喜树碱的新的类似物,及作为药物的用途及其药物组合物的制作方法

专利名称：喜树碱的新的类似物,及作为药物的用途及其药物组合物的制作方法
喜树碱是天然化合物，从中国植物喜树的叶和树皮中首次分离(见Wall等，J.Amer.Chem.Soc.883888(1966))。喜树碱是通过中氮茚并[1，2-b]喹啉片断与具有六元环的α-羟基内酯稠合而成的五环化合物。带有α-羟基的20位碳是不对称的并给此分子带来了旋光本领。喜树碱的天然形式在20位碳上具有绝对的“S”构型并如下式所示
喜树碱对若干癌症细胞系具有抗增殖活性，这些细胞系包括结肠、肺和乳腺的人肿瘤细胞系(Suffness，M等，《生物碱化学和药物学》，Bross A等，Vo1.25，第73页(Acedemic Press，1985))。这表明喜树碱的抗增殖活性与其对DNA拓扑异构酶I的抑制活性有关。
业已发现，5-羟基内酯对喜树碱体内和体外活性都是必需的(《喜树碱新的抗癌试剂》，Putmesil，M等编，第27页(CRC出版社，1995)；Wall M等，《癌症研究》55753(1995)；Hertzberg等，《药物化学杂志》32715(1982)和Crow等，《药物化学杂志》354160(1992))。本发明涉及喜树碱的新的类似物，其中β-羟基内酯代替了喜树碱的天然α-羟基内酯。本发明的化合物具有本领域意料之外的强生物活性。
因此，本发明的主题是与所有已知喜树碱衍生物不同的喜树碱的新的类似物或其药用盐，其中所含的β-羟基内酯(或其开环羟基羧酸形式)代替了α-羟基内酯(或其开环羟基羧酸形式)。喜树碱衍生物指具有与喜树碱同样结构骨架(即中氮茚并[1，2-b]喹啉片断与具有六元环的α-羟基内酯稠合)的化合物，该骨架结构上带有或不带有其它化学取代基。如下文所述，本领域技术人员对喜树碱的不同衍生物是熟知的。β-羟基内酯指在羧基碳原子和α-羟基内酯中带有羟基的α-碳原子之间还含有一个碳原子的内酯。
于是本发明的喜树碱类似物可在中氮茚并[1，2-b]喹啉片断上(例如，为了改善此化合物的溶解度)或在开环或环合的β-羟基内酯上(例如，为了改善此化合物的稳定性)含有取代基。在环合的β-羟基内酯上的取代基的例子包括在β-碳原子上的烷基取代基(如乙基)。在开环β-羟基内酯上的取代基的例子包括在β-碳原子上的烷基取代基，在所得羧酸上的取代基(例如酰胺化)和所得羟基的取代基(如酯化)或抑制。
更具体地讲，本发明的主题是式(I)和式(II)的化合物、其外消旋体或对映异构体形式或这些形式的任意混合物或其药用盐
R1表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；R2、R3和R4独立地表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰氨基、低级酰氨基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X](在本发明中，[N＝X]表示含氮原子N的4至7元杂环基，N是杂环基团的一个原子，X表示完成此杂环基需要的其余原子，它们选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10)、未取代或被取代的(即在芳基或杂环上取代一至四次)芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氰基、氰基烷基、低级烷基低级磺酰基烷基、低级羟基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的(即在芳基或杂芳基上取代一至四次)芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R6和R7独立地表示H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R8表示H、低级烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基或者被取代(即在芳基上取代一至四次)或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R9表示H、低级烷基、低级卤代烷基、芳基或被下列一个或多个基团取代的芳基低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R10表示H、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基或被一个或多个基团取代的芳基(即在芳基上有一至四个取代基)，取代基选自低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基或低级烷氧基低级烷基；R11表示低级烷基、芳基、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13独立地表示低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基或氨基；R14和R15独立地表示H、低级烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19独立地表示H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基；R20表示H或卤素；R21表示H、低级烷基、CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是0至6之间的整数；n是1或2；而q表示0至2的整数；并且[N＝X]表示4至7元杂环基，X表示构成所述杂环基需要的链并选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。
本发明特别涉及定义如上的式I和II的化合物，其中R1表示低级烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；R5表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氰基、氰基烷基、低级羟基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低级芳基烷基；R12和R13独立地表示低级烷基；R16表示OR21，而R18，R19和R20表示H。
在更优选的方式中，R2表示H或卤素并优选H、氯或氟，而R3表示H、低级烷基、卤素或OR6(其中R6表示H、低级烷基或低级芳烷基)并优选H、氟、氯、甲基或甲氧基。另一个更优选的方式中，R2和R3一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
本发明更具体地涉及式I和II的化合物或其药用盐，其中R2表示氢原子或卤原子，R3表示卤原子、低级烷基或低级烷氧基，R4和R16表示氢原子，而R18，R19和R20表示氢原子。R5优选为氨基烷基。
本发明更特别地涉及下文实施例中描述的产物并相应于下列化合物或其药用盐-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基(piridino)甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-吡咯烷子基(pyrrolidino)甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌嗪子基(piperazino)甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-二甲基氨基-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；
-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-苄基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′；6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-二异丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-10-苄氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；本发明特别涉及定义如上的式II的化合物或其药用盐，其中R1表示乙基；R2和R3独立地表示H、低级烷基、卤素、低级卤代烷基或(CH2)mOR6，或者R2和R3一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4和R5独立地表示H、低级烷基、(CH2)mNR6R7或未被取代或被低级烷基取代的(CH2)n[N＝X]；R20表示H而R17表示OR6(其中R6表示H或低级烷基)或者NR6R7(其中R6和R7独立地表示H、低级烷基、芳基或低级烷基芳基。优选R4表示H或(CH2)mNR6R7，其中R6和R7独立地表示H或低级烷基；R5表示H、低级烷基或未被取代或被低级烷基取代的(CH2)n[N＝X]；而R17表示OR6，其中R6表示H或低级烷基。可提及的取代或未被取代的[N＝X]的例子有哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基和4-甲基哌嗪基。
更优选地，R2表示H或卤素并优选H、氯或氟，而R3表示H、低级烷基、卤素或OR6(其中R6表示H、低级烷基或低级芳烷基)并优选H、氟、氯、甲基或甲氧基。更优选地，R2和R3一起形成二氧亚甲基或二氧亚乙基。
本发明更特别地涉及下文实施例中描述的产物，特别是相应于下式的产物或其药用盐-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
在本文中，与烷基、烷硫基和烷氧基有关的术语“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲硫基、乙硫基、甲氧基和乙氧基。与术语链烯基或链炔基有关的术语“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基和丁炔基。术语环烷基是指含3至7个碳的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。术语芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。术语卤素指氯、溴、碘或氟。相应于术语低级卤代烷基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、低级酰氨基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级芳基烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基和低级烷基低级磺酰基烷基的基团分别被一个至三个卤素、氰基、硝基、酰氨基、肼基、叠氮基、芳基、羟基、低级烷基、低级烷硫基或低级磺酰基烷基取代。低级烷基氨基可含有一个或两个低级烷基，例如表示NHCH3、NHCH2CH3、N(CH3)2或N(CH3)(CH2CH3)。[N＝X]的实例包括哌啶基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基。
正如对于喜树碱所观察到的那样，本发明化合物的β-羟基内酯或β-羟基羧酸基团中带有羟基官能团的碳原子是不对称的。于是，本发明的化合物具有两种可能的对映异构体，即“R”和“S”构型。本发明包括这两种对映异构体形式和它们的混合物，包括“RS”外消旋混合物。为简便起见，当不指出结构式中的特定构型时，应理解为表示两个对映异构体及其混合物。
本发明还涉及通式I和II的化合物的制备方法，这些方法可以以喜树碱或取代的喜树碱开始，或者通过全部化学合成。
因此，本发明涉及本发明式I和II的化合物的制备方法，特别是其分子式如上所示的产物的制备方法，该方法由喜树碱或取代的喜树碱开始，其特征在于—通式如下的喜树碱α-羟基内酯
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定义如上，被还原得到通式A的α-羟基内醚
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定义如上，—用适宜的氧化剂处理将如此形成的化合物A中连接邻近甲醇的碳碳键断开，从而制备了式B化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R20定义如上，—然后用官能化烷基化试剂处理并将式B化合物的甲酰基官能团断开，形成通式C的β-羟基酯
R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19和R20定义如上，而R17表示OR6而R6表示低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级链烯基、低级烷基低级烷氧基或者芳基或低级烷基芳基；—将通式C的所述化合物环合以便制备通式D的β-羟基内酯化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R9和R20定义如上，—将通式D的内酯开环以便制备式E化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R17、R18、R19和R20定义如上；R16表示OR21，其中R21表示H或低级烷基；R17表示OR6或NHR6而R6表示H、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级链烯基、低级烷基低级烷氧基或芳基或者低级烷基芳基。
还可通过将相应的式D化合物的酯官能团水解得到通式E的某些化合物。其中R16和/或R17独立地表示羟基的通式E的化合物，可在本领域技术人员已知的标准条件下进行酯化或酰胺化，从而得到式E的相应的酯或酰胺。
在上述方法中，如果需要可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley & Sons 1981))保护R1、R2、R3和R4基团。在此方法中，用还原剂在适宜的溶剂中，如在甲醇中用硼氢化钠进行还原过程。由化合物A开始形成化合物B的步骤是在氧化条件下完成的，例如在适当溶剂如乙酸中用四乙酸铅、高碘酸或偏高碘酸钠进行。用金属衍生物如羧酸酯的锂或锌衍生物在无水质子惰性溶剂如四氢呋喃中完成用官能化烷基化试剂进行的处理。由化合物C开始形成化合物D的内酯形成步骤一般在酸性条件下进行，例如，通过用三氟乙酸或溶解于无水溶剂如二氯甲烷或二噁烷的氯化氢进行处理。为制备化合物E进行的化合物D的内酯环的开环，例如，可通过在碱性条件下水解随后中和来完成。
用作起始物的取代的喜树碱的实例参见美国专利4473692、4604463、4894956、5162532、5395939、5315007、5264579、5258516、5254690、5212317和5341745，PCT专利申请US91/08028、US94/06451、US90/05172、US92/04611、US93/10987、US91/09598、EP94/03058和EP95/00393和欧洲专利申请325247、495432、321122和540099。
因此，本发明还涉及式I和式II化合物的制备方法，其特征在于—通式M的化合物
其中R1、R18和R19定义如上而R20表示H或卤原子，与通式N的2-卤代-3-喹啉-甲醇偶合，
其中R2、R3、R4和R5定义如上而X表示卤原子，从而制备式O的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R18、R19、R20和X定义如上；—然后将通式O的化合物环合得到定义如上的通式D的化合物。
在上述方法中，如果需要则可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley & Sons 1981))保护R1、R2、R3和R4基团。由通式M和N的化合物开始形成化合物O的反应可按照本领域技术人员已知的方法进行，即所谓的Mitsunobu反应(参见Mitsunobu，O.等，《合成》，第1页(1981))。通过用膦如三苯基膦和偶氮基二羧酸酯衍生物如偶氮基二甲酸二乙酯在质子惰性溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中处理，将化合物N的羟基官能团替换为亲核试剂如化合物M或其去质子衍生物。化合物O的环合优选在钯催化剂(例如二乙酸钯)的存在下，在碱性条件下(例如，视具体情况而定混合有相转移试剂如四丁基溴化铵的碱金属乙酸盐)，在质子惰性溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在温度为50至120℃下进行(R.Grigg等，《四面体》46，第4003页(1990))。
通式M的化合物是新的。它们可按照特征如下的方法制备—通式如下的、其中R1和R20定义如上而R22表示卤原子或低级烷氧基的吡啶的羰基用缩醛官能团来保护，
从而制备通式F的化合物
其中R1、R20和R22定义如上而Z和Z′基团独立地表示低级烷基或一起形成C2～4饱和烃—将羟甲基官能团引入通式F的化合物中从而制备通式G的化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z′定义如上，
—然后保护通式G化合物的醇官能团以制备通式H的化合物
其中R1、R20、R22、Z和Z′定义如上而R23表示醇官能团的保护基。
—将通式H的化合物的缩醛脱保护以制备通式I′的化合物
其中R1、R20、R22和R23定义如上，—用官能化烷基化试剂处理化合物I′从而制备通式J的β-羟基酯
其中R1、R20、R22和R23定义如上，R17、R18和R19定义如通式II，—通式J化合物的保护基R23裂解以制备通式K的化合物
