(二-异-丙基膦基)丙烷]把(O) 、 2-(二甲基tt)二茂 铁-l-基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物、氯代(二-2-降水片基膦基)(2-二甲 基氨基甲基二茂铁-l-基)把(II)、 l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、 二 氯代[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷加合物、二氯代((S)-N，N-二曱基-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺)钯、(l，l，-二(二苯基膦基) 二茂铁)氯化钯(II)、 [(2S)-1-[(1S)-1-[二(1，1-二甲基乙基)麟基-kP]乙基j-2-(二 苯基膦基-KP)二茂铁]二氯化4巴、[(2S)-l-[(lS)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基 -kP乙基卜2-(二苯基膦基-1^)二茂铁1[三(2-甲基苯基)膦I钯、 [(2R)-l-[(lR)-l-[二(l，l-二甲基乙基)膦基-KP乙基-2-(二环己基膦基-KP)二 茂铁j [三(2-甲基苯基)膦钯。
7. 权利要求5的方法，其中所述把催化剂为乙酸钯(II)、 二氯-二-乙腈 把(II)、溴化钯(II)、碘化钯(II)、乙酸把(II)、三氟乙酸把(II)、三-(二亚千 基丙酮)二钇(O)、氯化把(II)、 1-[1-[二(1，1-二甲基乙基)聘基-kP乙基]-2-(二 苯基膦基-KP)二茂铁]二氯化钯、l-[l-[二(l，l-二甲基乙基)-膦基-KP乙 基]-2-(二苯基膦基-KP)二茂铁][三(2-甲基苯基)膦]钯、[l-[(l-[二(l，l-二曱基乙基)膦基-KP乙基-2-(二环己基膦基-KP)二茂铁[三(2-甲基苯基)膦]钯或三氟乙酸钯(II)。
8. 权利要求1-7的方法，其中所M选自具有适当的金属作为相反 离子的碳酸盐、磷酸盐、氟化物、醇盐和氢氧化物。
9. 权利要求8的方法，其中所逸喊选自碳酸钾、磷酸钾和碳酸铯。
10. 权利要求1-11的方法，其中所述配体选自下列化合物，前提是 所述膦配体不为单膦基-联苯基衍生物(+/-)-2，2'-二(二苯基膦基)-1，1'-联 萘、(9，9-二甲基-9h-卩占吨-4，5-二基)二[二苯基膦]、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二苯基膦 基)二茂铁基乙基二环己基膦、1,2-二(二苯基膦基)乙烷、(2S，3S)-(-)-二(二 苯基膦基)丁烷、1，3-二(二苯基膦基)丙烷、(R)-(-)-i-[(s)-:z-(二环己基膦基) 二茂铁基]-乙基二-叔-丁基膦、(R)-(+)-l，l'-二(二苯基膦基)-2,2'-二(N，N-二 异丙基氨基)二茂铁、(S，S)-l-[l-(二-叔-丁基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂 铁、(lR,2R)-(+)-l，2-二氨基环己烷-N，N，-二(2-二苯基膦基-l-萘甲酰基、 (-)画l，2-二((28，58)-2，5画二异-丙基磷酰基)-苯、二[(2-二苯基膦基)誦苯基醚、 (S)-(-)-2，2'-二(二-对-甲苯基膦基)-l,l'-联萘、4，5-二(二(3，5-二(三氟曱基)苯 基)-膦基)-9,9-二甲基咕吨、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基-苯基)膦基)-二茂铁基]-乙基二环己基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二-三氟甲基苯基)膦基) 二茂4錄]乙基二(3，5-二甲基-苯基)-膦、2,2'-二[(2，，4，，6，-三异丙基)二环己基 膦基]-联苯、2，2'-二(二-叔-丁基膦基)联苯、(R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二(3，5-二甲 苯基)-膦基苯基)二茂4緣]乙基二(3,5-二甲苯基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二(3，5-二甲基_4-甲氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基-膦、 (R)-(+)-l-[(R)-2-(2'-二(3，5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦基-苯基)-二茂铁基]乙 基二(二-3，5-三氟甲基苯基)膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂4錄]乙 基二-叔-丁基膦、(R)-(-)-l-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基)二茂铁基乙基-二画叔画丁基膦、(l，l'画二茂铁二基)苯基膦、(11)-(+)-1,1'画二(二苯基膦基)画2，2'-二(N，N-二异丙基氨基)二茂铁、1,2,3，4，5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)二茂铁、(S)-(+)-l-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、(R)-(+l-[(S)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦、(S)-(+)-l-(R)-2-(二环己基膦基)二茂铁基I乙基二苯基膦、l，l'-二(二-异-丙基膦基)二茂4失、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基乙基二苯基膦、(S)-(+)-l-[(R)-2-( 二环己基膦基)二茂铁基乙基二环己基膦、(r)-(+;U(S)-2-( 二环己基-膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、(R)+)-l-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦、l，l'-二(二-叔-丁基膦基)二茂铁、(-)-(R)-l-((S)-2-( 二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(+)—(S)-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)乙基甲醚、(十)-(S)-N，N-二甲基-l-((R)-l'，2-二(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺、(+)-(S)-N,N-二甲基-l-((R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基)-乙基胺、l,l'-二(二苯基膦基)二茂铁、三-叔丁基膦、二-叔丁基甲基膦六氟硼酸盐、三-呋喃基膦。
11. 权利要求10的方法，其中所述配体选自l-[2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔-丁基膦或l-[2-(二苯基膦基)二茂4錄l乙基二-叔-丁基膦。
12. 权利要求1-11的方法，其中所述质子溶剂选自水、曱醇、乙醇、三氟乙醇、正-丙醇、异-丙醇、正-丁醇、异-丁醇、叔-丁醇、正-戊醇、异-戊醇、2-曱基-2-丁醇、2-三氟曱基-2-丙醇、2，3-二甲基-2-丁醇、3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2-甲基-3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,3-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇、2-曱基-2-己醇、3-己醇、环丙基甲醇、环丙醇、环丁醇、环戊醇和环己醇。
13. 权利要求12的方法，其中所述质子溶剂选自异-丁醇、叔-丁醇、2-甲基丁-2-醇、3-甲基-3-戊醇和3-乙基-3-戊醇。
14. 权利要求1 - 13的方法，其中所述式II化合物和式III化合物之间的反应在60。C - 150。C的温度范围内进行，优选在70。C - 100。C的温度范围内进行。
全文摘要
本发明涉及区域选择性合成式(I)化合物的方法，在式(I)中，D、J和W如权利要求中所定义。本发明提供了通过杂芳基甲苯磺酸酯与末端炔制备各种式(I)的取代的、多官能团的芳基-1-炔类的高效通用的钯催化的偶合反应方法，所述炔类用于生产药物、诊断试剂、液晶、聚合物、除草剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、杀螨剂和杀节肢动物剂。
文档编号C07D231/12GK101687796SQ200880023354
公开日2010年3月31日 申请日期2008年6月19日 优先权日2007年7月3日
发明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·乌尔曼, M·纳扎雷, N·哈兰, O·勒克亚克 申请人:塞诺菲-安万特股份有限公司