专利名称：口服给药的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，该组合物使本来被认为通过口服给药几乎不可能被吸收的碱性药物经口吸收的能力得到改善。
在各种碱性药物中，有些由于它们在消化道中的吸收率很低使得它们无法提供经口给药所应达到的药物效果。
通常，这种经口给药很难吸收的药物是采用静脉内或肌肉内给药。注射法给药会遇到很多问题，如疼痛，肌肉损伤和操作复杂。
为了解决这些问题已经有人建议使用多种改进吸收率的添加剂(吸收提高剂)。但是，这种添加剂可能会引起粘膜机能障碍。而且，它们可能会带来其他问题，如生理上不需要的成分被吸收，因为作为生物屏障的消化道膜的吸收率提高了。而且，添加剂本身的吸收也会引起人们对安全性的关注。
环糊精是由6-12个葡萄糖分子构成的非还原环形麦芽低聚糖，而且已知在其分子空穴中可捕获多种化学化合物，因此形成了包合络合物。已经有报道说环糊精改善了化合物的经口吸收能力，但这只有在化合物被包含在环糊精的分子空穴中的情况下才成立。通常，分子中的碱性化合物含有极性基团如氨基，而且由于这个原因，碱性化合物是不包含在环糊精分子空穴中的。
综上所述，现有技术还没有建立一种安全的方法，即使口服生物可利用率较低的碱性药物被有效吸收的方法。
本发明就是解决现有技术中的这些问题，其目的就是要安全地改善碱性药物的口服生物可利用率，因为这些碱性药物在消化道中的吸收性较差，很难通过口服给药获得预期的药理学效果。
本发明者进行了广泛研究，试图改善口服给药不能达到预期药理学效果的碱性药物的口服生物可利用率。结果，本发明者发现，通过添加亲脂性物质，如脂肪酸和甘油形成的酯，和/或环糊精可以改善口服生物可利用率，环糊精已经被广泛地用于食物和药物并且肯定是安全的，因此完成了本发明。
因此，本发明提供了口服给药的药物组合物，它含有(a)碱性药物和(b)亲脂性物质和/或环糊精。
在本发明中，“碱性药物”指化学结构中含有一个或多个碱性基团如氨基或脒基(amidino)或它们的盐，或药物本身的溶剂化物或盐。对碱性基团所处的位置没有特殊限制，例如，碱性基团可以位于分子中心或其附近，也可以位于一端或其附近，或者位于两端或其附近。
对这些碱性药物没有特殊限制，只要它们含有上述碱性基团。这些碱性药物的实例包括从天然粗药物提取的碱性物质(提取物，酊剂等)，从提取物或类似材料分离的碱性化合物，以及化学合成的碱性化合物。这些化合物可以含有单一成分，或两种或多种成分的混合物。
如果碱性药物含有不对称碳原子，并且存在光学异构体或立体异构体时，这些光学异构体或立体异构体或它们的混合物都属于本发明定义的碱性药物的范畴。
对碱性药物的盐没有特别限制，只要它们是可药用的就行。具体实例包括无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸和硫酸的盐；有机磺酸如甲磺酸，2-羟基乙磺酸和对甲苯磺酸的盐；有机羧酸如乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，酒石酸，马来酸，苹果酸和扁桃酸的盐。
任何碱性药物的溶剂化物或碱性药物盐的溶剂化物都可以使用只要它们是可药用的就行。其中优选水合物。
在本发明中，对碱性药物没有特殊限制。例如，如果使用在经过消化道时表现出较低的口服生物可利用率而采取口服给药方式还能提供足够的药理作用的碱性药物，则可以通过提高口服生物可利用率来降低药物的剂量，因而减小副作用。如果使用由于口服生物可利用率较低而不能提供足够的药物作用的碱性药物，则可以通过提高口服生物可利用率使药物达到预期的药理学作用。总之，口服生物可利用率较低的药物有较高的亲水性。
用于本发明的碱性药物的实例包括芳香脒衍生物，这种衍生物的盐，这种衍生物的溶剂化物以及这种衍生物盐的溶剂化物。芳香脒衍生物属于上述碱性化合物范围，指有芳香脒结构的化合物。这种碱性药物的具体实例包括公开的日本专利申请(kokai)5-208946和国际专利公开WO 96/16940所述的衍生物，它们可由下面式(1)表示，以及该衍生物的盐，衍生物的溶剂化物和衍生物盐的溶剂化物 ；及下列化合物
这些化合物是已知的或者可以用已知方法制备的。
其中，优选式(1)碱性药物衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物。
在上述式(1)中，低级烷基包括C1-C6直链，支链或环形烷基。具体的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