其中R1、R18、R19、R20和R22定义如上，而R17表示OR6或NHR6，R6表示H、低级烷基、环烷基、低级烷基环烷基、低级链烯基、低级烷基低级烷氧基或芳基或者低级烷基芳基，—将通式K化合物环合为通式L的化合物
其中R1、R18、R19、R20和R22定义如上，并最后—化合物L的R22基团转变为羰基得到通式M的化合物
其中R1、R18、R19和R20定义如上。
4-酰基-2-卤代吡啶(例如按照Lammattina J.L.《杂环化学杂志》20，第553页(1983)获得)的羰基官能团优选被缩醛官能团，优选环缩醛保护，该保护按照本领域技术人员已知方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley & Sons 1981))进行。用钠或钾的醇化物在质子惰性溶剂(例如，乙腈)或制备该醇化物的醇中，在温度为0℃至100℃，处理如上制备的中间体，得到通式F的化合物。将其3位通过用芳基或烷基锂(例如，基锂)在醚溶剂如四氢呋喃中，在-100至0℃进行处理来锂化。将甲酰基化亲电试剂如N，N-二甲基甲酰胺加入到如此得到的锂化中间体中，水解后，将如此得到的醛用还原剂如硼氢化钠处理从而制备通式G的化合物。按照本领域技术人员已知的标准条件进行化合物G的醇官能团的保护，从而制备通式H的化合物。醇官能团的保护基的实例包括形成醚的那些基团(即甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基和被取代或未取代的苄基)，以及形成酯(甲酸酯、乙酸酯和异丁酸酯)的那些基团。伯羟基的保护基的其它实例参见Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley & Sons 1981)。为了制备通式I′化合物而将通式H化合物脱保护的过程在维持R23基团完整性的选择条件下进行，例如，通过在酸性条件下(如用三氟乙酸)处理。官能团的保护和脱保护的所选条件是本领域技术人员已知的(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(John Wiley & Sons 1981))。用官能团化烷基化试剂处理化合物I′制备通式J的β-羟基酯的反应可使用烯醇锂或羧酸酯的锌衍生物在无水质子惰性溶剂如四氢呋喃中进行。通式J化合物的保护基R23在本领域技术人员已知的脱保护条件下断裂从而制备通式K的化合物。例如，当R23是苄基时，将通式J化合物的醇溶液和加入其中的钯催化剂置于压力为0.5至10巴的氢气氛中。如此得到的通式K化合物的环合反应可在酸性条件下进行(例如，通过用三氟乙酸或溶解于无水溶剂如二氯甲烷或二噁烷中的氢氯酸气体处理)来制备为7元环的β-羟基内酯环，例如通式L的化合物。通式L的化合物可转变为通式M的吡啶酮，例如，通过用热氢氯酸处理，或通过用三甲基碘硅烷处理。
通式N的2-卤代-3-喹啉甲醇可由通式P的N-乙酰苯胺开始制备，
其中R2、R3和R4定义如通式化合物I和II。在下面的方法中，如果需要则可按照标准保护方法(Greene.T.，《有机合成的保护基》10-86(.John Wiley & Sons 1981))保护R2、R3和R4基团。
于是按照下面的方法可得到式N的化合物通过用酰化试剂如乙酸酐处理将所述式P的苯胺N-乙酰基化。将如此制得的N-乙酰基苯胺在50至100℃，优选75℃下，用本领域技术人员已知的所谓Vilsmeyer试剂(由磷酰氧氯在0至10℃作用于N，N-二甲基甲酰胺制得)处理从而制备相应的2-氯-3-喹啉甲醛(例如，参见Meth-Cohn等，《化学会会志》，Perkin Trans.I，第1520页(1981)；Meth-Cohn等，《化学会会志》，Perkin Trans.I，第2509页(1981)和Nakasimhan等，《美国化学会会志》112，第4431页(1990))。通过在惰性溶剂如乙腈中在碘或溴盐(例如碘化钠或四丁基溴化铵)的存在下将产物加热，2-氯-3-喹啉甲醛2位上的氯可被碘或溴取代。可能需要痕量的酸如浓盐酸来催化此转化过程。该2-卤代-3-喹啉甲醛很容易还原为相应的通式N的2-卤代-3-喹啉甲醇，该方法在本领域技术人员已知标准条件下进行，例如在醇溶剂(例如甲醇)中用硼氢化钠在温度为0至40℃下处理。
式N的化合物还可按照下面的方法制备定义如上的通式P的苯胺通过与腈(如氯代乙腈或丙腈)在三氯化硼和另一路易斯酸如三氯化铝、四氯化钛或二乙基氯化铝的存在下，在质子惰性溶剂或质子惰性溶剂的混合物中反应，然后水解(参见Sugasawa T.等，《美国化学会会志》100，第4842页(1978))而被酰化。然后用乙基丙二酰氯在质子惰性溶剂如乙腈中在碱如三乙胺的存在下处理如上制得的中间体，然后用碱金属醇化物如甲醇钠在甲醇中处理，从而制备4位取代的2-羟基-3-喹啉甲酸乙酯。通过用磷酰氧氯处理将其转变为2-氯-3-喹啉甲酸乙酯。当喹啉的4位带有氯甲基时，可通过用仲胺如二甲基胺、N-甲基哌嗪、吗啉或哌啶处理进行亲核取代。然后用二异丁基氢化铝在质子惰性溶剂如二氯甲烷中将此2-氯-3-喹啉甲酸乙酯还原得到通式N的2-氯-3-喹啉甲醇。中间体化合物(N)的类似物已描述于文献中，特别是PCT申请95/05427中。
本发明还涉及作为新的工业产物，特别是作为制备式I或II产物的新的工业产物的上述式I′和M的产物。
本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。例如，可接受的盐包括但不限于与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸或有机酸如乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、1，1′-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸)、水杨酸、草酸和硬脂酸形成的加成盐。当它们可利用时，与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也是本发明的一部分。药用盐的其它实例，请参见“药用盐”，《药物学杂志》661(1977)。
本发明的化合物具有有益的药学性质。因此本发明的化合物对拓扑异构酶I和/或II具有抑制作用并具有抗肿瘤活性。现有技术暗示本发明的化合物具有抗寄生虫和/或抗病毒活性。本发明的化合物因而可被用于不同的治疗应用中。
在下文的实验部分，举例说明了本发明化合物的药学性质。
通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，该化合物可抑制患者例如哺乳动物如人体内的拓扑异构酶，例如I和/或II型。
本发明的化合物还具有抗肿瘤活性。通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，它们可用于治疗肿瘤，例如表达拓扑异构酶的肿瘤。肿瘤或癌症的实例包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、除了与何杰金氏病有关的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
通过抑制血鞭毛虫(例如在锥虫或利什曼虫感染)或通过抑制疟原虫(如在疟疾中)，它们可用于治疗寄生虫感染，还可治疗病毒感染和疾病。
这些性质使式(I)或(II)的产物适于药物应用。本发明的主题还有作为药物的上述式(I)或(II)的产物和所述式(I)或(II)产物与药用无机或有机酸形成的加成盐，以及含至少一种限定如上的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及含有与按照给药方法(例如口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、透皮或皮下)选择的药用载体混合的、本发明化合物或其与药用酸形成的加成盐的药物组合物。该药物组合物(例如治疗)可以是固体、液体、脂质体或脂质胶束。
该药物组合物可以是固体形式，例如，散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、脂质体、明胶胶囊或栓剂。此丸剂、片剂或明胶胶囊可用某种物质包衣，该物质能在胃中保护此组合物在足够的时间内不受胃酸或酶的作用，使该组合物以来被消化的形式进入小肠。该化合物还可局部使用，例如在肿瘤的发病部位。该化合物还可按照缓释的方法给药(例如缓释组合物或输液泵)。适宜的固体载体，例如，可以是磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。含有本发明化合物的该药物组合物还可以是液体形式，例如，溶液、乳液、混悬液或缓释制剂。适宜的液体载体可以是，例如，水、有机溶剂如甘油或二醇如聚乙二醇，以及它们与水以不同比例形成的混合物。
本发明的主题还包括定义如上的式(I)或(II)的产物在制备下述药物方面的用途抑制拓扑异构酶并特别是I或II型拓扑异构酶的药物，治疗肿瘤的药物，治疗寄生虫感染的药物以及治疗病毒感染的药物。
用于治疗上述疾病或紊乱的本发明化合物的剂量，根据给药方法，患者的年龄和体重以及患者的身体状况变化，并最后由主治医或兽医决定。由主治医或兽医确定的量在此被称为“治疗有效量”。
在下文的实验部分，举例说明了本发明化合物的药学性质。
通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，该化合物可抑制患者例如哺乳动物如人体内的拓扑异构酶，例如I和/或II型。
本发明的化合物还具有抗肿瘤活性。通过给患者使用治疗有效量的式(I)或(II)化合物，它们可用于治疗肿瘤，例如表达由拓扑异构酶的肿瘤。肿瘤或癌症的实例包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、除了与何杰金氏病有关的淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。
通过抑制血鞭毛虫(例如在锥虫或利什曼虫感染)或通过抑制疟原虫(如在疟疾中)，它们可用于治疗寄生虫感染，还可治疗病毒感染和疾病。
这些性质使式(I)或(II)的产物适于药物应用。本发明的主题还有作为药物的上述式(I)或(II)的产物和所述式(I)或(II)产物与药用无机或有机酸形成的加成盐，以及含至少一种限定如上的药物作为活性成分的药物组合物。
因此，本发明涉及含有与按照给药方法(例如口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、透皮或皮下)选择的药用载体混合的、本发明化合物或其与药用酸形成的加成盐的药物组合物。该药物组合物(例如治疗)可以是固体、液体、脂质体或脂质胶来。
该药物组合物可以是固体形式，例如，散剂、丸剂、颗粒剂、片剂、脂质体、明胶胶囊或栓剂。此丸剂、片剂或明胶胶囊可用某种物质包衣，该物质能在胃中保护此组合物在足够的时间内不受胃酸或酶的作用，使该组合物以未被消化的形式进入小肠。该化合物还可局部使用，例如在肿瘤的发病部位。该化合物还可按照缓释的方法给药(例如缓释组合物或输液泵)。适宜的固体载体，例如，可以是磷酸钙、硬脂酸镁、碳酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。含有本发明化合物的该药物组合物还可以是液体形式，例如，溶液、乳液、混悬液或缓释制剂。适宜的液体载体可以是，例如，水、有机溶剂如甘油或二醇如聚乙二醇，以及它们与水以不同比例形成的混合物。
本发明的主题还包括定义如上的式(I)或(II)的产物在制备下述药物方面的用途抑制拓扑异构酶并特别是I或II型拓扑异构酶的药物，治疗肿瘤的药物，治疗寄生虫感染的药物以及治疗病毒感染的药物。
用于治疗上述疾病或紊乱的本发明化合物的剂量，根据给药方法，患者的年龄和体重以及患者的身体状况变化，并最后由主治医或兽医决定。由主治医或兽医确定的量在此被称为“治疗有效量”。
除非用其它方式限定，本文中所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。同样，本文中提及的所有出版物、专利申请、所有专利和所有其它参考文献引入作为参考。
下列实施例用来说明上述方法，在任何情况下都不能被看作对本发明范围的限制。
实验部分实施例1β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯1.a. 4-乙基-3，4-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮将硼氢化钠(14g，370mmol)分批加入到(S)-(+)-喜树碱(14g，40mmol，可购自不同的地方如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI))在甲醇(750ml)中的悬浮液中，并将所得混合物温和地加热至55℃从而得到透明的溶液，再将此溶液室温搅拌16小时。然后，减压蒸发掉溶剂，在水(250ml)中回收此残余物，加入乙酸(21ml)中和，并在4℃放置2小时。将所得悬浮液过滤并用冷水、丙酮和乙醚连续洗涤，得到的产物经减压干燥后，形成白色固体状目的化合物，m.p.280℃。
1.b. 8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮将偏高碘酸钠(14g，65mmol)的水(140ml)溶液滴加到4-乙基-3，4-二羟基-1H-吡喃并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-14(4H，12H)-酮(13.4g，38mmol)的冰醋酸(720ml)悬浮液中，并将所得溶液室温搅拌1小时。然后，将此反应混合物倒入冰/水混合物(650ml)中，并再将所得悬浮液搅拌半小时，然后过滤并用水、异丙醇和乙醚依次洗涤，减压干燥后，得到产物(11.5g)，其形式为淡黄色固体，m.p.＞200℃(分解)。
1.c.β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯将在无水乙醚(50ml)氩气氛下用磁力搅拌器搅拌的锌(6.5g，100mmol)的悬浮液，通过滴加氯代三甲基硅烷(0.75ml，5.7mmol)活化。室温继续搅拌15分钟并将此反应介质加热回流。移除热浴并滴加溴代乙酸叔丁酯(15ml，100mmol)，滴加速度确保持续回流。再将其置于外部热源中并继续加热1小时。将由Reformatsky试剂得到的醚溶液放置冷却至室温，然后在氩气氛下用导管将其转移至8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(1.6g，4.7mmol)的无水四氢呋喃(40ml)悬浮液中。将此反应混合物回流下搅拌1小时，然后冷却至室温并通过加入饱和氯化铵(100ml)停止反应并用氯仿(3×100ml)进行萃取。用硫酸钠干燥合并的氯仿萃取物，蒸发并在硅胶柱上(1-2％甲醇/二氯甲烷)进行色谱纯化，得到0.64g产物(31％)，其形式为淡黄色固体，m.p.146-149℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；1.37(s，9H)；1.99(m，2H)；2.97(dd，2H)；3.5(se，1H)；5.10(s，2H)；5.24(s，2H)；7.40(s，1H)；7.59(t，1H)；7.83(t，1H)；7.90(d，1H)；8.20(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.18；27.90；34.59；45.34；49.91；58.55；77.39；82.42；100.52；127.67；127.97；128.10；128.64；129.44；129.79；130.42；130.99；142.86；148.69；152.75；155.16；162.38；172.24.IR(KBr)764；1016；1157；1580；151；1726.
实施例2β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯在氩气氛下，将锌(500mg，7.64mmol)和8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(11H)-酮(400mg，1.15mmol)在含10mg氢醌的无水四氢呋喃(20ml)中加热回流。移除热浴并通过加入一滴溴代乙酸乙酯和碘的小结晶引发放热反应。通过滴加溴代乙酸乙酯(500μl，4.48mmol)维持回流，然后再将此反应混合物加热回流1小时。冷却至室温后，通过加入饱和氯化铵(10ml)和甲醇(30ml)停止反应。将所得混合物搅拌5分钟，然后过滤并蒸发。将此残余物溶解于二氯甲烷(30ml)中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。然后除去溶剂并用柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)，得到230mg(49％)标题化合物，为黄色固体，m.β.157-161℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；1.20(t，3H)；2.02(m，2H)；3.07(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.9(se，1H)；5.08(s，2H)；5.23(s，2H)；7.45(s，1H)；7.62(t，1H)；7.80(t，1H)；7.90(d，1H)；8.22(d，1H)；8.36(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.09；14.01；34.67；44.85；49.94；58.31；61.09；77.21；100.78；127.78；127.96；128.11；128.72；129.16；129.65；130.60；131.32；142.76；148.28；152.55；155.09；162.22；172.59.IR(KBr)766；1009；1184；1582；1647；1750.
