卤代二芳基乙炔类似物、其药物组合物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域中新的化合物及其制备方法与应用，具体设及一种新的面代 二芳基己诀衍生物，还公开了其制备方法及其用于制备治疗癌症药物的用途。
【背景技术】
[0002] 最近我们发现了一种面代巧类似物（巧类似物；二苯己締类似物，如化合物1)可 W抑制Wnt祀基因（如原癌基因c-Myc)，并且体外和体内实验也证明该些类似物可W抑制 肠癌细胞的生长（见文献，Zhang等，药物化学杂志（JMed化em) 2011，54,1288-97 ;ACS化 学生物学（4〔5〇1611161〇1)2013;8(4);796-803;美国扣.5.)8,664,276)。然而该类化合 物存在顺/反异构问题。我们发现其反式结构比顺式有更高
[0003]
【主权项】
1. 卤代二芳基乙炔类似物，包括化学结构式如式I所示的化合物和/或其药学上可接 受的盐：
其中Xi-XjS立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素；Yi-YjS立选自H，低级烷基或NR^中的一种或几种，且至少有一个NR^，其中RJPR2选自H或低 级烷基。
2. 根据权利要求1所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，X05和Y35中不包括 酯基，羟基，磺酰胺，酰胺，氨基甲酸乙酯和羧基。
3. 根据权利要求1或2所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，所述低级烷基包括 的饱和的脂肪族基团，具体包括直链烷基基团（如甲基、乙基、丙基、正丁基等）、支链 烷基基团（如异丙基）、环烷基基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。
4. 根据权利要求1-3任一所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，X:和/或X5为卤 素，X2-X4SH或者低级烷基，优选X兩/或X5为一个F和一个C1、两个F或两个C1。
5. 根据权利要求1-4任一所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，Y3是NR而，YpY2， Y4，和\是H，低级烷基或NR而，优选札和R2中至少有一个是低级烷基。
6. 根据权利要求1-5任一所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，为化学结构式如 式II所示的化合物和/或其药学上可接受的盐：
其中&-\独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素，最好有两 个卤素基团，卤素基团最好在XJP/或乂5的位置上，可以是一个F和一个C1、两个F或两 个Cl，X2-X4最好是H或者低级烷基；Y3为NR而。
7. 根据权利要求6所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，Y3中R:和R2独立选自低 级烷基，低级烷基优选甲基，Y3优选为仲胺或叔胺。
8. 根据权利要求6或7所述卤代二芳基乙炔类似物，其特征在于，为4- ((2，6-二氟苯） 乙炔基）苯胺；4_((2,6_二氟苯）乙炔基）_N_甲基苯胺；N，N_二甲基_4_(苯乙炔基）苯 胺；4_ ((2-氟苯）乙炔基）_N，N_二甲基苯胺；4-((2-氯苯）乙炔基）_N，N_二甲基苯胺； 4-((3_氟苯）乙炔基）_N，N_二甲基苯胺；4_((4_氟苯）乙炔基）_N，N_二甲基苯胺；4_((2， 3- 二氟苯）乙炔基）4，1^-二甲基苯胺；4-((2,4-二氟苯）乙炔基）-1^，1^-二甲基苯胺； 4- ((3,4-二氟苯）乙炔基）_N，N-二甲基苯胺；4-((3, 5-二氟苯）乙炔基）_N，N-二甲基 苯胺；4-((2,5_二氟苯）乙炔基）_N，N_二甲基苯胺；4_((2,6_二氟苯）乙炔基）_N，N_二 甲基苯胺；4-((2_氯-6-氟苯）乙炔基）-N，N-二甲基苯胺；和/或4-((2,6-2_氯苯）乙 炔基）-N，N-二甲基苯胺。
9. 一种制备权利要求1-8任一所述卤代二芳基乙炔类似物的方法，其特征在于，合成 路线见式III:
其中a为HCeCC6H4Y，0. 5 % (相对于HCeCC6H4Y的摩尔数百分比）Pd(PPh3) 4,1 %Cul(相对于HC=CC6H4Y的摩尔数百分比），1. 5倍（HC=CC6H4Y摩尔数的倍数）的二异丙 基乙胺，H20,75°C，l_2h;b为HC三CC6H4Y，0. 5% (相对于HC三CC6H4Y的摩尔数百分比） Pd(PPh3)4，l% (相对于HC三CC6H4Y的摩尔数百分比）Cul，H20,75°C，l_2h，随后加入与 HC三CC6H4Y等摩尔数的CH3I，K2C03，丙酮，56°C，5小时；此处Y代表Y「Y5,Y优选代表Y3。
10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于，具体步骤为：向含有碘代芳族化合物， 二异丙基乙胺，Pd(PPh3)4和Cul的水中加入芳基乙炔，在75°C下搅拌l_2h;冷却后，用过 滤法或二氯甲烷萃取法得到粗产物；粗产物再通过色谱法和/或重结晶纯化法得到目标 化合物，其中碘代芳族化合物与芳基乙炔等摩尔数、Cul用量为芳基乙炔摩尔数的1 %， Pd(PPh3)4用量为芳基乙炔摩尔数的0.5%，二异丙基乙胺用量为芳基乙炔摩尔数的1.5倍。
11. 一种药物组合物，包括权利要求1-8任一所述的卤代二芳基乙炔类似物及药学上 可接受的辅料。
12. 权利要求1-8任一所述的卤代二芳基乙炔类似物或权利要求11所述药物组合物在 制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症包括但不限于肠癌，肺癌，前列腺癌，肝癌和乳腺癌。
【专利摘要】本发明公开了卤代二芳基乙炔类似物，其化学结构式如式I所示：其中X1-X5独立选自H，低级烷基或卤素中的一种或几种，且至少有一个卤素；Y1-Y5独立选自H，低级烷基或NR1R2中的一种或几种，且至少有一个NR1R2，其中R1和R2选自H或低级烷基。还公开了其制备方法及其用于制备治疗癌症药物的用途。
【IPC分类】C07C211-52, A61K31-136, C07C209-68, A61P35-00
【公开号】CN104774156
【申请号】CN201510138096
【发明人】S.瓦特 大卫, 刘春明, M.斯维里帕 维塔利, 张文
【申请人】肯塔基大学研究基金会
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2015年3月26日
【公告号】US20150272908