专利名称：一种治疗痴呆病的口服药物的制作方法
技术领域：
本发明属于含有原料或其与不明结构之反应产物的医用配制品，具体涉及到来源于植物的材料。
背景技术：
随着人口年龄的老化，老年人在人群中的比例越来越大，现在我国60岁以上人口已超过10％，跨入老龄化国家。老年人的精神卫生问题日渐突出，尤其危害最严重的痴呆病随之增加。痴呆病对人民健康与生命构成严重威胁，成为一类常见病、多发病，WHO资料老年性痴呆病患病率为6‰～8‰，据我国11个城市和农村普查，大于60岁的老年人仅血管性痴呆病的患病率为324/10万，城市占428/10万，农村占140/10万，还有学者认为仅血管性痴呆的发病率，65岁以上老年人发病率达1.2～4.2％，而70岁以上则每年患病人数约6～12例/1000，脑血管病的患者约30～40％发生VD，特别是有症状的中风，可使VD发生的危险性增加9倍。
由于痴呆属疑难病症，目前对其尚无特效药物，而中医药在预防、治疗及康复方面具有一定的优势。目前市售的中成药有九味益脑颗粒，治疗上多侧重于补肾，或补肾结合化痰疗效不佳，针对痰瘀阻窍者的制剂尚少。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述药物的缺点，提供一种疗效显著的治疗痴呆病的口服药物。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述组分及其配比(用量为重量份)制成的药剂丹 参8～40份 海 藻1～25份 银杏叶5～30份胆南星2～20份 川 芎3～30份 绞股蓝4～20份三 七1～15份 石菖蒲1～20份 肉苁蓉2～20份制备本发明药物的优选重量配比是丹 参10～30份海 藻3～15份 银杏叶8～25份胆南星3～15份 川 芎5～20份 绞股蓝5～15份三 七3～10份 石菖蒲5～15份肉苁蓉5～15份制备本发明药物的最佳重量配比是丹 参20份海 藻15份 银杏叶15份胆南星10份川 芎10份 绞股蓝10份三 七8份 石菖蒲10份 肉苁蓉10份将上述各组分按常规方法制成的固体口服药剂是制剂学上所说的散剂或胶囊剂或片剂。
本发明药物散剂的制备工艺如下1、药物有效成分的提取(1)丹参有效成分的提取取丹参加10倍量浓度为95％的乙醇回流提取两次，第一次回流1.5小时，第二次回流1.0小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2(80℃)的浸膏，备用，药渣另存。
(2)银杏叶和绞股蓝有效成分的提取取银杏叶、绞股蓝分别加10倍量浓度为95％的乙醇提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放置18～26小时，吸取上清夜，浓缩至相对密度为1.40(80℃)的浸膏备用，药渣备用。
(3)将丹参和银杏叶以及绞股蓝药渣与胆南星、肉苁蓉、海藻以及石菖蒲分别加水煎煮二次，第一次加8～10倍的水煎煮2小时，第二次加4～6倍的水煎煮1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.3(80℃)的浸膏。
2、将三七和川芎粉碎成100目细度，备用。
3、将(1)制备的浸膏加入到(2)制备的浸膏中，用搅拌机搅拌，使其充分混合，再加入2制备的细粉，用搅拌机搅拌混匀，60℃烘干，粉碎成100目细度，加入糊精赋形剂，至每克本发明药物散剂中含原生药0.575g，充分搅拌混合均匀，加入85％的乙醇，整粒，50℃干燥。
4、按本发明散剂的质量标准检验，经紫外线灭菌后装入塑料袋内，封装，入库。