实施例35-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮将β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯(1.45g，3.32mmol)溶解于无水二氯甲烷(25ml)中并用氯化氢的二氯甲烷饱和溶液(100ml)处理。将所得混合物在-20℃维持16小时。滤出沉淀，用甲醇洗涤并减压干燥，得到662mg(55％)标题化合物，其形式为黄色固体，m.p.＞300℃。NMR-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.20(q，2H)；3.27(dd，2H)；5.29(s，2H)；5.49(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.73(t，1H)；7.90(t，1H)；8.16(t，2H)；8.71(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；36.48；42.54；50.68；61.44；73.34；99.78；122.71；127.83；128.15；128.75；129.08；130.07；130.61；131.81；144.66；148.04；152.80；155.91；159.26；172,08.IR(KBr)761；1127；1204；1285；1580；1653；1757.
实施例4β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸将氢氧化钾水溶液(0.1N，30m1)加入到5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(500mg，1.38mmol)中并将所得悬浮液室温搅拌16小时，将所得近乎清澈的溶液过滤。用1N盐酸将此滤液酸化至pH3.5，并通过过滤回收此黄色沉淀，用水和丙酮洗涤，然后减压干燥。得到415mg(79％)标题化合物，为一水合物，m.p.165-167℃。NMR-1H(DMSO)0.82(t，3H)；2.10(m，2H)；2.83(d，2H)；3.12(d，2H)；3.25(se，1H)；4.81(s，2H)；5.26(s，2H)；5.76(se，1H)；7.38(s，1H)；7.71(t，1H)；7.84(t，1H)；8.10(d，1H)；8.18(d，1H)；8.34(s，1H)；12.15(se，1H).NMR-C13(DMSO)8.16；34.80；46.71；50.36；55.73；76.53；100.17；127.50；128.00；128.26；128.69；129.06；130.01；130.45；131.63；142.57；148.09；153.19；156.07；161.22；172.27.IR(KBr)1020；1188；1413；1586；1651；1694.
实施例5β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸甲酯将5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(180mg，0.5mmol)在甲醇(50ml)中的悬浮液，用6N无水氯化氢的甲醇(0.5ml)溶液处理并维持回流至完全溶解(4小时)为止。蒸发掉挥发性物质并将此残余物溶解于二氯甲烷(50ml)中，用稀氢氧化钠溶液(0.05N，15ml)和盐水(15ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。将此固体残余物通过在硅胶柱上进行色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)并将纯化的产物用乙醚溶解，过滤并干燥，得到120mg(58％)标题化合物，为淡黄色固体，m.p.163-166℃。NMR-1H(CDCl3)0.93(t，3H)；2.2(m，2H)；3.05(dd，2H)；3.49(s，3H)；3.62(s，3H)；4.93(s，2H)；5.22(d，2H)；5.52(s，1H)；7.21(s，1H)；7.62(t，1H)；7.81(t，1H)；7.91(d，1H)；8.22(d，1H)；8.36(s，1H).NMR-C13(CDCl3)7.74；35，54；46.82；50.15；51.67；58.10；65.33；78.03；100.17；125.57；127.70；128.04；128.10；128.35；129.53；130.39；130.94；143.87；148.75；152.94；157.83；161.74；171.35.IR(KBr)1207；1595；2655；1709.
实施例6β-乙基-α，α-二氟-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯将溴代二氟乙酸乙酯(1.8ml，14mmol)总量的约一半、8-甲酰基氧基甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9(1H)-酮(2.0g，5.75mmol，实施例1.b制备)在无水THF(10ml)中形成悬浮液，在氩气氛下滴加到锌(1.25g，17.2mmol)在回流的无水THF(40ml)悬浮液中，然后加入其余的溴代二氟乙酸乙酯。将此反应混合物再维持回流半小时。冷却至室温后，通过加入饱和氯化铵水溶液(20ml)停止反应，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取此反应混合物。将合并的有机萃取物干燥并浓缩。在乙醚(10ml)中溶解此残余物，过滤并通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)纯化，制备了664mg(26％)产物，为黄色固体，m.p.208-209℃。NMR-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.38(t，3H)；2.32(m，2H)；4.8(se，1H)；4.38(q，2H)；5.09(d，2H)；5.13(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.55(t，1H)；7.72(t，1H)；7.79(d，1H)；8.08(d，1H)；8.22(s，1H)NMR-C13(CDCl3)6.97；13.93；28.63；50.18；56.27；63.15；77.20；81.96(t)；101.27；116.40(t)；127.67；127.77；127.97；128.31；129.26；130.33；130.94；131.23；143.16；148.34；150.20；151.91；161.21；163.21(t).IR(KBr)1124；1308；1591；1647；1748.
实施例7β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸乙酯室温，在氩气氛下，将锌(1.25g，19.1mmol)、8-甲基-7-丙酰基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮(500mg，1.43mmol，按照Kingburry，W.D.，Tetrahedron Lett.296847(1998)制备)和醋酸银(250mg，1.50mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中搅拌。10分钟后，通过滴加二乙基氯化铝(10ml，10mmol)的1M溶液将此反应混合物活化，然后滴加溴代乙酸乙酯(1.25ml，11.3mmol)，并将所得混合物再反应5小时。通过依次加入乙醇(10ml)及饱和酒石酸钾和钠溶液(10ml)停止反应。所得混合物再搅拌1小时，过滤并减压浓缩。用二氯甲烷(30ml)回收此残余物，用水洗涤，干燥，浓缩并通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇98/2)提纯，制备了93mg(15％)所需产物，为淡黄色固体，m.p.185-188℃。NMR-1H(CDCl3)0.91(t，3H)；1.17(t，3H)；1.99(m，2H)；2.49(s，3H)；3.10(dd，2H)；4.11(q，2H)；4.6(se，1H)；5.25(s，2H)；7.65(t，1H)；7.67(s，1H)；7.80(t，1H)；7.90(d，1H)；8.22(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.02；13.99；14.72；33.14；43.97；50.02；61.0；76.54；101.90；127.65；127.84；128.08；128.81；128.88；130.74；131.59；131.65；140.33；147.64；152.96；153.61；162.11；172.91.IR(KBr)762；1192；1576；1653；1740.
实施例8β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯将乙酸酐(70μl，0.7mmol)滴加到β-乙基-β-羟基-γ-(8-羟基甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)丙酸叔丁基酯(200mg，0.46mmol)和三乙胺(140μl，1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将所得混合物室温搅拌21小时。蒸发掉挥发性成分并将此残余物在硅胶柱上通过色谱纯化(1-2％甲醇/二氯甲烷)，制备了152mg标题化合物，为黄色固体，m.p.195-196℃。NMR-1H(CDCl3)0.88(t，3H)；1.32(s，9H)；1.93(m，2H)；2.07(s，3H)；2.97(dd，2H)；4.8(se，1H)；5.28(s，2H)；5.59(dd，2H)；7.39(s，1H)；7.63(t，1H)；7.80 (t，1H)；7.90(d，1H)；8.23(d，1H)；8.34(s，1H).NMR-C13(CDCl3)8.02；21.06；27.91；35.05；45.58；50.16；59.23；77.52；82.26；100.59；124.21；127.91；128.10；128.14；128.97；129.18；130.68；131.46；142.85；148.29；152.43；158.49；161.83；171.13；171.90.
实施例95，12-二乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照与实施例1相似的方法制备此化合物，所不同的是在步骤1.a中用7-乙基喜树碱(Sawada及同事，Chem.Pharm.Bull.392574(1991))代替喜树碱。所得标题化合物为鲜黄色固体，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.39(t，3H)；1.93(q，2H)；3.08(d，2H)；3.25(q，2H)；3.51(d，2H)；5.32(s，2H)；5.52(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.76(t，1H)；7.89(t，1H)；8.18(d，1H)；8.32(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.46；14.15；22.42；36.50；42.54；49.95；61.45；73.35；99.68；122.61；124.27；126.76；127.70；128.27；129.92；130.18；145.17；145.82；148.57；152.15；155.89；159.26；172.08.
实施例10β-乙基-γ-(12-乙基-8-羟甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-β-羟基-丙酸按照与实施例4相似的方法制备此化合物，所不同的是用5，12-二乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。它是略显灰暗的白色固体，m.p.238-239℃。NMR-1H(DMSO)0.82(t，3H)；1.35(t，3H)；2.01(m，2H)；2.85(d，2H)；3.18(d，2H)；3.22(q，2H)；4.81(s，2H)；5.00(se，1H)；5.24(s，2H)；5.78(se，1H)；7.38(s，1H)；7.77(t，1H)；7.86(t，1H)；8.18(d，1H)；8.28(d，1H)；12.10(se，1H).NMR-C13(DMSO)8.12；14.15；22.41；34.78；46.74；49.65；55.71；76.51；100.04；124.22；126.63；127.48；128.12；128.21；129.94；130.02；143.10；145.59；148.69；152.62；156.03；161.22；172.22.
实施例118-乙基-2，3，8，9-四氢-8-羟基-10H，12H-[1，4]二喔星并(dioxino)[2，3-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮
11.a. 2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷(F)用Dean Stark仪器从得自Lamattina，J.L.《杂环化学杂志》20，第553页(1983)的2-氯-4-丙酰基吡啶(10g，59mmol)、乙二醇(20ml)和对甲苯磺酸(250mg)在甲苯(150ml)中的混合物中以共沸的方式蒸出水(过夜)。然后减压除去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中和此酸并用乙醚萃取此产物。用盐水洗涤合并的醚萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发，得到13.3g(96％)被羰基保护的粗品，将其与3当量的甲醇钠在乙腈中加热回流至反应彻底(通过薄层色谱二氧化硅，叔丁基甲基醚/己烷(TBMO/HX)50/50检测)。然后过滤此乙腈溶液并蒸发。在乙醚中溶解此残余物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到棕色油状物，将其蒸馏(70-75℃，0.04毫巴)；得到10.7g(总收率81％)产物(F)，为透明的油状物。
11.b. 2-乙基-2-(3-羟甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷(G)在-78℃氩气氛下，用导管将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，100ml，170mmol)滴加到溴代(13ml，85mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液中。将所得白色沉淀在-78℃搅拌1小时，然后加入2-乙基-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-二氧杂环戊烷(10g，44.8mmol)，再将此反应混合物在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌1小时并在室温搅拌1小时。再将其冷却至-78℃，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(100mmol)，将此反应混合物加温至室温并搅拌16小时，之后通过薄层色谱分析(二氧化硅，TBMO/HX50/50)说明起始物彻底反应。用饱和氯化铵停止反应并用乙醚(200ml，50ml，50ml)萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发，得到黄色油状物，通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX0/100至5/95洗脱此衍生物，然后用20/80至50/50洗脱此产物)纯化得到中间体醛(7g)。将此醛溶解于甲醇(100ml)并用硼氢化钠(5g，132mmol)处理，并将所得混合物搅拌至通过薄层色谱控制分析说明此中间体醛彻底反应(约1小时)为止。然后蒸发掉溶剂，并在乙醚中溶解此残余物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发掉溶剂。将此残余物进行柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX10/90至50/50)纯化得到7g(总收率62％)产物(G)，为黄色油状物。
11.c. 2-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷(H)将2-乙基-2-(3-羟甲基-2-甲氧基-4-吡啶)-1，3-二氧杂环戊烷(7g，30mmol)和苄基氯(5ml，45mol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液，滴加到氢化钠(80％在矿物油中，1.85g，61mmol)的无水四氢呋喃(100ml)悬浮液中，并将此反应混合物在回流状态下保持16小时。然后将此反应混合物冷却至室温，用水(50ml)停止反应并减压浓缩此反应混合物。将此残余物溶解于乙醚(150ml)中并用水和盐水洗涤，干燥并蒸发。通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX5/95至20/80)进行纯化得到9g(87％)被苄基保护的产物(H)，为透明油状物。
11.d. 1-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(I′)将2-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷(9g，27mmol)用三氟乙酸(10ml)和水(5ml)在120℃温度的热浴中处理3小时。将此反应混合物减压浓缩并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和残余的痕量的酸。用乙醚进行萃取，然后通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX10/90)纯化得到5.5g(70％)产物(I)。
11.e.β-乙基-β-羟基-γ-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(J)将溴代乙酸叔丁酯(13ml，80mmol)滴加到回流状态下的锌(5.3g，80mmol，用6N HCl活化10秒，然后依次用水洗涤至pH为中性，用丙酮和乙醚洗涤)的无水四氢呋喃(60ml)悬浮液中。滴加完毕后，将此反应介质再维持回流10分钟。然后，加入1-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙烷-1-酮(5.8g，20mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液并将此反应混合物再回流搅拌1小时。在0℃用饱和氯化铵水溶液(100ml)停止反应，并用乙醚萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥合并的萃取物并蒸发，得到黄色油状物，将其通过柱色谱(二氧化硅，TBMO/HX5/95至10/90)纯化得到叔丁基酯(J)(7g，95％)，为透明油状物。
11.f.β-乙基-β-羟基-γ-(3-羟基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(K)将β-乙基-β-羟基-γ-(3-苄氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(1g，2.5mmol)在常压和室温下用5％钯/碳作催化剂(50mg)用纯乙醇作溶剂(10ml)进行氢解。反应一旦终止(6小时)，就滤出催化剂并蒸发掉溶剂，得到0.7g(90％)产物(K)，其纯度足以用于随后的反应。
11.g. 5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-9-甲氧基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(L)将β-乙基-β-羟基-γ-(3-羟基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-丙酸叔丁酯(8.8g，28mmol)用三氟乙酸(30ml)室温处理3小时。蒸发掉挥发成分并将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇100/0至98/2)进行纯化，得到透明油状物，用甲苯处理后，得到5.9g(89％)产物(L)，为白色结晶，m.p.97-98℃。
11.h. 5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(M)将5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-9-甲氧基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3(4H)-酮(0.5g，2.1mmol)在1N盐酸(20ml)中加热回流9小时。将此反应混合物减压浓缩并通过加入并蒸发甲苯将此残余物干燥，然后在五氧化二磷存在下减压将其放置过夜。将所得油状物溶解于无水乙腈(5ml)中，并在氩气氛下搅拌24小时。滤出沉淀并干燥，得到0.23g(49％)白色固体(M)，m.p.118-119℃。