低级烷基中可以有取代基。取代基的实例包括卤原子，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基，硝基，低级烷酰基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，一-或二-低级烷基氨基，芳基，芳烷氧基，芳氧基，巯基，低级烷硫基，低级烷硫基羰基，羟基，氨基甲酰基和一-或二-低级烷基氨基羰基。
低级烷氧基的实例包括C1-C6烷氧基。具体的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
烷氧羰基的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基。
羧基烷基的实例包括羧甲基，羧乙基和羧丙基。
烷氧羰基烷基的实例包括甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，丙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基乙基，甲氧羰基丙基和乙氧羰基丙基。
羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基，羧基乙氧基和羧基丙氧基。
烷氧羰基烷氧基的实例包括甲氧羰基甲氧基，乙氧羰基甲氧基，丙氧羰基甲氧基，甲氧羰基乙氧基和乙氧羰基乙氧基。
羟基烷基的实例包括羟甲基，羟乙基，羟丙基和羟丁基。
C1-C4亚烷基的实例包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基和四亚甲基。
一-或二-低级烷基氨基羰基的实例包括一-低级烷基氨基羰基如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，丁基氨基羰基，异丁基氨基羰基，戊基氨基羰基，异戊基氨基羰基，己基氨基羰基和异己基氨基羰基。二-烷基氨基羰基的实例包括有两个低级烷基作为取代基的对称的二烷基氨基羰基如二甲基氨基羰基，二乙基氨基羰基，二丙基氨基羰基，二异丙基氨基羰基，二丁基氨基羰基和二戊基氨基羰基；有两个不同的低级烷基作为取代基的不对称二烷基氨基羰基如乙基甲基氨基羰基，甲基丙基氨基羰基，乙基丙基氨基羰基，丁基甲基氨基羰基，丁基乙基氨基羰基和丁基丙基氨基羰基。
低级烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，异戊磺酰基，己磺酰基和异己磺酰基。
对于一-或二-低级烷基氨基硫代羰基，一-低级烷基氨基硫代羰基的实例包括甲基氨基硫代羰基，乙基氨基硫代羰基，丙基氨基硫代羰基，异丙基氨基硫代羰基，丁基氨基硫代羰基，异丁基氨基硫代羰基，戊基氨基硫代羰基，异戊基氨基硫代羰基，己基氨基硫代羰基和异己基氨基硫代羰基。二-烷基氨基氨基硫代羰基的实例包括由低级烷基二取代的对称的二烷基氨基硫代羰基如二甲基氨基硫代羰基，二乙基氨基硫代羰基，二丙基氨基硫代羰基，二异丙基氨基硫代羰基，二丁基氨基硫代羰基和二戊基氨基硫代羰基；被不同低级烷基二取代的不对称二烷基氨基硫代羰基如乙基甲基氨基硫代羰基，甲基丙基氨基硫代羰基，乙基丙基氨基硫代羰基，丁基甲基氨基硫代羰基，丁基乙基氨基硫代羰基和丁基丙基氨基硫代羰基。
低级烷酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基和己酰基。其中，优选乙酰基，丙酰基和丁酰基，更优选乙酰基和丙酰基。低级烷酰基可以有取代基。
用作烷酰基的取代基的实例包括卤原子，羧基，氨基甲酰基，氨基，氰基，硝基，低级烷酰基，低级烷氧基，低级烷氧羰基，一-或二-低级烷基氨基，芳基，芳烷氧基，芳氧基，巯基，低级烷硫基，低级烷硫基羰基，羟基，氨基甲酰基和一-或二-低级烷基氨基羰基。
芳基的实例包括苯基，萘基，联苯基和蒽基。芳基可以有取代基。
杂芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹啉烷基(quinolidinyl)，喹喔啉基，噌啉基，苯并咪唑基，咪唑并吡啶基，苯并呋喃基，亚萘基(naphthylidinyl)，1，2-苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，噁唑并吡啶基，异噻唑并吡啶基和苯并噻吩基。其中，优选呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基和吡啶基。芳基可以有取代基。
可以作为这些芳基或杂芳基的取代基的基团包括卤原子，羧基，氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，一-或二-低级烷基氨基，低级烷酰基和可有取代基的低级烷基。