本发明药物胶囊剂的制备工艺如下1、药物有效成分的提取(1)丹参有效成分的提取取丹参加10倍量浓度为95％的乙醇回流提取两次，第一次回流1.5小时，第二次回流1.0小时，合并两次提取液，滤过，减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.2(80℃)的浸膏，备用，药渣另存；(2)银杏叶和绞股蓝有效成分的提取取银杏叶、绞股蓝分别加10倍量浓度为95％的乙醇提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，放置18～26小时，吸取上清夜，浓缩至相对密度为1.40(80℃)备用，药渣备用；(3)将丹参和银杏叶以及绞股蓝药渣与胆南星、肉苁蓉、海藻以及石菖蒲分别加水煎煮二次，第一次加8～10倍的水煎煮2小时，第二次加4～6倍的水煎煮1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.3(80℃)的浸膏。
2、将三七和川芎粉碎成100目细度，备用。
3、将(1)制备的浸膏加入到(2)制备的浸膏中，用搅拌机搅拌，使其充分混合，再加入2制备的细粉，用搅拌机搅拌混匀，60℃烘干，粉碎成100目细度，加入淀粉赋形剂，至每克本发明药物胶囊剂中含原生药3.833g，充分搅拌混合均匀，然后加乙醇制粒，50℃干燥。
4、按本发明药物胶囊剂的质量标准检验，经紫外线灭菌消毒后装入胶囊内，制成本发明胶囊剂。胶囊所用的原料配比以及制备工艺按制剂学胶囊原料配比按常规的制备工艺制作。
本发明药物片剂的制备工艺如下本发明药物片剂所用的中药原料的配比以及有效成份的提取与本发明药物胶囊剂所用的中药原料的配比以及有效成份的提取完全相同，所用的辅料及用量按片剂的常规制备工艺进行。每片重0.6克，每克含原生药1.433g。
本发明药物胶囊剂经过卫生部指定的药理试验基地进行了药效学试验，试验结果证明本发明药物胶囊对急性血瘀模型大鼠的血液流变性有一定改善作用，其中1.35g/kg.bw、0.675g/kg.bw、0.338g/kg.bw对高切粘度，电泳时间及红细胞压积有明显降低作用，1.35g/kg.bw、0.675g/kg.bw对中切粘度、低切粘度及还原粘度有明显降低作用；1.35g/kg.bw对血浆粘度、血沉及纤维蛋白原有明显降低作用；对小鼠耳廓微循环有一定改善作用，其中，1.8g/kg.bw、0.9g/kg.bw可使小鼠耳廓毛细血管开放数目增多，血流速度加快，血管输入、输出口径增大；对小鼠记忆力有明显改善作用，其中1.8g/kg.bw、0.9g/kg.bw对东莨菪碱所致的记忆障碍及乙醇所致的记忆再现障碍有显著改善；对犬颈内动脉、椎动脉血流量有一定的增加作用，其中0.9g/kg.bw、0.45g/kg.bw能明显增加犬颈内动脉血流量，对犬血压、心率无明显影响1.35g/kg.bw、0.675g/kg.bw明显减轻脑缺血模型大鼠的脑水肿、明显降低脑指数及血管通透性；本发明药物胶囊1.35g/kg·bw、0.675g/kg·bw能显著升高大鼠脑组织中SOD的含量、同时显著降低大鼠脑组织中MDA含量；1.35g/kg.bw、0.675g/kg.bw明显减少大鼠体外血栓形成。1.8g/kg.bw、0.9g/kg.bw明显延长小鼠断头后喘气时间。本发明药物可进入初步临床观测试验。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为丹 参 106.48g海 藻 79.86g银杏叶 79.86g胆南星 53.24g川 芎 53.24g绞股蓝 53.24g三 七 42.59g石菖蒲 53.24g肉苁蓉 53.24g糊 精 加至1000g其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每包重6g，每克含原生药0.575g。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为丹 参 212.94g海 藻 159.71g银杏叶 159.71g胆南星 106.47g川 芎 106.47g绞股蓝 106.47g三 七 85.18g石菖蒲 106.47g