11.i. 6，7-亚乙基二氧基-2-碘-3-喹啉-甲醇(N)使用Meth-Cohn及其同事在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第1520页(1981)；Meth-Cohn在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.第2509页(1981)和Nakasimhan等，J.Am.Chem.Soc.112，第4431页(1990)描述的方法。将3，4-亚乙基二氧基-N-乙酰基苯胺(22g，113mmol)加入到通过向无水二甲基甲酰胺(23ml，0.28mol)中滴加磷酰氯氧(71ml，0.77mmol)制备的Vilsmeyer试剂中，用水/冰浴冷却并在氩气氛下搅拌0.5小时。将所得混合物在75℃加热16小时。冷却至室温后，将此反应混合物加入到冰和水(300ml)的混合物中，并用二氯甲烷(5×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将此固体残余物悬浮于二氯甲烷(20ml)中，过滤并减压干燥，制备了10g(35％)2-氯-6，7-亚乙基二氧基喹啉-3-甲醛，为黄色固体，m.p.222-224℃。用碘化钠(30g，0.2mol)和浓盐酸(1.5ml)在回流的乙腈(150ml)中处理此中间体24小时。冷却至室温后，减压除去溶剂并在50％四氢呋喃水溶液(200ml)溶解此残余物，过滤，用四氢呋喃洗涤并减压干燥，得到12g 6，7-亚乙基二氧基-2-碘代喹啉-3-甲醛，为黄色固体，m.p.155-157℃。用硼氢化钠(2g，52mmol)在甲醇(200ml)中在室温处理此中间体0.5小时。减压除去此溶剂，并在水中溶解此残余物并过滤。在五氧化二磷存在下减压干燥所得固体，得到11g(6，7-亚乙基二氧基-2-碘代喹啉-3-基)-甲醇，为黄色固体，m.p.178-180℃。
11.j. 5-乙基-8-(6，7-亚甲基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(O)将偶氮基二甲酸二乙酯(570μl，3.6mmol)在5分钟内滴加到5-乙基-1，5-二氢-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮(400mg，1.79mmmol)、步骤11.i.得到的化合物(770mg，2.23mmol)和三苯基膦(934mg，3.58mmol)的无水THF/DMSO(8/1v/v，45ml)混合物的溶液中，并将所得混合物室温在氩气氛下搅拌16小时。然后减压浓缩此反应混合物并将此残余物溶解于氯仿(100ml)中。用盐水(4×50ml)洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇99/1至98/2)进行色谱纯化，得到650mg(66％)产物(O)，为白色固体，m.p.165-167℃。
11.k. 8-乙基-2，3，8，9-四氢-8-羟基-10H，12H-[1，4]二喔星并[2，3-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮将5-乙基-8-(6，7-亚甲基二氧基-2-碘喹啉-3-基)甲基-4，5-二氢-5-羟基-(1H，3H)氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3-二酮(600mg，1.1mmol)、四丁基溴化铵(352mg，1.1mmol)、醋酸钠(359mg，4.4mmol)和醋酸钯II(98mg，0.43mmol)溶解于无水乙腈(40ml)中并在90℃在氩气氛下加热16小时。冷却至室温后，从红色溶液中分离出白色沉淀。滤出此沉淀并减压干燥。将此粗品悬浮于水中，过滤并用五氧化二磷减压干燥，得到250mg标题化合物，为浅黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.91(t，3H)；1.87(m，2H)；3.08(d，1H)；3.51(d，1H)；4.45(s，4H)；5.19(s，2H)；5.47(dd，2H)；6.02(se，1H)；7.33(s，1H)；7.54(s，1H)；7.55(s，1H)；8.43(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.47；42.54；50.52；61.43；64.43(2C)；73.31；99.07；112.27；113.14；122.00；124.24；128.18；129.74；144.59；145.01；145.33；147.63；150.88；155.88；159.23；172.07.
实施例1210-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮12.a.(6-苄氧基-2-碘-3-喹啉)-甲醇按照与实施例11的步骤11.i.类似的方法制备此化合物，用4-苄氧基乙腈代替3，4-亚乙基二氧基乙酰基苯胺。通过在硅胶柱上并使用二氯甲烷作为洗脱剂进行色谱纯化，以便以足够的纯度分离出中间体6-苄氧基-2-氯喹啉-3-甲醛，m.p.180-182℃(收率8％)。然后，通过置换卤素得到6-苄氧基-2-碘喹啉-3-甲醛，m.p.155-157℃，然后用硼氢化钠还原得到(6-苄氧基-2-碘喹啉-3-基)-甲醇，m.p.147-149℃。
12.b. 8-(6-苄氧基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二氢--5-乙基-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮按照与实施例11的步骤11.j.类似的方法制备此化合物，但是用(6-苄氧基-2-碘喹啉-3-基)-甲醇代替(6，7-亚乙基二氧基-2-碘喹啉-3-基)甲醇。此化合物为白色固体，m.p.197-199℃。
12.c. 10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照与实施例11步骤11.k.类似的方法制备此化合物，但是用8-(6-苄氧基-2-碘-3-喹啉甲基)-1，5-二羟基--5-乙基-5-羟基-氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9(4H，8H)-二酮代替5-乙基-8-(6，7-亚乙基二氧基-2-碘喹啉甲基-3-基)甲基-4，5-二氢-5-羟基-(1H，3H)氧杂环庚三烯并[3，4-c]吡啶-3-二酮。标题化合物为浅黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.90(t，3H)；1.85(m，2H)；3.08(d，1H)；3.50(d，1H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.50(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.30-7.70(m，8H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.48；38.28；50.65；61.42；70.00；73.32；99.05；107.71；122.05；123.42；128.18；128.26；128.70；129.40；130.19；130.48；130.63；136.65；144.18；144.90；150.53；155.91；157.31；159.24；172.06.
实施例13γ-(12-苄氧基-8-羟甲基-9-氧代(11H)-中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基)-β-乙基-β-羟基-丙酸(E)按照与实施例4相似的方法制备此化合物，但是用10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮代替5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。得到黄色固体，m.p.171-173℃。NMR-1H(DMSO)0.80(t，3H)；2.00(m，2H)；2.85(d，1H)；3.15(d，1H)；4.80(s，2H)；5.25(s，2H)；5.30(s，2H)；5.75(se，1H)；7.30(s，1H)；7.35-7.70(m，7H)；8.10(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.11；34.75；46.68；50.35；55.70；69.97；76.51；99.45；107.78；123.28；127.64；128.18(2C)；128.26；128.70(2C)；129.33；130.17；130.47；130.57；136.69；142.79；144.17；150.93；156.03；157.19；161.20.
实施例145-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮在常压和室温下，用10％钯/碳作催化剂(60mg)，用三氟乙酸作溶剂(15ml)，用氢气处理10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(370mg，0.79mmol)。一旦反应停止(16小时)，就向此反应混合物中加入二氯甲烷(50ml)和甲醇(50ml)，滤出催化剂并将挥发组分减压蒸发，这样得到含痕量三氟乙酸的标题粗产物。通过与1，4-二噁烷共蒸馏除去痕量的三氟乙酸。得到桔黄色固体产物，m.p.150℃(分解)，其纯度足以用于随后的合成。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.02(d，1H)；3.45(d，1H)；5.19(s，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；5.98(se，1H)；7.26(s，1H)；7.31(s，1H)；7.40(d，1H)；8.00(d，1H)；8.42(s，1H)；10.32(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；36.50；42.61；50.57；61.46；73.35；98.84；109.02；121.83；123.18；129.50；129.85；130.12；130.80；143.39；145.10；149.69；155.97；156.82；159.30；172.11.
实施例1511-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮15.a. 11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮将10-苄氧基-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(260mg，0.69mmol)的乙酸(15ml)悬浮液用37％甲醛水溶液(500μl)和40％二甲基胺水溶液(500μl)处理，并将所得混合物室温搅拌16小时。将此反应混合物浓缩至干并将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)纯化，然后用乙腈结晶，得到102mg标题化合物。
15.b. 11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐将稀盐酸(1N)滴加到11-(二甲基氨基)甲基-5-乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮(102mg)的水溶液中直到彻底溶解为止。减压蒸发掉水并将此残余物悬浮于乙腈(5ml)中并过滤，得到103mg标题盐，m.p.248℃(分解)。NMR-1H(DMSO)0.88(t，3H)；1.85(m，2H)；2.84(s，6H)；3.08(d，1H)；3.5(d，1H)；4.73(s，2H)；5.25(s，2H)；5.47(dd，2H)；7.33(s，1H)；7.38(s，1H)；7.72(d，1H)；8.19(d，1H)；8.99(s，1H)；9.92(se，1H)；11.45(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.46；34.36；42.44(3C)；50.61(2C)；61.42；73.35；99.19；108.63；122.21；122.36；126.86；129.13；130.61；133.09；143.53；144.70；149.76；155.98；157.17；159.27；172.06.
实施例165-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法由3-氟-4-甲氧基苯胺制备此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；4.00(s，3H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.32(s，1H)；7.72(d，1H)；7.91(d，1H)；8.58(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.48；42.51；50.68；56.60；61.42；73.29；99.25；108.68；113.52；122.23；126.33；129.99；130.30；143.79；144.70；148.42；151.18；153.19；155.81；159.20；172.06.IR(KBr)1259；1503；1602；1737.
实施例179-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；2.55(s，3H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.10(s，1H)；8.20(s，1H)；8.60(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；20.20；36.47；42.49；50.67；61.41；73.28；99.87；122.82；126.98；127.99；129.60；130.53；131.08；135.64；136.56；144.39；147.11；153.10；155.85；159.18172.03.IR(KBr)1208；1479；1606；1656；1724.
实施例185-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3，4-二氟苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(q，1H)；8.25(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.45；42.48；50.68；61.40；73.25；99.92；114.44；115.42；115.58；122.96；125.52；130.56；131.46；144.21；145.25；142.36；153.41；155.85；159.15；172.00.IR(KBr)1266；1512；1581；1618；1751.
实施例197-乙基-7，8-二氢-7-羟基-9H，11H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9，12(14H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3，4-亚甲基二氧基苯胺开始反应得到此化合物，为霜状固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；6.30(s，2H)；7.30(s，1H)；7.49(d，2H)；8.45(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.49；42.56；50.58；61.42；73.31；98.87；102.75；103.33；104.92；121.76；125.74；128.59；130.33；145.08；146.69；148.78；150.19；151.49；155.90；159.24；172.08.IR(KBr)1248；1459；1606；1731.
实施例209-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3-氯-4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为白色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；4.01(s，3H)；5.22(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.31(s，1H)；7.68(s，1H)；8.20(s，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.22；36.27；42.30；50.48；56.69；61.23；73.08；99.16；107.44；122.16；127.12；128.12；129.25；130.02；130.53；143.29；144.37；151.12；153.29；155.71；158.98；171.84.IR(KBr)1056；1256；1483；1592；1657；1747.
实施例215-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由4-甲氧基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；3.95(s，3H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.51(d，1H)；6.00(s，1H)；7.38(s，1H)；7.51(d，2H)；8.07(d，1H)；8.55(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；36.48；42.51；50.64；55.92；61.42；73.33；99.01；106.49；122.02；123.19；129.59；130.20；130.43；144.17；144.94；150.40；155.92；158.31；159.26；172.07.IR(KBr)1251；1604；1655；1735实施例229，11-二氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3，5-二氯苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.30(s，2H)；5.41(d，1H)；5.55(d，1H)；6.08(s，1H)；7.41(s，1H)；8.05(s，1H)；8.21(s，1H)；8.91(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.39；36.45；42.51；51.03；61.39；73.25；100.62；123.55；124.63；127.60；128.08；128.56；132.06；132.19；134.53；143.77；148.80；154.88；155.82；159.13；171.98.IR(KBr)1064；1275；1586；1651；1743.
实施例235-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由3-氟-4-甲基苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.89(t，3H)；1.85(q，2H)；2.49(s，3H)；3.08(d，1H)；3.49(d，1H)；5.21(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.87(d，1H)；8.05(d，1H)；8.61(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；15.14；36.45；42.52；50.60；61.41；73.28；99.71；112.00；122.66；125.38；127.66；129.59；130.28；144.49；147.88；152.88；155.85；159.18；162.25；172.02.IR(KBr)1054；1580；1651；1760.
实施例245-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由4-氟苯胺开始反应得到此化合物，为白色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.29(s，2H)；5.39(d，1H)；5.55(d，1H)；6.30(s，1H)；7.39(s，1H)；7.80(q，1H)；7.99(q，1H)；8.23(q，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.46；42.48；50.66；61.41；73.31；99.68；111.83；122.75；128.93；130.93；131.22；131.93；144.46；145.27；152.60；155.89；159.21；172.04.IR(KBr)1209；1589；1659；1739.
实施例2510-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由4-氯苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.89(d，1H)；8.19(d，1H)；8.29(s，1H)；8.67(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.46；42.47；50.70；61.42；73.31；100.00；122.96；127.31；127.42；128.87；131.11；132.12；144.34；146.53；153.38；155.88；159.20；172.04.IR(KBr)1069；1483；1606；1741.