优选的饱和或不饱和5-或6-员杂环基是有1或2个氮原子或氧原子的杂环基。该杂环的具体实例包括吡咯烷，哌啶，咪唑啉，哌嗪，四氢呋喃，六氢嘧啶，吡咯，咪唑，吡嗪，吡咯烷酮，哌啶酮和吗啉。其中，特别优选吡咯烷和哌啶。饱和或不饱和环烃基团的实例包括环戊基和环己基。
氨基烷基的实例包括氨基甲基，氨基乙基和氨基丙基。
杂环基团和环烃基团可以有取代基。可以作为这些杂环基或环烃基的取代基的基团包括低级烷基，低级烷酰基，氨基甲酰基，单烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，甲酰亚氨基(formimidoyl)，烷酰亚氨基(alkanoimidoyl)，苯甲酰亚氨基(benzimidoyl)，羧基，烷氧羰基，羧基烷基，烷基羰基烷基，氨基烷基，烷酰基氨基，烷酰基氨基烷基，亚氨基和烷氧羰基亚氨基。
可以作为氨基和氨基烷基的取代基的基团包括低级烷基，吡咯烷基，吡唑基(pyrazyl)，氨基甲酰基，单烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，低级烷酰基，甲酰亚氨基，烷酰亚氨基，苯甲酰亚氨基和烷氧羰基。
上述基团，如烷基，烷氧基和烷酰基，及取代基部分，如烷基部分，烷氧基部分或烷酰基部分，优选有1-6个碳原子。
下式代表的基团中特别优选的实例包括下式代表的基团
其选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，萘基和四氢萘基。
本发明式(1)代表的芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物都可以有不对称碳原子。在此情况下，能贡献不对称碳原子的光学异构体，立体异构体，以及它们的混合物都属于本发明范围。
在本发明中，上述芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物中优选的药物是式(1)代表的芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物。其中，下列化合物是特别优选的2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2R)-2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，3-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]-N’-甲磺酰胺，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]氨基甲酸乙酯，4-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]苯甲酸，N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]乙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基-N-乙氧羰基甘氨酸，及N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸。
其中，特别优选(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]甘氨酸，及N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸。
此外，下列化合物也是优选的(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸盐，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯二盐酸盐，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸二盐酸盐，及N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸二盐酸盐。
本发明中的术语“亲脂性物质”指亲水性很差的物质。例如，包括高级醇，脂肪酸，脂肪酸盐，脂肪酸与醇或多元醇形成的酯。作为在天然动物和植物中的成分而普遍存在的这类物质有，例如，脂肪和油或脂类。因此，本发明亲脂性物质的实例还包括天然油和脂肪以及含有这类物质的脂类。
下面论述作为本发明亲脂性物质的高级醇，脂肪酸，脂肪酸盐，脂肪酸与醇或多元醇形成的酯。