肉苁蓉 106.47g淀粉 加至300g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.3g，每克含原生药3.833g，在其配比中，中药原料各组分的重量份为丹 参20份海 藻15份 银杏叶15份胆南星10份川 芎10份 绞股蓝10份三 七8份 石菖蒲10份 肉苁蓉10份实施例2以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为丹 参 170.36g海 藻 21.29g银杏叶 106.47g胆南星 42.59g川 芎 63.88g绞股蓝 85.18g三 七 21.29g石菖蒲 21.29g肉苁蓉 42.59g糊 精 加至1000g其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每包重6g，每克含原生药0.575g。以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为丹 参340.71g海 藻42.59g银杏叶212.94g胆南星85.18g川 芎127.77g绞股蓝170.36g三 七42.59g石菖蒲42.59g肉苁蓉85.18g
淀粉 加至300g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.3g，每克含原生药3.833g。
在其配比中，中药原料各组分的重量份为丹 参8份 海 藻1份 银杏叶5份胆南星2份 川 芎3份 绞股蓝4份三 七1份 石菖蒲1份 肉苁蓉2份实施例3以生产本发明散剂产品1000g为例所用的原料及其配比为丹 参 104.54g海 藻 65.34g银杏叶 78.40g胆南星 52.27g川 芎 78.40g绞股蓝 52.27g三 七 39.20g石菖蒲 52.27g肉苁蓉 52.27g糊 精 加至1000g其制备工艺按本发明散剂的制备工艺进行。每包重6g，每克含原生药0.575g。
以生产本发明胶囊剂产品1000粒为例所用的原料及其配比为丹 参 209.07g海 藻 130.67g银杏叶 156.80g胆南星 104.54g川 芎 156.80g绞股蓝 104.54g三 七 78.40g石菖蒲 104.54g肉苁蓉 104.54g
淀粉 加至300g其制备工艺按本发明胶囊剂的制备工艺进行。每粒重0.3g，每克含原生药3.833g。
在其配比中，中药原料各组分的重量份为丹 参40份海 藻25份 银杏叶30份胆南星20份川 芎30份 绞股蓝20份三 七15份石菖蒲20份 肉苁蓉20份以上给出了本发明散剂和胶囊剂所用中药原料的配比实施例，同样可适用制备相同重量本发明药物片剂所用中药原料的配比，制备本发明药物片剂所用辅料的选择和辅料的配比、以及制备工艺，按常规制剂法片剂的制备工艺进行。每片重0.6g，每克含原生药1.437g，每日服三次，每次4片。
为了验证本发明药物对痴呆病的治疗效果，申请人所在单位将采用本发明实施例1配比制备的本发明药物(试验时名称为益脑增智)胶囊剂委托卫生部指定的药理试验基地陕西省中医药研究院进行了药效学试验，各种试验情况如下一、实验材料1、仪器全自动血液流变分析仪&outh990，重庆南力医疗设备公司。
721分光光度计，上海湖光科学仪器公司，国营五五九三生产。
MFV-1200型电磁流量计，NIHON KOHDEN CORPORATION JapanBPM-II型插入式血压计宝鸡无线电二厂。
WX-9型多部位微循环显微仪苏药器监(准)字96第222037号徐州光学仪器总厂。
6511型ECG上海光电医用电子仪器公司。
2、试剂盐酸肾上腺素注射液10μl/1ml，批准文号沪卫准字(1995)第010049，上海禾丰制药有限公司生产，批号0208017，有效期至2004年7月。
氢溴酸东莨菪碱注射液，批准文号晋卫准字(1996)第044123号，山西晋新双鹤药业有限责任公司生产，批号200208064，有效期至2005年8月。
甲酰胺溶液 批号010808 西安化学试剂厂伊文斯兰批号821102 上海化学试剂采购供应站经销戊巴比妥钠 批号860122 上海化学试剂采购供应站分装厂乙醇批号860702 开封化工二厂试剂分厂
3、阳性药维脑络通片，晋卫药准字(1996)第048071号，山西亚医药业集团股份有限公司生产，批号020661，有效期至2005年11月。