实施例269-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11i、11j和11k的方法，由4-氯-3-氟苯胺开始反应得到此化合物，为黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.25(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.05(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(d，1H)；8.40(d，1H)；8.68(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.38；36.47；42.58；50.71；61.40；73.26；99.99；113.59；123.09；124.28；127.74；130.64；131.31；144.13；145.08；153.57；154.13；155.84；156.61；159.14；172.00.IR(KBr)1488；1583；1655；1743.
实施例275，12-二乙基-4，5-二氢-5，10-二羟基-11-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例15.a的方法由吗啉制备此化合物，为白色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.87(q，2H)；2.53(s，4H)；3.03(d，1H)；3.45(d，1H)；3.57(s，4H)；4.02(s，2H)；5.01(s，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；6.0(se，1H)；7.30(s，1H)；7.42(d，1H)；7.95(d，1H)；8.82(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；3.49；42.58；53.04；61.44；66.33；73.33；98.81；113.78；121.81；122.74；126.80；129.05；129.91；143.72；145.07；149.24；155.06；156.92；159.28；172.08.IR(KBr)1515；1595；1654；1736.
实施例285，12-二乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮28.a. 5-氟-4-甲氧基-2-丙酰基苯胺按照Sugasawa T，Toyoda T，Adachi M，Sasakura K，《美国化学会会志》，100(1978)，第4842-4852页得到此产物。在氩气氛下，在0℃，向3-氟-4-甲氧基苯胺(20g，142mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，滴加三氯化硼(1M在庚烷中，156ml，156mmol)。将这样获得的粉红色悬浮液搅拌5分钟，然后滴加丙腈(33ml，420mmol)，再以小批量加入三氯化铝(20.8g，156mmol)。将此反应介质加热回流3小时，冷却至0℃，小心地加入2N盐酸(100ml)进行水解，然后加热回流45分钟。冷却至0℃后，滤出所得沉淀，用二氯甲烷洗涤，然后将其溶于水(300ml)中。将此水相pH调节至碱性，用二氯甲烷萃取，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后蒸发得到粗品，将此粗品通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷1/99至20/80)进行纯化。得到15.3g黄色固体。NMR-1H(CDCl3)1.20(t，3H)；2.92(q，2H)；3.83(s，3H)；6.2(s，2H)；6.40(d，2H)；7.32(d，2H).IR(KBr)857；1148；1240；1561；1583；1662.
28.b. 4-乙基-7-氟-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯在氩气氛下和0℃，将乙基丙二酰基氯(12.9ml，100mmol)的无水乙腈(30ml)溶液滴加到5-氟-4-甲氧基-2-丙酰基苯胺(15.3g，77.5mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的无水乙腈(110ml)溶液中。让此反应介质的温度回到室温，在氩气氛下，通过导管滴加乙醇钠溶液(由1.8g，78mmol钠在80ml乙醇中制得)，然后室温将此反应介质搅拌12小时。将此反应混合物倒入冰冷的水(100ml)中并搅拌2小时，然后滤出沉淀并用水、乙醇和乙醚洗涤。得到19.4g白色固体。NMR-1H(DMSO)1.25(m，6H)；2.78(q，2H)；3.92(s，3H)；4.30(q，2H)；7.15(d，2H)；7.40(d，2H)；11.93(s，1H).IR(KBr)786；1083；1410；1521；1644；1725.
28.c. 2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯将4-乙基-7-氟-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(19.4g，0.066mol)的磷酰氯(243ml)悬浮液加热回流6小时。蒸馏掉磷酰氯。将此反应混合物倒入冰冷的水中，然后在二氯甲烷中将其溶解。用水洗涤有机相，然后用饱和氯化钠水溶液溶液洗涤，用硫酸镁干燥有机相并将溶剂蒸发。将此残余物悬浮于乙醚中并滤出未反应的起始物(4g)。将此滤液蒸发并将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷5/95至20/80)纯化。得到10.9g白色固体。NMR-1H(DMSO)1.30(t，3H)；1.39(t，3H)；3.08(q，2H)；4.09(s，3H)；4.49(q，2H)；7.64(d，2H)；7.86(d，2H).IR(KBr)865；1016；1082；1190；1224；1253；1272；1508；1571；1732.
28.d. 2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲醇室温，在惰性气体氛下，将二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中，65ml，65mmol)滴加到2-氯-4-乙基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(10.8g，35mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，然后在40℃加热4小时。冷却至0℃后，小心地加入酒石酸钾钠盐的20％水溶液(105ml)和二氯甲烷(200ml)，并将此反应混合物搅拌1小时，随后倾析并用水洗涤3次。用硫酸镁干燥有机相并将此溶剂蒸发。将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷5/95至50/50)。得到6g白色固体。
NMR-1H(DMSO)1.28(t，3H)；3.25(q，2H)；4.04(s，3H)；4.77(d，2H)；5.27(t，1H)；7.55(d，2H)；7.73(d，2H).
IR(KBr)840；864；1023；1232；1267；1317；1444；1511；1569.
28.e. 5，12-二乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11.j.所述将2-氯-4-乙基-7-氟-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲醇与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤11.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(CF3COOD)1.07(m，3H)；1.62(m，3H)；2.27(m，2H)；3.44(d，1H)；3.54(m，2H)；3.91(d，1H)；4.25(s，3H)；5.60(d，1H)；5.74(s，2H)；5.98(d，1H)；7.85(m，1H)；8.16(m，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(CF3COOD)9.03；14.20；26.68；38.77；43.98；53.79；58.27；64.73；77.93；106.85；109.24；110.15；128.99；129.20；131.61；137.32；141.23；144.13；154.79；158.32；160.25；160.81；179.30.IR(KBr)1013；1068；1265；1466；1514；1601；1655；1748.
实施例295-乙基-4，5-二氢-5-羟基-12-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮应用实施例28.b.、28.c.和28.d.所述的方法用2-乙酰基苯胺制备2-氯-4-甲基-3-喹啉甲醇。按照实施例11步骤4.j.的方法将后者与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤11.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.78(s，3H)；2.80(d，1H)；3.55(d，1H)；5.27(s，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.39(s，1H)；7.75(t，1H)；7.88(t，1H)；8.13(d，1H)；8.25(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.23；36.26；42.36；62.00；73.11；78.65；79.13；79.25；99.52；122.36；124.30；127.67；129.54；129.55；129.56；140.11；145.06；148.07；152.00；155.79；159.09；171.89.IR(KBr)1649；1751；3404.
实施例309-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮30.a. 5-氯-2-氯乙酰基-4-甲氧基苯胺此产物按照Sugasawa T；Toyoda T；Adachi M；Sasakura K，J.Am.Chem.Soc.，100(1978)，第4842-4852制备。将三氯化硼的1M己烷溶液(164ml，164mmol)、氯乙腈(11.4ml，180mmol)和二乙基氯化铝的1M己烷溶液(164ml，164mmol)，在惰性气体氛下，在0℃，依次滴加到3-氯-4-甲氧基-苯胺(23.6g，150mmol)溶液中。将此反应介质加热回流1小时，冷却至0℃，小心加入2N盐酸(90ml)水解，然后加热回流1小时。将此反应介质冷却并加入浓苏打溶液至pH14。用乙酸乙酯萃取，用水，然后用盐水洗涤此有机相。之后，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。用异戊烷溶解此残余物，倾析，然后将不溶的部分在小量异丙基醚中溶解，加入异戊烷以沉淀产物，过滤并真空干燥，得到17.26g棕色固体。NMR-1H(CDCl3)3.82(s，3H)；4.60(s，2H)；6.11(s，2H)；6.78(s，1H)；7.11(s，1H).
30.b. 7-氯-4-氯甲基-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯在氩气氛下，在0℃，将乙基丙二酰氯(17ml，131mmol)溶液滴加到5-氯-2-氯乙酰基-4-甲氧基苯胺(17g，73mmol)和三乙胺(18.5ml，131mmol)的无水乙腈溶液(310ml)中。室温搅拌2小时，然后在0℃滴加乙醇钠的乙醇溶液(由1.88g，80mmol钠在90ml乙醇中制得)。室温搅拌12小时。加入300ml水，再搅拌20分钟。滤出沉淀，用水、乙醇和乙醚洗涤。真空干燥后得到16.7g黄色固体。NMR-1H(DMSO)1.31(t，3H)；3.95(s，3H)；4.36(q，2H)；4.95(s，2H)；7.46(s，1H)；7.49(s，1H).
30.c. 2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯将7-氯-4-氯甲基-2-羟基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(116.7g，50mmol)在磷酰氯(100ml)中的悬浮液加热回流6小时。蒸馏掉磷酰氯。在水中溶解此残余物并搅拌30分钟。滤出沉淀并用水洗涤至中性。用二氯甲烷溶解此残余物并用饱和氯化钠水溶液洗涤。通过硅藻土板过滤后，倾析出滤液。再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。得到15.88g棕色油状物。NMR-1H(CDCl3)1.47(t，3H)；4.08(t，3H)；4.55(q，2H)；4.87(s，2H)；7.35(s，1H)；8.09(s，1H).
30.d. 2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯将2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯(6.9g，20mmol)和N-甲基哌嗪(9ml，80mmol)的混合物加热至60℃，历时30分钟。用水稀释此反应物质并用乙酸乙酯萃取。倾析后，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。用水溶解此残余物，搅拌15分钟，过滤，用水洗涤并真空干燥。将此残余物通过柱色谱(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷5/95至8/92)纯化，得到6.7g产物，为米色固体。NMR-1H(CDCl3)1.45(t，3H)；2.28(s，3H)；2.35-2.70(m，8H)；3.86(s，2H)；4.04(s，3H)；4.48(q，2H)；7.77(s，1H)；8.05(s，1H).
30.e. 2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲醇将2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(6g，14.5mmol)溶解于二氯甲烷(120ml)中。缓慢加入二异丁基氢化铝的1M二氯甲烷溶液(60ml，60mmol)。室温搅拌1小时。将此反应物质慢慢倒入300ml 20％酒石酸钾钠盐溶液中。搅拌1小时，在硅藻土板上过滤并倾析；用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。用异丙基醚溶解此固体，过滤并真空干燥。得到4.3g(80％)标题化合物，为黄色固体。NMR-1H(CDCl3)2.27(s，3H)；2.30-2.80(m，8H)；4.03(s，3H)；4.08(s，2H)；4.96(s，2H)；5.95(s，1H)；7.37(s，1H)；8.05(s，1H).
30.f. 9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例11步骤11.j.的方法将2，7-二氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪子基甲基)-3-喹啉甲醇与化合物(M)偶合。按照步骤11.k的方法将偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.53(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；3.58(s，4H)；4.06(s，5H)；5.30(s，2H)；5.42(q，2H)；6.03(s，1H)；7.31(s，1H)；7.91(s，1H)；8.16(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.53；50.65；53.30；56.67；62.00；66.50；73.32；99.31；104.86；122.32；126.94；127.70；129.83；130.44；138.89；144.22；144.85；151.05；153.17；155.92；159.19；172.06.IR(KBr)862；1063；1116；1248；1595；1655；1744；3449.
实施例319-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲氧基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.15(s，3H)；2.32(s，4H)；2.50(s，4H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；4.06(s，5H)；5.29(s，2H)；5.46(q，2H)；6.06(s，1H)；7.31(s，1H)；7.92(s，1H)；8.17(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.51；42.57；45.93；50.66；52.83；55.05；56.09；56.72；61.44；73.29；99.30；104.89；122.32；126.89；127.63；129.85；130.16；138.78；144.18；144.81；151.03；153.10；155.10；159.17；172.07.IR(KBr)1055；1252；1596；1655；1747；3449.
实施例325-乙基-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制备2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；2.14(s，3H)；2.32-2.60(m，8H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.09(q，2H)；5.42(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(se，1H)；7.40(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.45(d，1H).IR(KBr)1652；1735；3424.
实施例335-乙基-4，5-二氢-5-羟基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制备2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.40(se，2H)；1.48(se，4H)；1.87(q，2H)；2.50(s，4H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(q，2H)；5.33(s，2H)；5.42(d，1H)；5.51(d，1H)；6.07(se，1H)；7.75(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；23.50；25.82；36.50；42.50；50.68；54.47；58.00；61.42；73.35；99.55；122.61；125.31；127.58；129.54；129.55；129.56；129.57；140.49；144.95；148.63；152.41；155.90；159.23；172.07.IR.(KBr)1659；1727；3408.
实施例345-乙基-4，5-二氢-5-羟基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用苯胺制备2-氯-4-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；3.05(d，1H)；3.30(s，4H)；3.49(d，1H)；3.55(se，4H)；4.10(q，2H)；5.35(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；6.04(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.16(d，1H)；8.47(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；36.51；42.57；50.68；53.51；56.06；61.42；66.41；73.34；99.56；122.64；125.25；127.56；129.81；139.55；144.92；148.62；152.39；155.89；159.21；172.05.IR(KBr)1657；1729；3347.
实施例355-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.15(s，3H)；2.31(m，4H)；2.50(m，4H)；3.07(d，1H)；3.48(d，1H)；4.04(m，2H)；5.31(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.05(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.19(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.43；36.51；42.54；45.89；50.67；52.92；54.93；55.92；73.32；99.56；122.69；130.43；132.40；139.69；144.70；145.84；152.19；155.90；159.17；172.05.IR(KBr)836；1051；1217；1291；1612；1662；1726.
实施例365-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.87(m，3H)；1.85(m，2H)；2.51(m，4H)；3.06(d，1H)；3.48(d，1H)；3.56(m，4H)；4.05(m，2H)；5.34(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.04(s，1H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.21(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.40；36.47；42.52；50.59；53.40；56.14；61.44；66.41；73.29；99.58；109.05；109.28；120.11；120.37；122.68；128.53；130.53；132.43；139.13；144.62；145.79；152.07；155.94；159.14；161.59；172.04.IR(KBr)834；860；1061；1118；1215；1286；1516；1609；1658；1734.