亲脂性高级醇的实例包括C6-C24直链，支链或环形醇。具体的实例包括十六烷醇，十八烷醇，异十八烷醇，2-辛基十二烷醇和2-己基癸醇。
亲脂性脂肪酸的实例包括C6-C13饱和或不饱和的中等链长脂肪酸和C14-C22饱和或不饱和的长链脂肪酸。中等链长脂肪酸具体的实例包括己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一烷酸，十一碳烯酸和月桂酸。长链脂肪酸具体的实例包括肉豆蔻酸，十五烷酸，棕榈酸，十八碳炔酸，十七烷酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸，十九烷酸，花生酸，二十碳烯酸(eicosenic)，二十烷酸(arachidoic)和榆树酸。
脂肪酸盐的实例包括上述脂肪酸的碱金属盐和碱土金属盐。碱金属盐的实例包括钠盐和钾盐，碱土金属盐的实例包括镁盐和钙盐。具体实例包括己酸钠，辛酸钠，肉豆蔻酸钠和棕榈酸钠。
脂肪酸与醇或多元醇形成的酯的实例包括上述脂肪酸与醇或多元醇形成的酯。醇的实例包括C1-C8直链，支链或环状一元醇，如甲醇，乙醇，异丙醇或丁醇。
脂肪酸与一元醇形成的酯的具体实例包括肉豆蔻酸丁酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸甲酯和亚油酸乙酯。
对多元醇没有特殊限制，只要有两个或多个醇羟基基团的化合物即可，其实例包括乙二醇，聚乙二醇，丙二醇，聚丙二醇，甘油，聚丙三醇和山梨糖醇。其中，更优选甘油和聚丙三醇。
脂肪酸与多元醇形成的酯的实例包括脂肪酸甘油酯，脂肪酸甘油乙酸酯，脂肪酸甘油乳酸酯，脂肪酸甘油柠檬酸酯，脂肪酸甘油琥珀酸酯，脂肪酸甘油二乙酰基酒石酸酯，脂肪酸聚丙三醇酯，脂肪酸乙二醇酯，脂肪酸丙二醇酯，脂肪酸聚乙二醇酯和脂肪酸聚丙二醇酯。
脂肪酸与多元醇形成的酯是通过脂肪酸与多元醇中的一个或多个羟基连接形成酯键而形成的。如果大多数羟基与脂肪酸形成酯键，则脂肪酸可以彼此相同或不同。中等链长或长链脂肪酸是优选的形成多羟基醇酯的脂肪酸。
在脂肪酸与多元醇形成的酯中优选脂肪酸与甘油或聚丙三醇形成的酯，特别优选中等链长或长链脂肪酸与甘油或聚丙三醇形成的酯。
具体实例包括甘油己酸酯，甘油辛酸酯，甘油癸酸酯，甘油棕榈酸酯，甘油硬脂酸酯和氢化的动物脂肪酸甘油酯。其中，特别优选甘油辛酸酯和甘油癸酸酯。
至于本发明的亲脂性物质，优选脂肪酸与多元醇形成的酯，更优选脂肪酸与甘油或聚丙三醇形成的酯，最优选脂肪酸与甘油形成的酯。其中，中等链长脂肪酸与甘油形成的酯及长链脂肪酸与甘油形成的酯是优选的，更优选中等链长脂肪酸与甘油形成的三酯，长链脂肪酸与甘油形成的一酯以及长链脂肪酸与甘油形成的三酯。
具体的优选实例包括甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯，氢化的动物脂脂肪酸甘油三酯，甘油三棕榈酸酯和甘油一硬脂酸酯。特别优选的实例包括甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物，甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和氢化的动物脂肪酸甘油三酯的混合物，以及甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯和甘油一硬脂酸酯的混合物。
由于这些亲脂性物质的脂肪酸组合物一般是用从动物或植物提取的天然材料制成的，所以，它们是不纯的。这些亲脂性物质也可用来实现本发明目的。在本发明中亲脂性物质可以单独使用，也可以两种或两种以上类型的物质结合使用。
在本发明药物组合物中亲脂性物质的含量(组合比例)可以根据所用碱性药物的类型进行适当改变，优选的变化范围为碱性药物的0.1-25倍，更优选0.5-15倍。
本说明书中的术语“环糊精”指环糊精及其衍生物。环糊精的实例包括α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精及其衍生物。
在本发明中优选水溶性环糊精。实例包括水溶性β-环糊精，水溶性γ-环糊精及其水溶性衍生物。具体实例包括β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，甲基-β-环糊精，甲基-γ-环糊精，二甲基-β-环糊精，二甲基-γ-环糊精，磺基丁基-β-环糊精和磺基丁基-γ-环糊精。在本发明中优选β-环糊精，γ-环糊精，羟丙基-β-环糊精，羟丙基-γ-环糊精，甲基-β-环糊精和磺基丁基-β-环糊精。其中，特别优选β-环糊精。