多贝斯国药准字X2000073，西安利君制药有限股份生产，批号0206036，有效期至2004年6月。
阿斯匹林肠溶片陕卫药准字 第00103号.陕西白鹿制药有限公司生产，批号020315，有效期至2005年3月。
康脑灵辽卫药准字 第00048号，辽宁天龙药业有限公司生产，批号20020302，有效期至2004年3月。
维奥欣国药准字XF20000318，东盛科技股份有限公司制药一厂生产，批号，010608，有效期至2003年6月。
4、实验动物SD大白鼠，体重250-300g，陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证号，陕医动字第08-25号。
ICR小白鼠，体重18-22g，陕西省中医药研究院实验动物中心提供，合格证号，陕医动字第08-24号。
杂种犬，西安交大实验动物中心提供。
5、受试药物本发明药物(实验时为益脑增智胶囊)(1)来源西安尚益康医药研究所(2)批号20020809(3)含量每粒含药粉0.3g，每克相当于原生药3.833g(4)临床人用量每日三次，每次三粒。人日用量约为0.045g/kg.bw即0.172g(生药)/kg.bw。
(5)配制将本发明药物药粉取出，用去离子水配成适当的混悬液，放入4℃冰箱待用。
6、剂量设置(1)大鼠给药量大剂量1.35g/kg.bw(折合原生药5.17g/kg.bw)，中剂量0.675g/kg.bw(折合原生药2.59g/kg.bw)，小剂量0.3375g/kg.bw(折合原生药1.29g/kg.bw)，分别相当于临床人用量的30倍、15倍、7.5倍。
(2)小鼠给药量大剂量1.8g/kg.bw(折合原生药6.90g/kg.bw)，中剂量0.9g/kg.bw(折合原生药3.45g/kg.bw)，小剂量0.45g/kg.bw(折合原生药1.72g/kg.bw)，分别相当临床人用量的40倍.20倍.10倍。
(3)犬给药量大剂量0.9g/kg·bw(折合原生药3.45g/kg.bw)，中剂量0.45g/kg·bw(折合原生药1.72g/kg.bw)，小剂量0.225g/kg·bw(折合原生药0.86g/kg.bw)，分别相当临床人用量的20倍、10倍、5倍。
7、给药方式采用灌胃或十二指肠给药。
二、实验方法与结果1、本发明药物对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响参考文献[1、2]方法取健康大鼠60只，♀♂兼用，体重250-280g，随机分为六组，第一组正常对照组，灌胃生理盐水10ml/kg·bw，第二组血瘀模型对照组，每天灌胃生理盐水10ml/kg·bw，第三组阳性对照组，灌胃多贝斯0.5g/kg·bw(相当人用量20倍)，第四一第六组为益脑增智大中小剂量组，分别每天灌胃1.35g/kg.bw，0.675g/kg.bw，0.3375g/kg.bw(相当于临床人用量的30倍、15倍、7.5倍)，给药体积均为10ml/kg·bw，连续给药七天，次日除正常对照组外，模型组、阳性对照组、大中小剂量组均皮下注射盐酸肾上腺素0.15mg/只，注射二小时后除正常对照组外，以上各组大鼠均浸入4℃冰水中5min，然后擦干大鼠毛皮上的水，二小时后除正常对照组外，其余各组再次皮下注射盐酸肾上腺素0.15mg/只，禁食不禁水18小时，用3.5％戊巴比妥钠1ml/100g腹腔注射麻醉，分离颈总动脉，插管取血5ml，使血自然流入含少量肝素钠的试管，边流边摇，使血抗凝，在全自动血液流变分析仪&Cuth990上检测，室温28℃，样品恒温25℃，结果见表1(附后)。组间对比，t检验。
实验结论从表1可见，模型组血高切粘度、中切粘度、低切粘度、血浆粘度及还原粘度、聚集指数，电泳时间、血沉、纤维蛋白原、红细胞压积均明显高于正常对照组，说明血瘀模型成功。本发明药物大中小剂量组可显著降低血液高切粘度，电泳时间及红细胞压积。大中剂量还可显著降低中切粘度，低切粘度及还原粘度。大剂量还可显著降低血浆粘度，血沉及纤维蛋白原。说明本发明药物有活血化瘀作用。
