专利名称：用于制造无推进剂气溶胶的新颖含水药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于用于制造吸入用无推进剂气溶胶的水溶液形式的药物制剂。
过去二十年来，使用适量气溶胶以治疗妨碍性肺部疾病已成为疗程中的重要部分，特别是治疗气喘这种肺部疾病。通常，推进剂气体以氟氯碳氢化合物为主。但由于认识到这种推进剂气体具有对臭氧层的破坏可能性，开发替代品的需求日渐提高。其中开发出的一种方法是使用喷雾器，可将药物活性物质的水溶液在高压下喷出而产生雾状可吸入的粒子，这些喷雾器的优点是他们可完全不需要推进剂气体。
这类喷雾器在如PCT专利申请WO 91/14468中有描述，在此列入作为参考文献。使用这里所叙述的喷雾器，可将特定体积的活性成分溶液在高压下经由小的喷嘴进行喷洒，以使可吸入的气溶胶的平均颗粒大小在3至10微米之间。所述喷雾器的另一种发展的具体实例描述在PCT/EP 96/04351中。在图6中所描述的喷雾器其商标为雷斯皮美特(Respimat)。
通常，将要吸入的某种药物溶解在水或酒精溶液中，且根据活性物质的溶液特性，也适合在水及乙醇的溶剂混合物中。
除了水和/或乙醇外，溶剂的其他成分必要时可为其他的共溶剂，同时药物制剂也可含有调味剂和其他药理学上的助剂。其共溶剂的实例为那些含有羟基或其他极性基团的物质，例如醇类-特别是异丙醇，乙二醇-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。它用于增加助剂和必要时的活性成分的溶解度。
溶解的药物在已制成的药物制剂中的比例为在0.001及30％之间-优选在0.05及3％之间，特别是0.01至2％(全部为重量/体积比)。药物的最大浓度决定于溶剂的溶解度和所需达到预期治疗效果的剂量而定。
适于吸入施用并溶于给定溶剂的所有物质都可在新的制剂中作为药物。治疗呼吸道疾病的药物尤为有用。因此，特别值得注意的是见他类似物(betamimetics)，抗胆碱药，抗过敏药，抗组胺药，及类固醇，以及这些活性成分的组合物。
在一系列的研究中发现，开始所述的喷雾器在使用药物水溶液时(一般，使用双蒸馏或去离子(离子交换的)水作为溶剂)表明喷雾的异常。这些喷雾的异常说明气溶胶喷雾形式的改变，结果在极端的例子中由于平均液滴大小分布的改变(气溶胶进入肺的部分的改变)，而使得无法再确保病人的精确的使用剂量。这些喷雾异常特别是在间歇使用喷雾器时发生，例如在使用之间有将近3或3天以上的中断。在这种极端例子中会导致喷雾器故障的喷雾异常可能是由于在喷嘴开口区域有细微沉积物的结果。
令人惊讶的是，发现当喷雾的含水药物制剂中含有一定的有效量的配合剂，特别是EDTA(乙二胺四醋酸)或其盐类，这种喷雾异常就不再发生。根据本发明的含水药物制剂含有水作为溶剂，必要时，可加入乙醇以增加溶解度至70％(体积比)，优选地在30％至60％之间(V/V)。
也可加入其他的药物助剂如防腐剂，尤其是氯苄烷铵。防腐剂的优选加入量，尤其是氯苄烷铵是在8到12毫克/100毫升溶液。
适当的配合剂是那些药学上可接受的，尤其是那些药物上已合法的。EDTA，氮川三醋酸，柠檬酸和抗坏血酸及其盐类特别适合。乙二胺四醋酸的二钠盐特别优选。
选择配合剂的量要以所加入的有效量的配合剂以防止喷雾异常的发生。
配合剂Na-EDTA的有效量为介于10及1000毫克/100毫升溶液之间，特别是介于10至100毫克/100毫升溶液之间。配合剂量的优选范围为25至75毫克/100毫升溶液之间，特别是25至50毫克/100毫升溶液之间。
以下所提出的化合物可在本发明的含水药物制剂中基本上用作活性成分或活性组合物。在个别情况下，可加入较高量的乙醇或溶液调节剂以增加溶解度。
溴化硫托品(Tiotropiumbrimid)，3-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-8，8-二甲基-8-氮鎓二环[3，2，1]辛-6-烯-溴化物。作为贝他类似物间羟舒喘灵酯(bambuterol)双甲苯喘定(Bitolterol)卡布特罗(Carbuterol)福莫特罗(Formoterol)克喘素(Clenbuterol)酚丙喘宁(Fenoterol)异丙喘宁(Hexoprenaline)美喘清(Procaterol)伊比特罗(Ibuterol)吡布特罗(Pirbuterol)塞尔米特罗(Salmeterol)氯丁喘安(Tulobuterol)利浦特罗(Reproterol)沙丁胺醇(Salbutamol)磺丁喘宁(Sulfonterol)特比他林(Terbutaline)1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，赤-5′-羟基-8′-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基-氨基)乙醇，1-(4-乙氧基羰基氨基)-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇。作为抗胆碱药溴化异丙托品(Ipratropium bromide)溴乙东莨菪碱(Oxitropium bromide)氯化托螺吡咯(Trospium chloride)二苯基羟乙酸-N-β-氟乙烯降托品酯甲溴化物作为类固醇布地缩松(Budesonide)丙酸贝氯米松(Beclometasone)或其17，21-二丙酸盐地塞米松(Dexamethasone)-21-异烟酸酯9-去氟肤轻松(Flunisolide)作为抗过敏药色甘酸二钠萘多罗米(Nedocromil)依匹那丁(Epinastine)可用作本发明的药物制剂中作为活性成分的类固醇实例为沙拉楚达斯特(Seratrodast) 霉酚酸莫非替克(Mycophenolate mofetil)普朗鲁克斯特(Pranlukast) 弃白通(Zileutone)布提索可特(Butixocort) 布地缩松(Budesonide)去氟可特(Deflazacort)氟地松(Fluticasone)普罗米卓(Promedrol)糠酸毛他松(Mometasone furoate) 提普雷敦(Tipredane)丙酸倍氯米松，道格拉斯(Beclomethasone，Douglas)伊可美松英比特盐(Icomethasone enbutate)环米他松(Ciclometaseone) 氯泼尼醇(Cloprednol)丁基氟考酸(Fluocortin butyl) 氯二氟美松(Halometasone)去氟可特(Deflazacort) 别氯地米松(Alclometasone)环米他松(Ciclometasone) 艾利沙克泰德(Alisactide)泼尼卡酯(Prednicarbate) 氢化可的松丁酸丙酸酯(Hydrocortisone-butyrate)巯氢可的松-戊酸酯(Tixocortol-Pivalate)二丙酸别氯地米松(Alclometasone-dipropionate)罗翠松(Lotrisone) 克霉唑-HC(Canesten-HC)地泼罗酮(Deprodone) 丙酸氟地松(Fluticasone-propionate)甲基强的松龙亚西波酯(Methylprednisolone-Aceponate)哈罗普雷敦-乙酸盐(Halopredone-acetate)毛他松(Mometasone)糠酸毛他松(Mometasone-furoate)氢化可的松亚西波酯(Hydrocortisone-aceponate) 毛他松(Mometasone)屋罗贝塔索-丙酸酯(Ulobetasol-propionate) 氨基导眠能(Aminoglutethimide)三安西诺龙(Triamcinolone) 氢化可的松(Hydrocortisone)美普尼松(Meprednisone)丙酮缩氟氢羟龙(Fluorometholone)地塞米松(Dexamethasone) 倍他米松(Betamethasone)6α-甲-11β-羟孕酮(Medrysone) 氟二氯松(Fluclorolone acetonide)肤轻松(Fluocinolone acetonide)醋酸对氟米松(Paramethasone-acetate)丙酸21-去羟强的松龙(Deprodone Propionate) 二醋酸去炎松(Aristocort-diacetate)氟轻松(Fluocinonide) 甲哌地强松(Mazipredone)醋丁二氟龙(Difluprednate) 戊酸倍他米松(Betamethasone valerate)异烟酸地塞米松(Dexamethasone isonicotinate) 二丙酸倍氯米松(Beclomethasone-Dipropionate)己酸氟考龙(Fluocortolone capronate) 氟甲酰龙(Formocortal)己酸丙炎松(Triamcinolone-Hexacetonide)氯泼尼醇(Cloprednol)甲酰烯龙(Formebolone) 氯氟美松酮(Clobetasone)甲地松(Endrisone) 9-去氟肤轻松(Flunisolide)氯氟舒松(Halcinonide) 氟噁米松(Fluazacort)氯氟美松(Clobetsasol) 氢化可的松17-丁酸酯(Hydrocortisone-17-Butyrate)二氟松(Diflorasone) 氟考酸(Fluocortin)安西诺耐德(Amcinonide)二丙酸倍他米松(Betamethasone Dipropionate)可的伐唑(Corivazol) 金刚酸倍他米松(Betamethasone adamantoate)弗罗迪森(Fluodexane) 腈环氧雄烷(Trilostane)布迪松耐德(Budesonide)氯氟美松酮(Clbetasone)迪美德克斯(Demetex) 三美西诺龙班纳托耐徳(Trimacinolon Benetonide)9-α-氯-6-α-氟-11-β-17-α-二羟基-16-α-甲基-3-氧-1，4-雄二烯-17-β-羧酸-甲基酯-17-丙酸盐。
其他特别适合用于生产吸入施用的含水药物制剂的活性成分为β-辛帕提柯类似物(β-Sympatico-mimetics)例如酚丙喘宁(Fenoterol)，沙丁胺醇(Salbutamol)，福莫特罗(Formoterol)，特布塔林(Terbutalin)；抗胆碱药；例如异丙托品(Ipatropium)，乙东莨菪碱(Oxitropium)，硫托品(Thiortopium)；类固醇；例如，贝氯米松二丙酸盐(Beclomethasone dipropionate)，布地缩松(Budesonide)，9-去氟肤轻松(Flunisolide)；肽；例如，胰岛素；止痛剂；例如，芬太尼(Fentanyl)。
