一种抗糖尿病的口服药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种抗糖尿病的口服药物组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一组W高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于膜岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、屯、脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0003] 通常存在两种糖尿病的公认形式。在1型糖尿病或膜岛素依赖性糖尿病（IDDM) 中，患者产生很少或没有膜岛素，调节葡萄糖应用的激素。在2型糖尿病或非膜岛素依赖性 糖尿病（NIDDM)中，在身体中仍然产生膜岛素。患有2型糖尿病的患者在主要膜岛素敏感性 组织（其为肌肉、肝脏和脂肪组织）中的刺激葡萄糖和脂质代谢中具有对膜岛素作用的耐 受性。运些患者通常具有普通水平的膜岛素，并可能具有高膜岛素血症（升高的血浆膜岛 素水平），因为它们通过分泌升高量的膜岛素补偿降低的膜岛素效果。膜岛素耐受性基本上 不会由降低数量的膜岛素受体导致而是由尚未完全理解的后膜岛素受体结合缺陷导致。该 缺少对膜岛素的响应能力导致不足够的摄取的膜岛素介导的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 储存、和脂肪组织中脂类分解和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不充分的膜岛素介导的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治疗药物，为维持治疗效果，多采用lOOmg活性物口服剂量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，对患者造成了其他健康伤害，同时，由于剂量的增大， 也使得药物成本上升，导致治疗成本的提高。
【发明内容】
阳0化]本发明的目的在于提出一种抗糖尿病的口服药物组合物，其通过两种不同类型活 性物的复配，在达到相同的治疗效果的前提下，将药物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 为达此目的，本发明采用W下技术方案：
[0007] 一种抗糖尿病的口服药物组合物，其包括如下组分： 阳00引（l)10-20mg的5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫 烧-3-酬钟盐
[0009]
[0010]似2〇-30mg的（S或R) -3-(巧或巧-2-(2'-氣-5' -甲氧基- [1, 1联苯]-4-基） 色满-7-基）下酸[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纤维素，
[OOU] (4) 10-25mg交联簇甲基纤维素钢，和
[0014] 巧）l-8mg硬脂酸儀。
[0015] 所述5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基二氧代-[1，2,引嚷二挫烧-3-酬钟 盐与（S或时-3-(巧或巧-2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-联苯]-4-基）色满-7-基） 下酸的比例小于1。
【具体实施方式】
[0016] 本发明通过下述实施例对本发明的药物组合物进行说明。
[0017] 实施例1
[0018] 1.5-(3-径基-7-甲氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2，引嚷二挫烧-3-酬钟盐
[0019]
阳020] 步骤1
[0021] 3-节氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸节醋
[0022] 将5. 0g(21.7mmol)3-径基-7-甲氧基糞-2-甲酸、9. 29g巧4. 3mmol)苄基漠和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸钟在25血DMF中的混合物于60°C揽拌24小时。冷却至室溫后，将 混合物倾入水中，萃取入化OAc中。用3X水和IX饱和化C1洗涂有机相。用硫酸钢干燥 有机相，在减压下除去溶剂。使残余固体从二氯甲烧/乙醇中结晶，得到标题化合物，为黄 褐色固体，mp96-98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : 58. 25 (s，lH)，7.61 (d，J = 8.83Hz，1H)，7.49 (d，J = 7.35Hz，2H)， 7. 46-7. 30 (m，7H)，7. 24 (d，J = 5.8細z，2H)，7. 18 (dd，J = 9. 20和2. 5細z，IH)，7. 12 (m， IH)，5. 40 (s，2H)，5. 23 (s，2H)，3. 89 (s，3H).分析：CHO:计算值C，78. 38 ;H，5. 57.实测值C， 78. 28 ;H，5. 56.
[0024]步骤 2
[0025] 3-节氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸 阳0%] 向6. 07g(20mmol)3-节氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸节醋在lOOmL乙醇中的混悬液 中加入24血1.ON化0H(1. 2当量），将混合物于60°C揽拌4小时，于室溫揽拌16小时。在 减压下除去溶剂，将残余固体溶于50mL水中。用乙酸洗涂溶液，用2NHC1酸化水相。过滤 所得沉淀，用水洗涂，干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。
[0027]mp177-179 。.H-NMR(CDCl) : 5 11. 〇1 (s，宽，1H)，8. 70 (s，1H)，7. 67 (d，J= 8. 82Hz，IH)，7. 53-7. 41 (m，5H)，7. 37 (s，IH)，7. 27 (dd，J= 8. 83 和 2. 57Hz，IH)，7. 20 (m， IH)，5. 36 (s，2H)，3. 92 (s，3H).分析：C册：计算值C，74. 01 化 5. 23.实测值C，73. 71 ;H， 5. 46.