2、本发明药物对小鼠耳廓微循环的影响参考文献[1]方法，选健康ICR小鼠50只，体重25±2g，随机分成5组，每组10只，♀♂各半，将小鼠用1％戊巴比妥钠0.05ml/10g腹腔注射麻醉(严格消毒)，腹向下固定在小鼠观察台上，使耳廓平展在耳托上，并选定耳边界某处用苦味酸标记，在耳托上和耳廓表面滴加少许香柏油，将观察台置于WX-9型多部位微循环显微仪的显微载物台上、调节泛光源适当亮度，在50倍镜下观察，启动微循环软件、调整镜下视野，使由摄像机传输到电脑屏幕上的图像清晰，在标记点附近选定某一边界，画出血管分布草图(以备下次观测时找到原测血管部位)，测量其毛细血管开放量，血流速度(微米/秒)，血管输入口径(微米)及血管输出口径(微米)，然后从第2日开始，连续给药3日，第一组为正常对照组灌胃去离子水0.1ml/10g，第2组灌胃多贝斯0.5g/kg.bw，相当于人临床用量20倍，第3～5组分别灌胃1.8g/kg·bw、0.9g/kg·bw及0.45g/kg·bw，分别相当于临床人用量的40倍、20倍、10倍。第3次给药后1h，测量小鼠原部位的血管开放量、血流速度、血管输入口径及血管输出口径，减去给药前的相应值即为血管开放量变化值，血流速度变化值，血管输入及输出口径变化值，结果见表2、3(附后)，组间对比，t检验。
从表2、表3可见，本发明药物大中剂量可使小鼠耳廓毛细血管开放数量增多，血流速度加快，血管输入及输出口径增大，与正常对照组比较，有非常显著统计学差异，表明益脑增智具有明显改善小鼠耳廓微循环作用。
3、本发明药物对小鼠记忆力的影响(1)本发明药物对东莨菪碱所致小鼠记忆障碍的影响参考文献[3、4]方法领取雄性ICR小鼠60只，随机分为6组，第一组正常对照组，第二组模型对照组，均每日灌胃生理盐水0.1ml/10g，第三组阳性对照组，每日灌胃康脑灵0.2g/kg.bw(相当于人用量的30倍)，第四一第六组为本发明药物大中小剂量组，分别灌胃1.8g/kg.bw、0.9g/kg.bw、0.45g/kg.bw相当于临床人用量的40倍、20倍、10倍，灌胃体积均为0.1ml/10g，连续10天，于灌胃第8天开始进行避暗训练，刺激电压110V，训练时潜伏期小于3S及大于30S者，弃之不用。第10天给药后1小时开始造模，造模组及给药组均腹腔注射东莨菪碱0.5mg/kg，正常对照组腹腔注射等容积生理盐水，0.5小时后测验，以测验潜伏期作为记忆能力指标，潜伏期愈长记忆能力愈强，反之，愈差。测验时限300S，潜伏期大于300S者按300S计，所有实验都在8∶30至12∶30进行，室温20±1℃，湿度40％-50％，环境保持安静，结果见表4，组间对比，t检验。
从表4可见，造型组与对照组相比，潜伏期明显缩短，造成了记忆障碍。大中剂量的益脑增智及康脑灵，均能延长潜伏期，明显改善东莨菪碱所致的记忆障碍，小剂量组虽无统计学差异，但有延长潜伏期，改善记忆的趋势。
表4本发明药物对东莨菪碱所致记忆障碍的影响(X±S)组别 剂量 动物数东莨菪碱潜伏期(s)正常对照组/10 / 152.05±73.0**模型组/10 0.5mg/kg52.59±32.73-康脑灵组0.2g/kg10 0.5mg/kg119.52±46.84*益脑增智组 1.8g/kg10 0.5mg/kg107.33±57.03*益脑增智组 0.9g/kg10 0.5mg/kg84.40±34.40*益脑增智组 0.45g/kg 10 0.5mg/kg68.73±30.64与模型组比较**P＜0.01*P＜0.05(2)本发明药物对乙醇所致记忆再现障碍的影响小鼠分组，测试同实验3.(1)，于测验前0.5小时，造模组及用药组用40％乙醇灌胃0.1ml/10g，造成记忆再现障碍，对照组灌胃等容积生理盐水，结果见表5，组间对比，t检验。