在本发明药物组合物中的环糊精的含量可以根据所用碱性药物的类型进行适当改变，优选的含量(组合比例)为相对于1mol碱性药物为0.1-10mol，更优选0.3-7mol。
在本发明中特别优选以结合的方式使用亲脂性物质和环糊精以提高碱性药物经口给药的吸收性。
在本发明中，下列药物组合物是特别优选的含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物，亲脂性物质和环糊精的药物组合物；含有(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基--4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐，亲脂性物质和环糊精的药物组合物；含有(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸盐，亲脂性物质和环糊精的药物组合物；含有N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基氨磺酰基]甘氨酸二盐酸盐，亲脂性物质和环糊精的药物组合物；及含有N-[N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基]甘氨酸乙酯二盐酸盐，亲脂性物质和环糊精的药物组合物；含有N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基氨磺酰基乙酸二盐酸盐，亲脂性物质和环糊精的药物组合物。
其中，特别优选含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物，亲脂性物质和环糊精的药物组合物。
本发明药物组合物可以被制成任何物理形式，只要它是可以经口服用的就行。所说的物理形式的实例包括粉剂，片剂，胶囊，液体，悬浮液和乳剂。
如果本发明药物组合物含有水溶性碱性药物和亲脂性物质，则可能的药物形式的实例包括半固体制剂，如乳剂，悬浮液和凝胶。这些半固体制剂可以被填充到微胶囊，软胶囊，硬胶囊等中，制成胶囊产品。优选胶囊形式是因为胶囊便于患者服用。
可以用人们通常所知的方法并根据需要加入药物添加剂如赋形剂，崩解剂，粘合剂，润滑剂，流化剂，分散剂，悬浮剂，乳化剂，防腐剂和稳定剂来制备这些制剂。
下面将通过实施例详细说明本发明，这些实施例不应被视为对本发明的限制。实施例[比较实施例1]将(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物(以下称为化合物A)(0.5mg)溶解于生理盐水(0.5mL)。用口服探针(peroral probe)给无需麻醉的鼠(SD雄鼠，8周龄，体重230-270g，共7只)口服所得溶液。给药0.5，1，2，4或8小时后在乙醚麻醉状态下从颈静脉抽血。用高效液相色谱(HPLC)测定化合物A的血浆浓度。作出化合物A血浆浓度-时间关系曲线，得到血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)。
正如公开的日本专利申请(kokai)5-208946所述，化合物A抑制了血液凝聚因子X，因此，它被用作抗凝剂或被用于预防和/或治疗血栓。[实施例1]将化合物A(0.5mg)与γ-环糊精(7.26mg；即以摩尔量为单位，是化合物A的5倍)混合，然后将所得混合物溶解于生理盐水(0.5mL)。用类似比较实施例1的方式给鼠口服所得溶液。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例2]重复实施例1方法，只是用羟丙基-β-环糊精(6.72mg)代替γ-环糊精(7.26mg)，进而得到溶液。用类似比较实施例1的方式给鼠口服所得溶液。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例3]将γ-环糊精(14.52mg)溶解于生理盐水(0.5mL)，得到溶液。用类似比较实施例1的方式给鼠口服所得溶液。20分钟后给同一些鼠口服用以下方法制备的溶液将化合物A(0.5mg)与γ-环糊精(7.26mg；即以摩尔量为单位，是化合物A的5倍)混合，然后将所得混合物溶解于生理盐水(0.5mL)。再过40分钟后给同一些鼠口服溶于生理盐水(0.5mL)的γ-环糊精(14.52mg)。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例4]重复实施例3方法，只是用羟丙基-β-环糊精代替γ-环糊精，得到溶液。给鼠口服所得溶液。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例5]重复实施例3方法，只是用β-环糊精代替γ-环糊精并均匀地悬浮于生理盐水中，得到溶液。给鼠口服所得溶液。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。