实施例375-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(CDCl3)1.00(t，3H)；2.00(q，2H)；2.35(s，3H)；2.50(s，3H)；2.61(m，8H)；3.33(d，1H)；3.39(d，1H)；3.97(d，1H)；4.07(d，1H)；5.17(d，1H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；5.63(d，1H)；7.13(d，1H)；7.28(s，1H)；7.99(d，1H).IR(KBr)1652；1747；3430.
实施例385-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10甲基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO+CDCl3)1.00(t，3H)；2.02(q，2H)；2.57(s，3H)；2.60(s，4H)；3.23(d，1H)；3.45(d，1H)；3.75(s，4H)；4.11(s，2H)；5.44(s，2H)；5.47(d，1H)；5.65(d，1H)；7.62(s，1H)；7.73(d，1H)；8.24(d，1H).NMR-C13(CF3CO2D)8.35；13.93；16.01；22.24；25.29；38.18；43.42；54.19；56.04；56.74；64.16；65.09；77.48；108.29；108.57；128.07；128.70；129.90；135.64；138.03；139.86；141.10；141.56；147.78；158.30；161.87；178.72.IR(KBr)117；1609；1654；1750；3437.
实施例395-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(CF3CO2D)1.09(s，3H)；1.70(t，1H)；2.03(m，5H)；2.25(s，2H)；2.70(s，3H)；3.54(d，3H)；3.88(d，1H)；4.01(se，2H)；5.30(q，2H)；5.65(d，1H)；5.96(d，1H)；6.10(s，2H)；8.16(d，1H)；8.35(s，1H)；8.61(s，1H).NMR-C13(CF3CO2D)8.47；16.07；20.93；22.18；24.76；38.28；43.53；54.30；56.12；58.33；64.24；77.56；108.37；111.30；128.20；129.02；129.98；135.60；138.29；139.90；141.60；142.26；147.57；158.28；161.90；167.63；170.31；178.82.IR(KBr)1605；1657；1728；3399.
实施例408-乙基-2，3，8，9-四氢-8-羟基-16-(4-甲基哌嗪子基甲基)-10H，12H-[1，4]二喔星并[2，3-g]氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-10，13(15H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-亚乙基二氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-亚乙基二氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞260℃。NMR-1H(DMSO)0.92(t，3H)；1.89(q，2H)；2.16(s，3H)；2.50(m，8H)；3.12(d，1H)；3.50(d，1H)；3.95(s，2H)；4.47(s，4H)；5.19(q，2H)；5.43(d，1H)；5.56(d，1H)；7.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.76(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；24.80；36.51；42.48；45.90；50.45；52.98；54.91；56.10；61.44；64.43；73.30；99.03；109.46；113.51；121.95；123.51；127.76；137.99；145.00；145.14；145.27；147.24；150.53；155.99；159.18；172.27；177.00.IR(KBr)1656；1743；3422.
实施例419-氯-5-乙基-10-氟-4，5-二氢-5-羟基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-氟苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(CF3COOD)1.09(t，3H)；2.30(m，2H)；3.50(d，1H)；3.90(d，1H)；3.98(d，4H)；4.36(s，4H)；5.38(q，2H)；5.64(d，1H)；5.96(d，1H)；6.23(q，2H)；8.57(d，1H)；8.60(s，1H)；8.85(d，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.10；37.80；43.11；54.31；55.78；63.75；65.11；77.06；128.28；129.55；130.33；136.26；137.11；138.40；139.67；139.85；148.58；157.54；159.74；161.31；178.00.IR(KBr)848；1042；1230；1609；1658；1750；3310；3387.
实施例425-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的拆分将β-乙基-β-羟基-(8-羟基甲基中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-(11H)-酮-7-基)丙酸(19.5g，51mmol)和L-(-)-α-甲基苄基胺(12.12g，100mmol)在纯乙醇(1l)中的混合物，加热至沸腾，加温的同时过滤并将其放置68小时。滤出沉淀并用乙醇和乙醚洗涤得到9.8g白色固体。通过在手性固定相上高压液相色谱(在Chiral-AGP柱(Chromtech，Stockholm，Sweden)上进行“手性HPLC”100×4mm，洗脱液为2％乙腈的10mM磷酸缓冲液pH6.9，在4.5和7.5分钟出现洗脱峰)见到两个峰，其积分面积分别占两个峰总面积的24％和76％。将此固体在93％乙醇(350ml)中回流条件下溶解，然后放置48小时。滤出此沉淀，然后用乙醇和乙醚洗涤得到4.8g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的9％和91％。用50％乙醇(48ml)在回流条件下溶解此固体并再放置48小时。滤出沉淀并用乙醇和乙醚洗涤得到2.7g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的3％和97％。将此固体在50％乙醇(22ml)中在回流条件下溶解，然后放置48小时。滤出此沉淀并再用乙醇和乙醚洗涤得到1.6g白色固体，用手性HPLC分析产生两个峰，分别占两个峰总面积的1％和99％。将富集非对映异构体的所得盐在蒸馏水(20ml)中溶解，并用乙酸(0.35ml，6.4mmol)处理15分钟。滤出所得沉淀，用水、丙酮和乙醚洗涤，然后在80℃真空干燥得到1.1g白色固体。将其在纯乙醇(55ml)中溶解并加入浓盐酸(11.5N，11ml)得到黄色溶液，将其在室温搅拌68小时。滤出所得沉淀并用水、乙醇和乙醚洗涤，然后在80℃真空干燥得到770mg富集对映异构体的5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。通过手性HPLC(Chiral-AGP柱，用含2至5％乙腈的10mM磷酸缓冲液pH6.9进行梯度洗脱，在15分钟和20分钟出现洗脱峰)分析表明对映体过量98％。用D-(+)-α-甲基苄基胺替代L-(-)-α-甲基苄基胺再进行上述方法。这样便得到5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]-中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮的另一个对映体。
实施例435-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用1，2，5，6-四氢吡啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。所得游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到亮桔黄色固体，m.p.264℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.26-2.30(m，1H)；2.50(m，1H)；3.09(d，1H)；3.40(m，2H)；3.48(d，1H)；3.87(m，2H)；5.05(m，2H)；5.48(q，2H)；5.65(m，2H)；5.89(m，1H)；7.42(s，1H)；8.24-8.30(m，1H)；8.76-8.82(m，1H)；10.86(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；22.36；36.5；42.7；48.71；50.30；51.49；61.42；73.23；100.16；112.64；112.83；116.05；120.26；123.31；125.29；125.40；131.17；133.97；144.15；146.26；146.37；148.74；150.52；151.23；153.20；153.53；155.99；159.04；172.02.IR(KBr)662；1064；1268；1452；1523；1598；1652；1743；2936；3027；3418.
实施例445-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.9(m，6H)；1.1(m，2H)；1.4(m，1H)；1.55(d，2H)；1.85(q，2H)；2.1(t，2H)；2.85(m，2H)；3.25(dd，2H)；4(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.45(dd，1H).IR(KBr)1454；1518；1608；1658；1733；2804；2926；3311.
上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理得到相应的盐酸盐。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到鲜桔黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(m，6H)；1.7(m，5H)；1.85(q，2H)；3.15(s，1H)；3.25(dd，2H)；3,3(m，2H)；4.9(s，2H)；5.45(dd，2H)；5.6(s，2H)；6.1(s，1H)；7.4(s，1H)；8.25(dd，1H)；8.75(dd，1H)；10.35(s，1H).IR(KBr)1270；1455；1523；1606；1653；1742；2943；3419.
实施例455-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.7(s，4H)；1，85(q，2H)；2，55(s，4H)；3.25(dd，2H)；4.15(d，2H)；5.35(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.45(dd，1H).IR(KBr)1455；1518；1605；1657；1731；2801；2970；3422.
上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理得到相应的盐酸盐。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到鲜桔黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.9(m，4H)；2.1(s，2H)；3.25(dd，2H)；3.3(m，2H)；3.55(m，2H)；5.05(s，2H)；5.45(dd，2H)；5.6(s，2H)；6.1(s，1H)；7.4(s，1H)；8.3(dd，1H)；8.75(dd，1H)；10.75(s，1H).IR(KBr)1454；1522；1603；1653；1743；2970；3394.
实施例465-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(CDCl3+CD3OD)0.99(t，3H)；2.00(q，2H)；2.32(s，3H)；3.24(d，1H)；3.37(s，1H)；3.42(d，1H)；4.04(s，2H)；5.37(s，2H)；5.43(d，1H)；5.64(d，1H)；7.56(s，1H)；7.84(dd，1H)；8.22(dd，1H).NMR-C13(CDCl3+CD3OD)7.87；36.11；42.16；45.33；52.67；54.52；56.47；61.97；73.26；101.17；110.81；115.49；122.93；128.63；139.83；144.28；146.40；149.27；151.27；151.64；152.31；153.82；156.50；159.71；172.56.IR(KBr)1607；1656；1732；2795；3411.
实施例475-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮绿色固体，m.p.＞266-268℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42-1.49(m，6H)；1.85(q，2H)；2.47(m，4H)；3.06(d，1H)；3.48(d，1H)；4.00(q，2H)；5.31(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.04(s，1H)；7.37(s，1H)；8.14(m，1H)；8.46(m，1H).NMR-C13(DMSO)8.43；24.01；25.8；36.52；42.56；50.60；54.29；56.91；61.41；73.30；99.81；111.86；115.67；122.94；130.10；140.66；144.49；146.12；153.18；155.86；159.14；172.03.IR(KBr)1258；1452；1517；1607；1661；1731；2950；3480.
实施例485-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3，4-二氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6，7-二氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮米色固体，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.25(s，6H)；3.08(d，1H)；3.47(d，1H)；3.95(q，2H)；5.28(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.37(s，1H)；8.14(s，1H)；8.42(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；14.06；33.36；45.44；50.57；61.40；65.14；72.05；72.93；73.30；99.82；99.95；115.78；115.85；122.96；125.01；130.08；140.56；144.54；146.16；155.86；159.19；172.03.IR(KBr)1516；1613；1654；1731.3450.
实施例499-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吗啉代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞300℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.84(q，2H)；2.50(s，4H)；2.58(s，3H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；3.57(s，4H)；4.08(dd，2H)；5.30(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.35(s，1H)；8.15(s，1H)8.41(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；20.57；36.51；42.55；50.76；53.46；55.86；61.42；66.42；73.29；99.73；122.78；128.40；130.10；135.31；136.26；139.36 144.61；147.79；152.81；155.86；159.16；172.04.IR(KBr)1613；1657；1736；3432.
实施例509-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.262-268℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.86(q，2H)；2.15(s，3H)；2.20-260(m，8H)；2.60(s，3H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；4.09(dd，2H)；5.32(s，2H)；5.50(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.37(s，1H)；8.21(s，1H)；8.43(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.42；20.56；36.50；42.55；45.91；50.81；53.00；54.94；55.65；61.43；73.29；79.36；99.69；122.75；126.32；128.37；129.84；135.25；136.23；139.87；144.57；147.75；152.76；155.87；159.15；172.04.IR(KBr)1607；1658；1733；3424.
实施例5112-苄基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-甲基苄基胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.275-278℃。NMR-1H(DMSO)0.88(t，3H)；1.85(m，2H)；2.13(s，3H)；2.55(s，3H)；3.10(d，1H)；3.50(d，1H)；3.67(s，2H)；4.05(dd，2H)；5.30(s，2H)；5.39-5.57(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.36(m，6H)；8.15(s，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.15；37.20；42.86；43.23；51.32；55.78；62.10；62.88；73.99；80.05；100.44；123.47；126.99；127.32；128.09；129.17；129.96；130.86；135.75；136.84；139.51；140.67；145.38；148.54；153.50；156.54；159.85172.73.IR(KBr)1609；1655；1729；3395.
实施例5212-(4-苄基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-苄基哌嗪代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.244-249℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.83(m，2H)；2.38-2.60(m，8H)；2.57(s，3H)；3.08(d，1H)；3.46(s，2H)；4.08(m，2H)；5.30(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.30(m，6H)；8.16(s.1H)；8.40(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.23；37.19；43.21；51.48；53.54；53.80；56.35；62.09；62.84；73.97；97.67；100.39；123.45；127.05；127.75；129.02 129.63；130.61；135.95；136.93；139.14；140.52；145.27；148.45；153.47；156.52；159.83；172.72.IR(KBr)1567；1587；1652；1748；3422.
实施例539-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氯-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.255℃(分解)。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.50(m，6H)；1.84(m，2H)；2.50(m，4H)；2.58(s，3H)；3.05(d，1H)；3.45(d，1H)；4.04(m，2H)；5.32(s，2H)；5.51(dd，2H)；6.10(s，1H)；7.37(s，1H)；8.20(s，1H)；8.42(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.11；21.24；24.70；26.50；37.20；43.23；51.43；55.10；57.21；62.09；73.99；98.05；100.38；123.44；127.10；129.12；130.59；135.89；136.91；140.99；145.31；148.50；153.52；156.51；159.85；172.73.IR(KBr)1601；1654；1728；3436.
实施例5412-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-氟苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-氟-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-苄基哌嗪代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到白色固体，m.p.262℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；2.37(s，4H)；2.37(s，4H)；3.07(d，1H)；3.45(s，2H)；3.47(d，1H)；4.08(q，2H)；5.32(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.03(s，1H)；7.35(m，5H)；7.38(s，1H)；7.77(m，1H)；8.20(m，2H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.49；42.53；50.65；52.82；53.03；55.95；61.41；62.14；72.3；99.55；109.31；120.14；120.40；122.70；127.05；128.32 128.55；128.96；130.40；138.42；139.65；144.66；145.83；152.15；155.89；159.15；161.57；172.02.IR(KBr)740；834；1071；1193；1220；1288；1360；1451；1516；1592；1655；1749；2813；2950；3434.