表5本发明药物对乙醇所致记忆再现障碍的影响 (X±S)组别 剂量 动物数40％乙醇 潜伏期(s)正常对照组 /10 / 163.7±74.54**模型组 /10 0.1ml/10g64.8±40.23康脑灵组 0.2g/kg10 0.1ml/10g134.9±55.24*本发明药物组 1.8g/kg10 0.1ml/10g117.1±61.72*本发明药物组 0.9g/kg10 0.1ml/10g96.5±44.50本发明药物组 0.45g/kg 10 0.1ml/10g79.3±29.73与模型组比较**P＜0.01，*P＜0.05。
从表5可见造型组与对照组相比，潜伏期明显缩短，造成了记忆再现障碍，大剂量本发明药物及康脑灵均能明显改善乙醇所致的记忆再现障碍，中、小剂量虽无统计学差异，但有延长潜伏期，改善乙醇所引起的记忆再现障碍的趋势。
4、本发明药物对犬脑血流量的影响参考文献[1]方法选择体重10.5-17.5kg的健康杂种狗，♀♂兼用。试验前先将选择好的清洁换能器探头，按10.5-17.5kg的犬的颈总动脉用内径3.0-4.0mm推动脉用内经1.5-2.5mm，泡在生理盐水中，将探头电缆线插头联到主机上，接通电源，稳定10-30分钟，调节零点，显示器流量为零，犬以3.5％戊巴比妥钠1.0ml/kg，后腿部外侧隐静脉注射麻醉，仰位固定于手术台上，先去除腹部剑下约5×8cm2面积的毛，常规消毒后，剑突下2cm正中纵向切约3cm，打开腹腔，找到胃幽门下端的十二指肠，选一肠系膜无血管区以止血钳穿过固定一段十二指肠，以针进行一荷包缝线，在荷包缝线中心部以眼科剪刀剪一小口，将清洗干净的导尿管插入十二指肠，收紧荷包缝线，将导管固定，引出导尿管，周围组织彻底止血，逐层·缝合腹壁，以弹簧夹夹住导尿管的游离端，以备给药用，颈部剪毛从喉结下，锁骨上，约5×5cm2面积，正中切口，逐层沿肌纤维长轴方向分离肌肉，分离正中部的气管，并在气管下穿一粗棉线，分离出右侧颈总动脉，以粗丝线提起颈总动脉并略向外牵引，沿颈总动脉向胸锁乳突方向分离，以手指找到颈部最下的横突(非常突出)，在这一突出向中线1cm向下肢方向1.5cm，有一凹陷，能触摸到搏动的椎动脉，以小弯止血钳将椎动脉与周围结缔组织分离，以左手手指为引导，以长鼠齿钳夹起椎动脉，并穿线，沿颈总动脉向头端分离在下颌深部进入颅内之前的颈外动脉结扎，这样以探头挂在颈总动脉上并装上活动栓，以防动脉滑脱，这样测的颈总动脉流量便代表了颈内动脉流量，以长棒形钩状探头挂在椎动脉上，推上保护挡板，以防椎动脉滑脱，将切口缘彻底止血，鼠齿钳夹起两侧皮肤，以湿生理盐水纱布盖住伤口，按下流量键和输出平均血流量键，读数并进行记录，股动脉插入BPM-II型插入式血压计观察股动脉平均压，股静脉以生理盐水静脉滴注，滴速30滴/分，四肢皮下插入针状电极描记标准II导心电图，动物手术完毕后及上述操作后要适应和稳定30分钟，待颈内动脉流量、椎动脉流量(常用每分钟平均流量)、血压、心率稳定后记录各项指标作为给药前对照，再通过埋入十二指肠的导尿管给药，药物注射完毕应以10ml蒸馏水冲导尿管以保证药量全部进入十二指肠夹住弹簧夹，测10、20、30、60、90、120、150、180分钟时颈内动脉、椎动脉血流量及血压、心率值，等待恢复或接近给药前时才给第二个剂量。十二指肠给药分五个剂量组，对照组给生理盐水1ml/kg，阳性对照组给维奥欣0.16g/kg.bw，相当于人用量的20倍，本发明药物分别为0.9g/kg.bw、0.45g/kg.bw及0.225g/kg.bw。正常对照与其他四个剂量共同按优化拉丁方顺序给药。结果见表6、7、8、9(附后)。组间对比，t检验。
从表6、7、8、9可见，本发明药物大剂量给药后10分钟到给药后120分钟均能明显增加犬颈内动脉血流量，中剂量组从给药后20分钟到给药后60分钟能明显增加犬颈内动脉血流量，大中剂量对犬椎动脉血流量虽无统计学差异，但有增加犬椎动脉血流量的趋势，对犬血压心率无明显影响。