明显地，如果需要的话，使用那些溶在本发明溶剂的药物可接受的盐类。
在以下的文章中，将以实例更清楚地解释本发明的药物制剂的优点。
作为药物溶液，使用溴化异丙托品(Ipatropium bromid)溶液(c＝333毫克/100毫升)，pH值为3.4，及防腐剂氯苄烷铵(c＝10毫克/100毫升)。测试溶液-不含EDTA或浓度为c＝0.1毫克，1毫克，50毫克及75毫克/100毫升的EDTA二钠盐。
使用未用过的雷斯皮美特(Respimat)喷雾器来做测试(技术数据施用的药物制剂的体积约15微升，压力约300巴，从两个大小为5×8微米的喷嘴开口喷出两条水流)。设定测试的操作方式是使设备使用5次，并使其静置3天，然后再使用5次，重复这种形式。在每一个连续的测量中检视15个设备，喷雾异常的结果示于表1。
*以二钠盐的形式活性成分的浓度范围为10毫克至20,000毫克/100毫升为可接受的，它是按每一次操作的剂量及其溶解度而定。所给定的剂量是基于每一次操作约12微升的治疗上有效的单一剂量来计算。当个别剂量的体积改变时可改变药物制剂的活性成分浓度。
配合剂(例如二钠-EDTA)的浓度范围为10到1000毫克/100毫升之间(依溶液的pH值而定)。优选的范围为25毫克至100毫克/100毫升之间。
氯苄烷铵的量应在8到12毫克/100毫升的范围之间。
溶液以0.1或1N的HCl设定溶液的pH值在3.2至3.4之间。所有的浓度都涉及100毫升制成的活性成分溶液。
权利要求
1.一种用于制造吸入用的无推进剂气溶胶的溶液形式的含水药物制剂，它含有药物活性成分，其特征为，该药物制剂含有配合剂。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征为，该活性成份用于吸入施用，尤其用于治疗呼吸道疾病。
3.根据权利要求2的药物制剂，其特征为，活性成份选自贝他类似物(betamimetics)，抗胆碱药，抗过敏药和/或抗组胺药。
4.根据权利要求1，2，或3的药物制剂，其特征为，活性成份选自酚丙喘宁(Fenotrol)，溴化异丙托品(Ipatropiumbromide)，非诺特罗(Berotec)，爱喘乐(Atrovent)，异丙托溴铵-氢溴酸非诺特多(Berodual)，沙丁胺醇(Salbutamol)，康必凡特(Combivent)，Ba 679 Br，BEA2108 Br，氧凡特(Oxivent)。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物制剂，其特征为，该配合剂为氮川三醋酸，柠檬酸，抗坏血酸或其盐类。
6.根据权利要求1至4中任一项的药物制剂，其特征为，该配合剂为EDTA或其盐类。
7.根据权利要求1至6中任一项的药物制剂，其特征为，该配合剂的浓度为10至100毫克/100毫升溶液之间。
8.根据权利要求7的药物制剂，其特征为，配合体的浓度在25至75毫克/100毫升溶液之间。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物制剂，其特征为，该辅助剂为防腐剂。
10.根据权利要求9的药物制剂，其特征为，该防腐剂为氯苄烷铵。
11.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征为，该药物制剂含有至多70％(体积比)乙醇。
12.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征为，其活性成分的浓度为0.001至2克/100毫升溶液。
13.根据前述权利要求中任一项的药物制剂，其特征为，它含有药物上可接受的助剂及调味剂。
14.水性药物制剂在制备吸入用的无推进剂气溶胶中的用途，其特征为，该药物制剂含有配合剂。
15.根据权利要求14的用途，其特征为，活性成分选自贝他类似物，抗胆碱药，抗过敏药和/或抗组胺药。
16.根据权利要求14或15的用途，其特征为，活性成分选自酚丙喘宁，溴化异丙托品，非诺特罗，爱喘乐，异丙托溴铵-氢溴酸非诺特罗，沙丁胺醇，康必凡特，Ba 679 Br，BEA2108 Br，氧凡特。
17.根据权利要求14至16中任一项的用途，其特征为，该配合剂为氮川三醋酸，柠檬酸，抗坏血酸或其盐类。
18.根据权利要求14至16中任一项的用途，其特征为，该配合剂为EDTA或其盐类。
19.根据权利要求18的用途，其特征为，该配合剂的浓度为25至75毫克之间。
20.根据权利要求14至19中任一项的用途，其特征为，药物制剂含有至多70％(体积比)乙醇。
21.根据权利要求14至20中任一项的用途，其特征为，药物制剂中的活性成分浓度为0.001至2克/100毫升溶液。
全文摘要
本发明是关于用于制造无推进剂气溶胶的水溶液形式的药物制剂。
文档编号A61K9/00GK1240347SQ97180735
公开日2000年1月5日 申请日期1997年12月16日 优先权日1996年12月20日
发明者伯恩哈德·弗罗因德, 伯恩德·齐伦伯格 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司