实施例5512-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-苄基哌嗪代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮米色固体，m.p.259℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.38(m，4H)；2.50(s，4H)3.06(d，1H)；3.36(s，3H)；3.46(s，2H)；3.47(d，1H)；4.07(q，2H)；5.29(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.23-7.35(m，6H)；7.8(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.40；15.45；36.47；42.54；50.7；52.84；53.13；55.81；61.4；62.14；73.29；99.57；112.45；122.61；124.73；127.05；128.32；128.96；138.45；139.81；1444.68；152.63；155.85；159.15；172.02.IR(KBr)1013；1069；1169；1241；1266；1475；1577；1594；1655；1744.
实施例565-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮米色固体，m.p.184-190℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.26(s，6H)；2.5(s，3H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；3.98(q，2H)；5.28(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.06(s，1H)；7.37(s，1H)；7.84(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；15.50；36.52；45.59；50.62；57.36；61.43；73.33，99.66；112.29；112.50；122.67；124.71；126.99；127.20；127.44；129.08；140.16；144.80；148.82；152.71；155.89；159.22；160.75；172.07.IR(KBr)1448；1595；1653；1749；2950；3438.
实施例575-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用二乙胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮米色固体，m.p.＞270℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.04(t，6H)；1.86(q，2H)；2.50(q，2H)；2.54(s，3H)；2.56(q，2H)；3.08(d，1H)；3.48(d，1H)；4.11(q，2H)；5.25(s，2H)；5.46(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；7.80(d，1H)；8.36(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；11.68；11.78；15.43；15.57；36.5；42.5；46.68；46.83；46.99；50.77；51.85；52.08；61.44；73.30；99.60；112.18；112.36；122.6；124.6；126.9；127.1；128.8；141.45；144.6；148.6；148.7；152.65 155.9；159.1；160.7；163.2；172.1.IR(KBr)1217；1295；1448；1463；1507；1609；1660；1725；2971；3559.
上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理得到相应的盐酸盐。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到鲜黄色固体，m.p.269-272℃。NMR-1H(DMSO)0.87(t，3H)；1.34(m，1H)；1.86(q，2H)；2.56(s，3H)；3.07(d，1H)；3.19(m，2H)；3.39(m，2H)；3.49(d，1H)；4.97(m，2H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；5.58(s，2H)；6.08(s，1H)；7.42(s，1H)；7.96(d，1H)；8.43(d，1H)；10.38(s，1H).IR(KBr)1039；1070；1226；1282；1509；1654；1724；1744；2921；3409；3489.
实施例585-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)1.00-0.80(complex，6H)；1.12(q，1H)；1.37(s，1H)；1.57(d，3H)；1.85(q，2H)；2.13(t，2H)；2.82(s，1H)；2.85(s，1H)；3.05(d，1H)；3.25(s，3H)；3.48(d，1H)；4.04(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.82(d，1H)；8.40(d，1H).NMR-C13(DMSO)0.29；8.43；13.68；15.48；19.40；21.93；23.23；30.39；34.20；36.52；42.55；50.67；53.84；56.29；57.67；61.40；73.32；99.59；112.49；122.62；124.80；127.18；129.10；140.31；144.58；148.64；152.69；155.84；159.19；172.05.IR(KBr)1597；1653；1747；3446.
实施例595-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.72(s，4H)；1.85(q，2H)；2.57(s，4H)；3.05(d，1H)；3.28(s，3H)；3.48(d，1H)；4.18(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.82(d，1H)；8.35(d，1H).NMR-C13(DMSO)0.37；8.47；15.57；23.48；36.53；42.61；50.61；53.45；54.09；61.42；73.33；99.59；112.37；122.64；124.51；127.00；127.25；128.63；140.65；144.77；148.65；152.73；155.87；159.20；162.00；167.00；172.07.IR(Kflr)1608；1656；1729；3400实施例605-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用1，2，5，6-四氢吡啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.08(s，2H)；3.03(s，2H)；3.05(d，1H)；3.28(s，3H)；3.48(d，1H)；4.12(d，1H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；5.64(d，1H)；6.03(s，1H)；7.36(s，1H)；7.83(d，1H)；8.36(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.45；15.54；25.84；36.54；42.55；49.78；50.68；52.52；55.81；61.42；73.33；99.62；112.53；122.66；124.78；125.03；127.09；127.19；131.73；139.98；144.76；148.79；152.73；155.86；159.19；160.76；163.25；172.07.IR(KBr)1605；1656；1733；3451.
实施例6112-二异丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用二异丁基胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.75(d.12H)；0.87(t，3H)；1.83(m，4H)；2.15(d，1H)；2.48(s，3H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.01(q，2H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.37(s，1H)；7.83(d，1H)；8.49(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.09；16.14；21.73；26.57；26.70；37.15；43.14；51.05；55.49；62.08；64.74；73.98；100.42；113.03；123.38；125.58；127.12；127.32；128.59；130.27；141.32；145.51；149.38；149.51；153.20；156.62；159.86；161.31；163.79；172.72.IR(KBr)1599；1656；1747；2796；3448.
实施例625-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.274℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；2.15(s，3H)；2.31(m，4H)；2.47(m，4H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.05(m，2H)；4.05(s，3H)；5.28(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；7.87(d，1H)；7.94(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；36.53；45.58；45.95；50.68；52.86；55.07；56.20；56.47；61.45；73.32；99.19；105.90；113.74；113.91；122.22；125.60；129.46；138.83；144.51；144.62；144.94；147.85；147.98；150.96；152.82；155.34；155.96；159.19；172.09.IR(KBr)1270；1515；1594；1648；1747；2950；3438.
实施例635-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到亮绿色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42-1.50(m，6H)；1.84(q，2H)；2.50(m，4H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.03(s，2H)；4.05(s，3H)；5.30(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.35(s，1H)；7.9(d，1H)7.99(d，1H).NMR-C13(DMSO)8.44；24.07；25.9；36.54；42.57；50.60；54.26；56.40；57.11；61.42；73.33；99.17；105.97；113.75；113.92；122.21；125.66；129.46；139.23；144.54；144.98；147.94；151.0；152.82；155.34；155.89；159.20；172.07.IR(KBr)860；1057；1270；1514；1656；1748；2857；2932；3397.
上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理得到相应的盐酸盐。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到亮黄色固体，m.p.264℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.42(m，1H)；1.70-1.85(m，7H)；3.06(d，1H)；3.33(m，4H)；3.47(m，1H)；4.19(s，3H)；5.00(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；5.61(s，2H)；6.02(s，1H)；7.37(s，1H)；7.95-8.04(m，2H)；10.46(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.12；22.11；22.91；37.63；43.20；52.27；53.20；54.00；54.75；57.91；58.15；62.12；62.78；73.97；100.06；106.96；107.14；114.80；123.20；126.58；130.48；134.14；145.33；145.48；149.49；149.62；151.76；153.84；156.36；156.69；159.76；172.73.IR(KBr)1010；1072；1240；1271；1469；1511；1574；1598；1648；1734；2525；2944；3430；3507.
实施例649-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用二甲胺代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；2.29(s，6H)；3.06(d，1H)；3.42(d，1H)；3.98(q，2H)；4.05(s，3H)；5.27(s，2H)；5.45(s，2H)；5.95(s，1H)；7.32(s，1H)；7.82(s，1H)；8.19(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.41；36.50；42.55；45.58；50.62；56.70；57.42；61.42；73.29；99.28；104.66；122.34；126.92；127.55；129.89；130.04；139.19 144.20；144.81；151.08；153.15；155.91；159.18；172.04.IR(KBr)1048；1242；1482；1611；1659；1730；3301；3417.
实施例659-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲氧基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。将如此得到的游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到桔黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.43(q，1H)；1.70(d，1H)；1.76(m，2H)；1.86(m，4H)；3.07(d，1H)；3.28(m，2H)；3.47(m，3H)；4.20(s，3H)；5.00(q，2H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；5.62(s，1H)；6.10(s，1H)；7.36(s，1H)；7.88(s，1H)；8.31(s，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.44；22.11；24.79；38.27；43.51；54.28；56.01；58.51；58.75；64.23；77.59；104.22；110.49；124.68；129.44；131.91；136.61；140.01；141.33；144.72；158.25；161.10；161.89；178.85.IR(KBr)1079；1288；1488；1562；1578；1648；1747；2936；3406.
实施例665-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用1，2，5，6-四氢吡啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.87(q，2H)；2.32(m，1H)；3.07(d，1H)；3.48(m，3H)；3.89(m，8H)；4.06(s，3H)；5.08(m，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；5.63(q，2H)；5.67(d，2H)；5.93(d，2H)；7.37(s，1H)；7.59(q，1H)；7.79(d，1H)；8.14(d，1H)；10.80(s，1H).NMR-C13(DMSO)8.47；25.97；36.40；42.55；49.75；50.25；50.61；52.36；56.05；61.44；73.36；98.95；103.74；121.99；122.29；124.98；125.50；128.84；129.84；131.18；138.47；144.63；145.18；150.01；155.93；159.24；172.10.IR(KBr)827；1065；1228；1289；1592；1653；1746；2363；3373.
实施例675-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用4-甲基哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(CF3COOD)1.17(m，6H)；1.62(m，2H)；1.89(s，1H)；2.07(q，2H)；2.25(m，2H)；3.54(m，3H)；3.89(d，1H)；4.02(s，2H)；4.19(s，3H)；7.94(s，1H)；8.10(m，1H)；8.29(s，1H)；8.50(m，1H).NMR-C13(CF3COOD)8.43；13.79；17.43；20.89；30.01；32.85；38.26；43.50；54.13；56.09；57.87；58.27；64.22；77.57；107.37；110.56；125.75 129.36；129.42；132.78；136.04；136.65；139.91；140.38；144.31；158.30；161.94；164.90；178.84.IR(KBr)825；1056；1230；1260；1516；1641；1655；1736；2921；3395.
实施例685-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.215-219℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(m，2H)；2.15(s，3H)；2.35(m，4H)；2.5(m，4H)；3.25(dd，2H)；3.95(s，3H)；4.05(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.3(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.12；14.36；20.08；23.93；46.61；51.35；53.58；55.71；56.34；56.73；58.37；62.11；74.03；99.62；104.49；122.66；123.11；129.54；130.53；131.82；139.05；145.3；145.86；150.67；156.62；158.71；159.91；172.77.IR(KBr)1590；1624；1655；1744；2801；2935；3423.
实施例695-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用吡咯烷代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.7(s，4H)；1.85(q，2H)；2.55(s，4H)；3.25(dd，2H)；3.9(s，3H)；4.15(s，2H)；5.25(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.35(s，1H)；7.5(d，1H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H).NMR-C13(DMSO)9.68；24.74；51.8；54.71；55.25；56.3；56.87；62.3；62.64；74.5；100.14；104.8；104.92；123.19；123.45；129.79；130.49；132.32；132.50；140.5；145.83；146.4；151.27；157.15；159.25；160.45；173.3.IR(KBr)1255；1516；1535；1613；1655；1735；3438；3762；3830.
实施例7012-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用4-甲氧基苯胺制备2-氯-4-氯甲基-6-甲氧基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用N-苄基哌嗪代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到米色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；3.45(s，2H)；2.4(m，4H)；2.55(m，4H)；3.25(dd，2H)；3.45(s，2H)；3.95(s，3H)；4.05(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；6(s，1H)；7.3(m，6H)；7.5(d，1H)；7.75(s，1H)；8(d，1H).NMR-C13(DMSO)7.38；49.56；51.89；54.46；54.82；54.98；55.1；60.1；60.35；61.11；72.26；97.86；102.6；102.76；；120.9；121；121.2；121.4；126；127.25；127.77；127.88；128.76；130.13130.2；137.25；137.36；143.53 144.08；148.86；156.86；156.95；158.15；171.02.IR(KBr)1235；1259；15 17；1586；1614；1654；1747；2927；3450；3762；3848.
上述游离碱悬浮于纯乙醇(50ml/mmol)中，然后用氯化氢乙醇溶液(2.5N，5当量)处理得到相应的盐酸盐。开始形成黄色溶液，浓缩至开始体积的40％后，过滤得到的沉淀，并用乙醚洗涤。得到黄色固体，m.p.＞250℃。NMR-1H(DMSO)0.85(t，3H)；1.85(q，2H)；2.5(s，2H)；2.65(m，2H)；3(m，2H)；3.2(m，2H)；3.35(dd，2H)；3.35(s，2H)；3.95(s，3H)；4.15(s，2H)；4.3(s，2H)；5.3(s，2H)；5.45(dd，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，2H)；7.55(m，2H)；7.7(s，1H)；8.05(d，1H)；10.45(s，1H).IR(KBr)1207；1233；1439；1449；1458；1508；1610；1620；1655；1727；3398.
实施例719-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例30.a、30.b和30.c描述的方法，用3-氟-4-甲基苯胺制备2，7-二氯-4-氯甲基-6-甲基-3-喹啉甲酸乙酯，将其用实施例30.d的方法用哌啶代替N-甲基哌嗪处理，然后按照实施例30.e的方法还原为相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j的方法将后者与化合物(M)偶合。按照11.k描述的步骤将所得偶合产物环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(m，6H)；1.15(m，2H)；1.37(m，1H)；1.60(m，2H)；1.80(m，2H)；2.10(m，2H)；2.60(s，3H)；2.80(m，2H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.02(s，2H)；5.30(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.02(s，1H)；7.40(s，1H)；8.20(s，1H)；8.40(s，1H).NMR-C13(DMSO)9.10；21.28；22.61；31.07；34.89；37.18；43.22；54.53 56.83；62.10；73.94；80.06；100.43；123.41；127.08；129.11；130.58；135.88；136.89；141.00；145.28；148.49；153.51；156.60；159.85；172.77；174.05.IR(KBr)1605；1657；1734；3342.