5、本发明药物对大鼠脑缺血模型脑含水量、脑指数及血管通透性的影响参考文献[5]方法领取健康大鼠96只，♀♂兼用，按体重随机分成两批，每批48只。第一批分为6组，每组8只。即高中低剂量组、阳性对照组、缺血模型组和假手术组，高中低剂量组灌胃剂量分别1.35g/kg.bw，0.675g/kg.bw，0.3375g/kg.bw，阳性对照组灌胃维脑络通片0.725g/kg.bw，相当于临床用量的15倍，空白对照组(假手术组)和模型对照组(缺血模型组)灌胃等量蒸馏水1ml/100g.bw连续10日，第10日给药后1小时制作缺血模型，大鼠腹腔注射3.5％戊巴比妥钠1ml/100g，麻醉后，分离两侧颈总动脉，然后同时结扎两侧颈总动脉3h，造成大鼠不完全性脑缺血模型，假手术组除不结扎双侧颈总动脉外，其余操作同模型组。结扎后3h，立即沿耳后断头处死，取出大脑，称湿重，然后放置110℃烤箱中烤干后(48h)称干重，由此计算出脑指数和脑含水量(计算公式见下)结果见表10。
脑指数＝(脑湿重×100)/体重。
脑含水量1％＝(脑湿重-脑干重)/脑湿重×100％另一批大鼠进行脑血管通透性检查，分组，给药同上，第10日给药后1h制作缺血模型，假手术组由股静脉注射伊文斯兰50mg/kg，不结扎两侧颈总动脉，缺血模型组及各给药组则在结扎双侧颈总动脉前5分钟由股静脉注射伊文斯兰50mg/kg.bw，结扎后3h后断头取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺溶液中(每个5ml)在45℃恒温箱中72h，待脑组织中色素完全浸出，取色素液用721型分光光度计620nm进行比色(蒸馏水调零)。结果见表10，组间对比，t检验。
表10本发明药物对脑含水量脑指数及血管通透性的影响(X±S)N＝8组别 剂量脑指数脑含水量％ 伊文斯兰含量(OD值)假手术组 - 0.59±0.02**74.14±3.45**0.047±0.010**模型组 - 0.75±0.01 79.86±0.72 0.064±0.007维脑路通片0.725g/kg0.62±0.01**74.64±2.40**0.052±0.005**本发明药物组 1.35g/kg 0.63±0.02**74.54±2.34**0.053±0.007**本发明药物组 0.675g/kg0.71±0.05*78.54±0.55**0.057±0.006*本发明药物组 0.3375g/kg 0.72±0.05 79.38±1.21 0.059±0.006
与模型组比较，**P＜0.01，*P＜0.05。
从表10可见，本发明药物大中剂量能显著减轻脑水肿，显著降低脑指数及血管通透性。
6、本发明药物对大鼠脑组织SOD及MDA含量的影响按文献[1，6]方法，取健康SD大鼠40只，♀♂兼用，体重250-300g，按体重大小均分为5组，每组8只。即本发明药物高、中、低剂量组，康脑灵组(阳性对照组)，正常对照组。本发明药物高、中、低组灌胃剂量分别为1.35g/kg·bw、0.675g/kg·bw及0.3375g/kg·bw，康脑灵灌胃剂量为0.2g/kg·bw(相当于临床人用量的30倍)，正常对照组灌胃蒸馏水，灌胃体积均为1ml/100g·bw。连续7日。末次给药后1小时，ip戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，在冰冻条件下，迅速开颅取脑，剔除脑膜及血管，取脑组织颞叶部分100mg，加冰冷的0.9％生理盐水制成10％的大脑组织匀浆液，用邻苯三酚自氧化法、TBA比色法测定SOD、MDA含量。结果见表11表11本发明药物对大鼠脑组织SOD及MDA含量的影响(X±S)脑组织 脑组织组别 剂量(g/kg) 例数(n)SOD(u/g)MDA(nmol/g)对照组 -8 1015±187262±16.7康脑灵组 0.2 8 1258±168*228±15.6**本发明药物大剂量组1.35 8 1294±205*219±12.8**本发明药物中剂量组0.675 8 1240±198*237±18.7*本发明药物小剂量组0.33758 1068±176258±12.8与对照组比较*p＜0.05**p＜0.01从表11可见，本发明药物1.35g/kg·bw、0.675g/kg·bw能显著升高大鼠脑组织中SOD的含量、同时显著降低大鼠脑组织中MDA含量。