比较实施例1和实施例1-5中得到的AUC和Cmax示于表1。
表1(平均值±S.D.)<
<p>如表1所示，本发明口服给药的药物组合物(含有碱性药物和环糊精等)比只有碱性药物的口服给药改善了口服的吸收性。[实施例6]重复比较实施例1的方法，但是将化合物A(0.5mg)悬浮于中等链长脂肪酸甘油三酯(0.5mL)(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物)[商标名Migriol 812中性油；Mitsuba Trading Company]，制成溶液。用类似比较实施例1的方法给鼠(SD雄鼠，8周龄，体重230-270g，共5只)口服所得溶液，然后抽血。通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例7]将化合物A(0.5mg)与β-环糊精(6.38mg；即以摩尔量为单位，是化合物A的5倍)混合，然后将所得混合物悬浮于中等链长脂肪酸甘油三酯(0.5mL)(三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯的混合物)[商标名Migriol 812中性油；Mitsuba Trading Company]，制成溶液。用类似实施例6的方法给鼠口服所得溶液，然后抽血。通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例8]重复实施例7方法，只是用γ-环糊精(7.29mg)代替β-环糊精，得到溶液。用实施例6相同方法给鼠口服所得溶液，然后抽血。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例9]重复实施例7方法，只是用橄榄油代替中等链长脂肪酸甘油三酯。用实施例6相同方法给鼠口服所得溶液，然后抽血。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。[实施例10]重复实施例7方法，只是用中等链长脂肪酸甘油三酯和三棕榈酸甘油酯的混合物(中等链长脂肪酸甘油三酯∶三棕榈酸甘油酯＝9∶1(重量比))代替中等链长脂肪酸甘油三酯，得到溶液。用实施例6相同方法给鼠口服所得溶液，然后抽血。通过测量血浆中无变化物质的浓度来测定AUC和Cmax。
实施例6-10中得到的AUC和Cmax示于表2。
表2(平均值±S.D.)
比较实施例2]将化合物A溶解于生理盐水，然后用经口插入的胃管给无麻醉的猴(雌性，野生cynomolgus猴，体重2.4-3.3kg，共4只)以2mg/mL/kg的剂量口服所得溶液。给药0.5，1，2，4或8小时后从大腿静脉抽血。用放射性免疫测定法测定化合物A的血浆浓度。作出化合物A血浆浓度-时间关系曲线，得到AU和Cmax。[实施例11]将化合物A(6mg)与β-环糊精(62.8mg；即以摩尔量为单位，是化合物A的4.1倍)混合，然后将所得混合物悬浮于70.3mg中等链长脂肪酸甘油三酯[商标名Migriol 812中性油；Mitsuba TradingCompany]。将所得悬浮液装入明胶胶囊(No.5)。给猴口服装有悬浮液的胶囊(1胶囊/动物)。用类似比较实施例2的方法从猴身上采集血样，通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例12]将化合物A(6mg)与β-环糊精(30.6mg；即以摩尔量为单位，是化合物A的2.0倍)混合，然后将所得混合物悬浮于89.4mg中等链长脂肪酸甘油三酯[商标名Migriol 812中性油；Mitsuba TradingCompany]。将所得悬浮液装入无缝微胶囊(直径2mm)。给猴口服装有悬浮液的微胶囊(6mg化合物A/动物)。用类似比较实施例2的方法从猴身上采集血样，通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例13]重复实施例11方法，只是用中等链长脂肪酸甘油三酯和氢化的动物脂脂肪酸甘油三酯的混合物(70.3mg)[商标名Trifat T52；NikkoChemical Company](中等链长脂肪酸甘油三酯氢化的动物脂脂肪酸甘油三酯＝9∶1(重量比))代替中等链长脂肪酸甘油三酯。用类似实施例11方法给猴口服微胶囊。