实施例7210-苄氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮应用实施例11.i.所述的方法用3-氟-4-甲氧基-乙酰基苯胺制备2-氯-7-氟-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛，将后者在室温用处于二氯甲烷中的过量的三溴化硼处理24小时。将所得2-氯-7-氟-6-羟基-喹啉-3-甲醛在二甲基甲酰胺中在苄基溴和碳酸钾存在下进行O-苄基化从而制备6-苄氧基-2-氯-7-氟-喹啉-3-甲醛，用硼氢化钠在甲醇中将其还原制备相应的喹啉甲醇。按照实施例11步骤11.j.所述将后者与化合物(M)偶合。所得偶合产物按照步骤11.k.所述方法环合。得到黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.88(d，1H)；7.95(d，1H)；8.56(s，1H).
实施例735-乙基-9-氟-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮按照实施例14的氢解方法，用实施例72的化合物，制备黄色固体，m.p.＞275℃。NMR-1H(DMSO)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；5.25(s，2H)；5.37(s，2H)；5.45(dd，2H)；6.05(s，1H)；7.8(d，1H)；7.90(d，1H)；8.56(s，1H).
本发明产物的药学实验1.拓扑异构酶1诱导的DNA的松弛活性实验所有反应在20μl反应缓冲液中进行，该缓冲液由50mMTris-HCl(pH7.5)、50mM氯化钾、0.5mM二硫苏糖醇、10mM氯化镁、0.1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、30μg/ml胎牛血清白蛋白和300ng超螺旋pUC19(Pharmacia Biotech，0rsay，France)组成，其中不加或加入固定浓度的被测化合物。所有被测化合物开始都以50mM溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，用蒸馏水进行其它稀释实验。DMSO的最终浓度不超过1％(v/v)。在37℃通过加入1单位纯化的小牛胸腺的DNA拓扑异构酶1(Gibco-BRL，Paisley，United Kingdom)引发反应15分钟。通过加入3μl含1％十二烷基硫酸钠、20mM EDTA和500μg/ml K蛋白激酶(Boehringer Mannheim，Meylan，France)的混合物停止反应。在37℃再孵育30分钟后，向样品中加入2μl加样缓冲液，该缓冲液含10mM磷酸氢二钠、0.3％溴酚蓝和16％Ficoll，将此样品在1.2％的琼脂凝胶上在缓冲液中以1V/cm进行电泳20小时，其中该缓冲液含有36mMTris-HCl(pH7.8)、30mM磷酸氢二钠、1mM EDTA和2μg/ml氯喹。用2μg/ml溴化乙锭将此凝胶染色，在UV光下在312nm用照相机拍照，并用bioProfil成象分析仪(Viber Lourmat，Lyon，France)检测荧光强度，以确定释放的DNA的百分率。每个实验至少进行3次每次2份。
在每个实验中，将超螺旋质粒DNA单独或与拓扑异构酶1一起培养。在15分钟内完成该反应。对于每个被测化合物或对照物，此超螺旋质粒DNA与500μM被测化合物和酶一起孵育，或者不存在酶时与以10μM、100μM、200μM和500μM被测化合物一起孵育。如表I所示，实施例2，3，4，9，10和11以浓度依赖方式抑制拓扑异构酶1引起的放松活性。
表I
2.细胞繁殖实验a.将8个肿瘤细胞系用于此研究L1210(小鼠淋病白血病)、HCT15和LOVO(人结肠腺癌细胞系)、A549(人肺癌)、A172、U373和U87(人成胶质细胞瘤)。所有这些细胞系得自美国典型培养物保藏所(ATCC)，Rochbville，Md。L1210细胞培养物以悬浮液形式培养于Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)(BioWhitaker，Veryiers，Belgium)，其中还加有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷酰胺、50U/ml青霉素和50μg/l链霉素。HT29细胞以单层细胞形式培养于McCoy 5a培养基(Gibco，Paisley，United Kingdom)，其中还加有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷酰胺和50μg/ml庆大霉素。其它细胞培养于Earle′s改良必需培养基(EMEM；Gibco，Paisley，Unted Kingdom)，其中还加有5％热灭活的胎牛血清、2mM谷酰胺、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素。所有细胞系在37℃培养于湿润的含95％空气和5％二氧化碳的气氛中。
用MTT实验测定对肿瘤细胞系繁殖的抑制。在用被测化合物处理前24小时，将含1500个L1210细胞的培养基(按照细胞培养基的需要)接种于微量板(组织培养级96孔，平底)的一个孔中。为了进行剂量-反应研究，将细胞以最终浓度1.10-10至1.10-4M与每种被测化合物或它们相应的溶剂(对照物)培养48小时。恰在使用前将所有化合物以50mM的浓度溶解于二甲基亚砜(DMSO)中。在培养基中进行该药物其它浓度的稀释。DMSO的最终浓度决不能超过0.2％(v/v)。作为对照，用溶剂代替药物溶液，该溶剂也以与被测化合物相同的方式连续稀释。
培养期后，向每个孔中以最终浓度0.3mg/ml加入标记试剂MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑，即噻唑蓝，Siqma M565，Sigma St Louis，MO)。在湿润的气氛下，将细胞在37℃培养4小时。此期间存活细胞的线粒体脱氢酶将黄色四唑盐MTT转变为深红色的甲结晶。除去上清液并用DMSO溶解形成的甲结晶。用多比色杯扫描分光光度计在570nm测定所得有色溶液的吸收值。与繁殖有关的数据表达为被处理细胞中存活细胞占对照中存活细胞的百分率。每个点表示三个独立实验的平均值，每个实验表示六个结果。
对于其它细胞系(HCT15、LOVO、A549、A172、U373、U87)，在药物处理前24小时，用1000至2000个细胞接种微量板的孔。它们以最终浓度1.10-10至1.10-6M与每种被测化合物或其相应的溶剂(对照)培养72小时。
通过用药物处理的细胞的光密度(OD)除以对照细胞(用DMSO处理)的OD将结果表示为理论繁殖百分率。如表II所示，被测化合物以剂量依赖形式抑制细胞的繁殖。
表II
b.将9个肿瘤细胞系用于此研究PC3、DU145(人前列腺细胞系)、MCF7和MCF7-ADR(乳腺细胞系，符号“ADR”用来指出细胞系已具有了阿霉素抗性)、A427(人肺腺癌)、HT29(人结肠腺癌)、T24s、T24r(人膀胱细胞系，T24r′s对阿霉素有抗性)。PC3、DU145和A427细胞系得自美国典型培养物保藏所(ATCC，Rochbville，Md)。MCF7和MCF7-ADR细胞由Jacques Soudon博士(Pharmacell，Paris，France)捐赠。T24s和T24r细胞由Robert Kiss(Free University ofBrussels，Belgium)捐赠。HT29细胞以单层培养形式培养于4.5g/lDMEM培养基(Gibco，Paisley，United Kingdom)，其中加有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷酰胺和50g/ml庆大霉素(Gibco，Paisley，United Kingdom)。其它细胞培养于4.5g/l的Earle改良的必需培养基DMEM(Gibco，Paisley，United Kingdom)中，其中补充有10％热灭活的胎牛血清、2mM谷酰胺(Gibco，Paisley，United Kingdom)、50U/ml青霉素和50g/ml链霉素(BioWhitaker，Veryiers，Belgium)。所有细胞系在37℃培养于湿润的含95％空气和5％二氧化碳的气氛中。
用WST1比色实验测定对肿瘤细胞系繁殖的抑制。在用被测化合物处理前24小时，将含500至4000个细胞的培养基(按照细胞培养基的需要)接种与微量板(96孔，平底)的一个孔中。为了进行剂量-反应研究，将细胞以最终浓度1×10-13至1×10-5M与每种被测化合物或它们相应的溶剂(对照)培养72小时。将所有化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)或将水溶性的化合物溶解于水中。在培养基中稀释本发明化合物，以便使赋形剂组合物中DMSO的最终浓度总是0.1％(v/v)。作为对照，用溶剂代替本发明化合物溶液，该溶剂也以与被测化合物相同的方式连续稀释。
培养期后，向每个孔中以最终浓度9％加入标记试剂WST1(4-[3-(4-碘苯基]-2-(4-硝基苯基)-2h-5-四唑并-1，3-苯二磺酸盐(Boehringer，Mannheim，Germany))。在湿润的气氛下，将细胞在37℃培养2至4小时。此期间存活细胞的线粒体脱氢酶将桔黄色四唑盐WST1转变为深红色的甲结晶。用多比色杯扫描分光光度计通过双光束读数法(450和690nm)测定所得有色溶液。
此结果以浓度表的形式表示，单位为mol/l，包括50％抑制浓度(IC50)。表IIIA)和表IIIB)。实施例中序号后面用“s”表示相应化合物的盐。Cpt、Adr和Tpt分别为喜树碱、阿霉素和托泊替堪的缩略语。
表IIIA)
表IIIB)
权利要求
1.一种化合物，其特征在于所述化合物是式(I)或式(II)、其外消旋体或对映异构体形式或这些形式的任意混合物或其药用盐
R1表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；R2、R3和R4独立地表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级链烯基、氰基、低级氰基烷基、硝基、低级硝基烷基、酰氨基、低级酰氨基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、(CH2)mNR6R7、(CH2)mOR6、(CH2)mSR6、(CH2)mCO2R6、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mOC(O)R8、O(CH2)mNR6R7、OC(O)NR6R7、OC(O)(CH2)mCO2R6或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基，或者R2和R3一起形成3或4元的链，其中该链的元素选自CH、CH2、O、S、N或NR9；R5表示H、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、氰基、氰基烷基、低级烷基低级磺酰基烷基、低级羟基烷基、硝基、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mNR6C(O)R8、(CH2)mNR6R7、(CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7、(CH2)mOC(O)R8、(CH2)mOC(O)NR6R7、(CH2)mS(O)qR11、(CH2)mP(O)R12R13、(CH2)2P(S)R12R13或(CH2)n[N＝X]、OC(O)[N＝X]、(CH2)mOC(O)[N＝X]、未取代或被取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基是低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R6和R7独立地表示H、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基、被取代或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R8表示H、低级烷基、低级羟基烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基低级氨基烷基、低级氨基烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级卤代烷基、被取代或未取代的芳基或低级芳基烷基，其中取代基为低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R9表示H、低级烷基、低级卤代烷基、芳基或被下列一个或多个基团取代的芳基低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；R10表示H、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、芳基或被一个或多个基团取代的芳基，取代基选自低级烷基、低级卤代烷基、低级羟基烷基或低级烷氧基低级烷基；R11表示低级烷基、芳基、(CH2)mOR14、(CH2)mSR14、(CH2)2NR14R15或(CH2)m[N＝X]；R12和R13独立地表示低级烷基、芳基、低级烷氧基、芳氧基或氨基；R14和R15独立地表示H、低级烷基或芳基；R16表示H或OR21；R17表示OR6或NR6R7；R18和R19独立地表示H、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基；R20表示H或卤素；R21表示H、低级烷基、CHO或C(O)(CH2)mCH3；m是0至6之间的整数；n是1或2；而q表示0至2的整数；并且[N＝X]表示4至7元杂环，X表示完成所述杂环需要的链并选自O、S、CH2、CH、N、NR9和COR10。
2.权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于R2表示氢原子或卤原子；R3表示卤原子、低级烷基或低级烷氧基；R4表示氢原子；且R16表示氢原子；且R18、R19和R20表示氢原子。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其特征在于R5是氨基烷基。
4.权利要求1所述的化合物或其药用盐，其特征在于所述化合物选自-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-二甲基氨基-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吗啉代甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-苄基甲基氨基甲基-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-二异丁基氨基甲基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-二甲基氨基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(1，2，5，6-四氢吡啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌嗪子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-12-(4-苄基哌嗪子基甲基)-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-10-苄氧基-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5，10-二羟基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
5.权利要求4所述的化合物或其药用盐，其特征在于所述化合物选自-5-乙基-9，10-二氟-4，5-二氢-5-羟基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-12-二乙基氨基甲基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-5-乙基-9-氟-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-吡咯烷子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-哌啶子基甲基-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮盐酸盐；-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲氧基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮；-9-氯-5-乙基-4，5-二氢-5-羟基-10-甲基-12-(4-甲基哌啶子基甲基)-1H-氧杂环庚三烯并[3′，4′6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15(4H，13H)-二酮。
6.上述任一项权利要求所述的化合物或其药用盐作为药物的用途。
7.含有至少一种权利要求1至5中任一项所述化合物的药物组合物。
8.权利要求1至5中任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。
9.权利要求1至5中任一项所述化合物在制备抗病毒药物中的用途。
10.权利要求1至5中任一项所述化合物在制备抗寄生虫药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及喜树碱的新衍生物,特别是下式的产物:5－乙基－9,10－二氟－4,5－二氢－5－羟基－12－(4－甲基哌啶子基甲基)－1H－氧杂环庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮;5－乙基－12－二乙基氨基甲基－9－氟－4,5－二氢－5－羟基－10－甲基－1H－氧杂环庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮;5－乙基－9－氟－4,5－二氢－5－羟基－10－甲基－12－(4－甲基哌啶子基甲基)－1H－氧杂环庚三烯并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2－b]喹啉－3,15(4H,13H)－二酮。本发明还涉及它们作为药物的应用,含有它们的药物组合物以及它们在制备抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫药物中的用途。
文档编号A61K31/435GK1241191SQ9718081
公开日2000年1月12日 申请日期1997年12月5日 优先权日1996年12月20日
发明者D·比格, O·拉威尼, F·普拉罗达斯, J·泊米尔, G·由里巴里 申请人:科学研究与运用咨询公司