[0028]步骤 3 W29] (3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋
[0030]向4. 6g(14. 9mmol) 3-节氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸在40血无水t-BuOH+40血无 水甲苯的混悬液中加入2. 3g(22mmol)S乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA， 将混合物于室溫揽拌5分钟，然后于10(TC揽拌18小时。将混合物冷却至室溫，然后倾入水 中。将混合物萃取入化OAc中，用饱和化C1洗涂有机相。在减压下除去溶剂，残余物通过 快速色谱法使用己烧/乙酸乙醋（85 : 15)进行纯化，洗脱出标题化合物，为油状物，缓慢 变成蜡状固体。 阳的1] H-匪R(CDCl) : 58. 48(s，1H) ,7. 50(d，J =8. 82Hz，1H) ,7. 48-7. 31 (m，7H)， 7. 10(s，lH)，6. 99(dd，J =8. 82and 2. 57Hz，lH)，5. 17(s，2H)，3. 84(s，3H)，1.54(s，9H). 阳cm] 步骤4 W33] 3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基胺
[0034] 将4. 99g(13.Immol) (3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋在 50血TFA/二氯甲烧（1 : 1)中的溶液于室溫揽拌30分钟。在减压下除去溶剂，将10%碳 酸氨钢水溶液加入到残余物中。将混合物萃取入化OAc中，用硫酸钢干燥有机相。在减压 下除去溶剂，残余物通过快速色谱法使用二氯甲烧进行纯化，洗脱出标题化合物，使其从乙 醇中结晶，得到白色固体，
[0035]mp149-151 。.H-NMR(CDCl) : 5 7. 54-7. 32 (m，細），7. 09 (s，1H)，6. 92 (d，J= 9. 20Hz，2H)，6. 89(dd，J= 8. 82 和 2. 57Hz，IH)，5. 18 (s，2H)，4. 11 (s，宽，2H)，3. 87 (s，3H).
[0036]步骤5 W37] (3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋
[0038]向 2. 76g(9. 88mmol)3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基胺和 2. 73g(19. 8mmol)碳酸 钟在20血DMF中的混合物中加入2. 26g(14. 8mmol)漠乙酸甲醋。将混合物于60°C揽拌2 小时，然后于室溫揽拌16小时。将混合物倾入水中，萃取入化OAc中。用水（3X)、饱和 化C1 (1X)洗涂有机相，用硫酸钢干燥。在减压下除去溶剂，使残余物从乙醇中结晶，得到标 题化合物，为灰白色固体，
[0039] mp129-131 。.；NMR(CDC1) : 5 7. 50(s，宽，2H)，7. 49(d，J=8. 46Hz，1H)， 7. 45-7. 33(m，3H)，7. 07(s，IH)，6.97(d，J=2. 20Hz，IH)，6.89(dd，J=8. 82和2. 57Hz，IH)，6. 62(s，IH)，5. 20(s，3H)，4. 05(s，2H)，3.88(s，3H)，3. 80(s，3H).MS (M+1) :352.分析： (：歴0:计算值(：，71.78化6.02抓3.99.实测值(：，71.61化5.86机3.91。 W40] 步骤6
[0041]N-(叔下氧幾基氨横酷基）-N-(3-节氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋W42] 向1. 24g(8. 77mm〇U异氯酸氯横酷醋在25mL二氯甲烧中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔下醇在3mL二氯甲烧中的溶液。将溶液于室溫揽拌30分钟，然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-节氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋和1. 27g(12. 6mmol)S乙 胺在25mL二氯甲烧中的溶液。将混合物于室溫揽拌90分钟，然后用水洗涂。用硫酸钢干 燥有机相，在减压下除去溶剂。残余油状物通过快速色谱法使用己烧/乙酸乙醋（70 : 30) 进行纯化，洗脱出标题化合物，为油状物。
[0043] H-匪R(CDCl) :5 8. 10(s，1H) ,7. 68(s，宽，IH)，7. 54(d，J= 9. 80Hz，IH)， 7. 49-7. 29(m，甜），7. 17 (s，IH)，7. 14-7. 08(m，2H)，5. 23 (s，2H)，4. 63 (s，2H)，3. 86 (s，3H)， 3. 68 (s，3H)，1. 41 (s，9H).MS(M-1) :529. W44] 步骤7
[0045]N-氨横酷基-N- (3-节氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋
[0046] 将3.lg(5. 85mmol)N-(叔下氧幾基氨横酷基）-N-(3-节氧基-7-甲氧基糞基）甘 氨酸甲醋在40mLS氣乙酸/二氯甲烧（1 : 1)中的溶液于室溫揽拌30分钟。在减压下除 去溶剂。将二氯甲烧加入到残余物中，然后在减压下（4x)除去，得到油状固体，将其与乙酸 一起研磨（16小时），得到标题化合物，为固体，
[0047] mp137-139 。；H-匪R(CDCl) : 5 8. 01(S，1H) ,7. 58(d，J=8. 83Hz，1H)， 7. 51-7. 32(m5H)，7. 23-7. 05 (m，3H)，5. 17 (s，宽，2H)，5. 15 (s，2H)，4. 39 (s，2H)，3. 85 (s， 3H)，3. 67 (s，3H).MS(M+1) :431.分析：CMOS:计算值C，58. 59 化 5. 15 ;N，6. 51.实测值C， 58. 53 ;H，5. 05 ;N，6. 62.
[0048]步骤8 W例 5-(3-节氧基-7-甲