从猴身上采集血样，通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例14]重复实施例11方法，只是用中等链长脂肪酸甘油三酯和一硬脂酸甘油酯的混合物(70.3mg)[商标名CUTINA GMS-RP；Hankel Company](中等链长脂肪酸甘油三酯∶一硬脂酸甘油酯＝19∶1(重量比))代替中等链长脂肪酸甘油三酯。用类似实施例11方法给猴口服微胶囊。从猴身上采集血样，通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。[实施例15]重复实施例14方法，并使用中等链长脂肪酸甘油三酯和一硬脂酸甘油酯的混合物(70.3mg)(只是用中等链长脂肪酸甘油三酯∶一硬脂酸甘油酯＝39∶1(重量比)代替19∶1)。用类似实施例11方法给猴口服微胶囊。从猴身上采集血样，通过测量血浆中化合物A的浓度测定AUC和Cmax。
由上述比较实施例2和实施例11-15得到的AUC和Cmax示于表3。
表3(平均值±S.D.)
如表1，2和3所示，含有碱性药物和亲脂性物质或环糊精的本发明药物组合物，或者含有碱性药物，亲脂性物质和环糊精的药物组合物，都比只服用碱性药物的情况(比较实施例1和2)使口服吸收性得到改善。
权利要求
1.口服给药的药物组合物，它含有(a)碱性药物及(b)亲脂性物质和/或环糊精。
2.根据权利要求1的组合物，其中，碱性药物(a)是芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物或该衍生物盐的溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中，碱性药物(a)是式(1)表示的芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物或该衍生物盐的溶剂化物，
[其中，R1代表氢原子或低级烷氧基；R2代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基；R3代表氢原子，羧基，烷氧羰基，羧基烷基，烷氧羰基烷基，羧基烷氧基或烷氧羰基烷氧基；R4代表氢原子，卤原子，氨基，氰基，硝基，羟基，低级烷基或低级烷氧基；n代表0-4的整数；及A代表任意被一或两个羟基烷基，羧基，烷氧羰基，羧基烷基或烷氧羰基烷基取代的C1-C4亚烷基，或者是由下式表示的基团
(其中，B代表低级亚烷基或羰基，及R5代表氢原子或式-D-W-R6表示的基团，(其中，D是下式表示的基团
(其中，Z是氧原子或硫原子)，或是下式表示的基团
或磺酰基；W代表单键或-NR7-表示的基团，(其中，R7代表氢原子，氨基甲酰基，低级烷氧羰基，一-或二-低级烷基氨基羰基，低级烷基磺酰基，一-或二-低级烷基氨基硫代羰基，可以有取代基的低级烷基或可以有取代基的低级烷酰基)；R6代表羟基，低级烷氧基，可以有取代基的低级烷基，可以有取代基的芳基或可以有取代基的杂芳基)}；X代表单键，氧原子，硫原子或羰基；Y代表饱和的或不饱和的可以有取代基的5-或6-员杂环基或环烃基，可以有取代基的氨基或可以有取代基的氨基烷基；及下式代表的基团，
表示选自下列基团吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，萘基，四氢萘基或2，3-二氢化茚基]。
4.根据权利要求3的组合物，其中，在式(1)中下面所示基团
选自苯并呋喃基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，萘基和四氢萘基。
5.根据权利要求3或4的组合物，其中，在式(1)中饱和或不饱和的5-或6-员杂环基含有1或2个氮原子或氧原子。
6.根据权利要求4或5的组合物，其中，在式(1)中饱和或不饱和的5-或6-员杂环基是吡咯烷基或哌啶基。
7.根据权利要求3-6任一的组合物，其中，芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物选自下列化合物2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(2R)-2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，3-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-4-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸，2