一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病（IDDM) 中，患者产生很少或没有胰岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性 糖尿病（NIDDM)中，在身体中仍然产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者在主要胰岛素敏感性 组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对胰岛素作用的耐 受性。这些患者通常具有普通水平的胰岛素，并可能具有高胰岛素血症（升高的血浆胰岛 素水平），因为它们通过分泌升高量的胰岛素补偿降低的胰岛素效果。胰岛素耐受性基本上 不会由降低数量的胰岛素受体导致而是由尚未完全理解的后胰岛素受体结合缺陷导致。该 缺少对胰岛素的响应能力导致不足够的摄取的胰岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的胰岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用l〇〇mg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] -种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分：
[0008] (l)10-20mg 的 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代 _[1，2,5]噻二唑 烷-3-酮钾盐
[0009]
[0010] (2) 20-30mg 的 2- ((3S) -7- (2 '，6 ' -二甲基-[1，Γ -联苯]-3-基）-3, 5, 6, 7-四 氢-2H-呋喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸
[0012] (3)200-300mg 微晶纤维素，
[0013] (4) 10_25mg交联羧甲基纤维素钠，和
[0014] (5)l-8mg 硬脂酸镁。
[0015] 所述5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮 钾盐与 2-((3S)-7-(2'，6' -二甲基-[1，Γ -联苯]-3-基）-3,5,6,7_ 四氢-2H-呋喃并 [3, 2-g]色烯-3-基）乙酸的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例1
[0018] 1.5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-1，1-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐
[0019]
[0020] 步骤 1
[0021] 3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0022] 向 1. 6g (29. 6mmol)甲醇钠在 DMA (30mL)中的混悬液中加入 3. 0g (14. 7mmol) 3， 7-二羟基萘-2-甲酸。将混合物于室温搅拌1小时，然后加入5. 05g (29. 7mmol)丙基碘，继 续搅拌48小时。将混合物倾入水中，用2N HC1酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，用（3X)水 和盐水（IX)洗涤有机相。用硫酸钠干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速 色谱法用二氯甲烷进行纯化，洗脱出标题化合物，作为黄色油状物分离出。MS(M-1) :287。
[0023] 步骤 2
[0024] 3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯
[0025] 向 1. 5g(5. 21mmol) 3-羟基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯和 1. 08g(7. 81mmol)碳酸 钾在DMF(15mL)中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)苄基溴。将混合物于室温搅拌48小 时，然后倾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，用水（3x)和盐水（lx)洗涤有机相。用硫酸钠 干燥溶液，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用二氯甲烷进行纯化，洗脱出 标题化合物，将其分离为黄色油状物。
[0026] 步骤 3
[0027] 3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸
[0028] 向680mg(1.8mmol)3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸丙酯在Et0H(15mL)中的溶液 中加入2. OmL 1. ON NaOH，然后将混合物于60°C搅拌3小时。在减压下除去溶剂，将残余固 体溶于水中。用MTBE洗涤溶液，用IN HC1酸化水相。过滤所得沉淀，用水洗涤，在减压下 干燥，得到标题化合物，为白色固体，mpl25-128° .MS(M-l) :335。
[0029] 5-(3-羟基-7-丙氧基萘-2-基）-l，l-二氧代-[1，2, 5]噻二唑烷-3-酮钾盐 [0030] 按照已知的方法，由3-苄氧基-7-丙氧基萘-2-甲酸制得标题化合物， mp250-255° 。
[0031] ^-NMRCDMSO-de ： δ 7. 88 (s, 1H), 7. 54 (d, J = 9. 04Hz, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7. 12 (d, J =2. 64Hz，1H)，6. 98(dd，J = 9. 04 和 2. 64Hz，1H)，4. 19(s，2H)，3. 98(t，2H)，1. 75(m，2H)， 1. 00 (t，3H). MS (M-1) :335.
[0032] 11.2-((33)-7-(2'，6'-二甲基-[1，1'-联苯]-3-基）-3,5,6,7-四氢-2!1-呋 喃并[3, 2-g]色烯-3-基）乙酸
[0033]
[0034] 步骤A:(S)-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-[1，3,2]二氧杂硼杂环己烯并[5,4-f]苯 并呋喃-6-基）乙酸甲酯·
[0036] 向⑶-2-(6-羟基-2, 3-二氢苯并呋喃-3-基）乙酸甲酯（3. 00g，14. 4mmol)， 苯基硼酸（2. llg, 17. 3mmol),和多聚甲醛（3. 46g, 115mmol)的苯（25mL)衆液中添加丙酸 (0· 539ml, 7. 20mmol)。将Dean Stark trap附带于烧瓶，然后将所得混合物加热至回流。在 4h之后，将该反应冷却至室温。脱除均匀溶液以提供粗产物，其通过HPLC(ISC0 0至100% EtOAc/Hex)纯化以提供标题化合物。
[0037] 4 MMR(500MHz，CDC13) δ 7. 50-7. 40(m，5H)，6· 81 (s，1H)，6. 60(s，1H)，5· 10 (s， 2H)，4· 80 (t，1H)，4· 31 (dd，1H)，3· 84 (m，1H)，3· 79 (s，3H)，2· 79 (dd，1H)，2· 62 (dd，1H) ·
[0038] 步骤 B : 2- ((3S) -7- (3-溴代苯基）-3, 5, 6, 7-四氢-2H-呋喃并[3, 2-g]色 烯-3-基）乙酸甲酯·
[0040] 在密封管中净合并1-溴-3-乙烯基苯（lOOOmg，5. 46mmol)和⑶-2- (2-苯 基-6, 7-二氢-4H-[1，3, 2]二氧杂硼杂环己烯并[5, 4-f]苯并呋喃-6-基）乙酸甲酯 (200mg，0. 617mmol)。然后，将该混合物加热至200°C。在2h之后，将该反应冷却至室温并 通过HPLC(ISC0 0至50% EtOAc/Hex)纯化残余物以提供标题化合物。
[0041] 4 MMR(500MHz，CDC13) δ 7. 60(s，1H)，7. 46(d，1H)，7. 38(d，1H)，7. 28(d，1H)，