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[((3R)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(6-脒基-1-乙基-2-吲哚基)丙酸，N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]-N’-甲磺酰胺，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基氨基甲酸乙酯，4-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基苯甲酸，N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基-N-乙氧羰基甘氨酸，及N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸。
8.根据权利要求3-7任一的组合物，其中，芳香脒衍生物，该衍生物的盐，该衍生物的溶剂化物和该衍生物盐的溶剂化物选自下列化合物(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物，(+)-2-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐，(+)-2-[4-[((2S)-1-乙酰亚氨基-2-吡咯烷基)甲氧基]苯基]-3-(5-脒基苯并[b]噻吩-2-基)丙酸二盐酸盐，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基甘氨酸乙酯二盐酸盐，N-[N-4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基-N-乙氧羰基甘氨酸二盐酸盐，及N-[4-[(1-乙酰亚氨基-4-哌啶基)氧基]苯基]-N-[(7-脒基-2-萘基)甲基]氨磺酰基乙酸二盐酸盐。
9.根据权利要求1-8任一的组合物，其中，亲脂性物质选自高级醇，脂肪酸，脂肪酸盐，及脂肪酸与醇或多元醇形成的酯。
10.根据权利要求1-9任一的组合物，其中，亲脂性物质是脂肪酸与甘油形成的酯。
11.根据权利要求1-10任一的组合物，其中，亲脂性物质是中等链长脂肪酸与甘油形成的酯。
12.根据权利要求1-10任一的组合物，其中，亲脂性物质是中等链长脂肪酸与甘油形成的酯和长链脂肪酸与甘油形成的酯的混合物。
13.根据权利要求1-10任一的组合物，其中，亲脂性物质是甘油辛酸酯与甘油癸酸酯的混合物。
14.根据权利要求1-10任一的组合物，其中，亲脂性物质是中等链长脂肪酸与甘油形成的三酯。
15.根据权利要求1-10任一的组合物，其中，亲脂性物质是甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯和甘油一硬脂酸酯的混合物。
16.根据权利要求1-10和12任一的组合物，其中，亲脂性物质是甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯和氢化的动物脂脂肪酸甘油三酯的混合物。
17.根据权利要求1-16任一的组合物，其中，环糊精是水溶性环糊精。
18.根据权利要求1-17任一的组合物，其中，环糊精是一个或多个下列环糊精的混合物β-环糊精，γ-环糊精，水溶性β-环糊精衍生物和水溶性γ-环糊精衍生物。
19.根据权利要求1-18任一的组合物，其中，环糊精是β-环糊精。
20.乳剂产品，其中含有权利要求1-19任一所述的组合物。
21.悬浮剂产品，其中含有权利要求1-19任一所述的组合物。
22.胶囊产品，其中含有权利要求1-19任一所述的组合物。
23.胶囊产品，其中含有权利要求21所述的悬浮液产品。
24.口服药物组合物，其中含有(2S)-2-[4-[((3S)-1-乙酰亚氨基-3-吡咯烷基)氧基]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物，甘油三辛酸酯，甘油三癸酸酯，甘油一硬脂酸酯和β-环糊精。
25.胶囊产品，其中含有权利要求24所述组合物。
全文摘要
本发明涉及口服给药的药物组合物,它含有碱性药物,亲脂性物质和/或环糊精。该组合物使本来通过口服给药难以吸收的碱性药物经口吸收的能力得到改善。
文档编号A61K47/40GK1240363SQ97180799
公开日2000年1月5日 申请日期1997年12月17日 优先权日1997年12月17日
发明者高桥雅行, 森田裕富, 菊池宽 申请人:第一制药株式会社