7、本发明药物对大鼠体外血栓形成的影响参考文献[1]方法选健康♂大鼠30只，按体重随机分为五组，每组6只，第一组模型对照组，每日灌胃生理盐水10ml/kg.bw，第二组阳性对照组，每日灌胃阿斯匹林0.2g/kg.bw，相当人临床用量6.67倍，第三至五组为本发明药物大中小剂量组，分别灌胃1.35g/kg.bw，0.675g/kg.bw，0.3375g/kg.bw，连续10日，第10日给药后1h，3.5％戊巴比妥钠腹腔注射1ml/100g麻醉，然后分离右颈总动脉及左颈外静脉，将2根内径1mm的细管(长10cm)，套在内径2mm的聚乙烯管上(长8cm)，聚乙烯管内放一根长5cm的4号手术丝线，将肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚乙烯管腔，当管的一端插入左颈外静脉后，从聚乙烯管注入肝素50u/kg，夹住管壁，将管的另一端插入右颈总动脉，手术完成后，开放血流，则血液从右颈总动脉流经聚乙烯管，返回左颈外静脉，开放血流15分钟后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重即血栓湿重。结果见表12，组间对比，t检验。
表12本发明药物对大鼠体外血栓形成的影响(X±S)组别 剂量动物数 血栓湿重(mg)P值模型对照组 -625.25±4.10阿斯匹林组0.2g/kg 617.76±4.15＜0.01本发明药物组 1.35g/kg618.48±4.05＜0.05本发明药物组 0.675g/kg 620.83±4.40＞0.05本发明药物组 0.3375g/kg 623.33±4.50＞0.05从表12可见，本发明药物的大剂量及阿斯匹林肠溶片，可使大鼠血栓湿重显著减轻，表明本发明药物大剂量有一定的抗血栓作用。
8、本发明药物对小鼠断头后喘气时间的影响参考文献[1]方法领取健康雄性ICR小鼠50只，随机分为5组，第一组正常对照组，灌胃生理水10ml/kg，第二组阳性对照组，灌胃维脑路通片0.225g/kg(相当于人用量的15倍)，第三至五组为本发明药物大中小剂量组，分别每天灌胃1.8g/kg·bw、0.9g/kg·bw及0.45g/kg·bw，相当于临床人用量的40倍、20倍、10倍，灌胃体积均为10ml/kg，连续12天，在末次给药后40分钟，将小鼠逐只沿耳后断头处死，立即用秒表记录小鼠断头后张口喘气的时间，结果见表13，组间对比，t检验。
表13本发明药物对小鼠断头后张口喘气时间的影响(X±S)组别 剂量 例数(只) 张口喘气时间(s)P值正常对照组 / 10 12.90±4.56维脑路通组0.225g/kg10 16.52±2.08 ＜0.05本发明药物组 1.8g/kg 10 17.09±2.34 ＜0.05本发明药物组 0.9g/kg 10 17.05±2.40 ＜0.05本发明药物组 0.45g/kg 10 15.42±1.76 ＞0.05从表13可见，本发明药物1.8g/kg.bw、0.9g/kg.bw能明显延长小鼠断头后张口喘气时间，表明本发明药物对脑缺血有一定的保护作用。
三、实验结论本发明药物可显著降低急性血瘀模型大鼠的高切粘度、中切粘度、低切粘度、血浆粘度、还原粘度、聚集指数、电泳时间、血沉、纤维蛋白原、红细胞压积，明显增加小鼠耳廓毛细血管开放数目及血流速度，明显增大血管输入、输出口径；对东莨菪碱所致的记忆障碍及乙醇所致的记忆再现障碍有显著改善作用；对犬颈内动脉血流量有显著增加作用，对椎动脉血流量有一定的增加作用，对血压、心率无明显影响；明显减轻脑缺血模型大鼠的脑水肿，明显降低脑指数及血管通透性；对SOD活性具有提高、对MDA含量具有降低作用；显著延长小鼠断头后喘气时间，以上作用与本发明药物活血化瘀、祛痰通窍的功能相吻合，为临床用药提供一定的实验依据。
本发明的功能益脑增智，活血化瘀，祛痰通窍。
本发明主治痴呆病。
本发明的规格本发明散剂每包重6g，每克含原生药0.575g；本发明胶囊剂每粒0.3g，每克含原生药3.833g；每片重0.6g，每克含原生药1.437g。
本发明的用法用量每日服三次，每次服散剂1包或每次服胶囊剂3粒或每次服片剂4片。
本发明的储藏密封阴凉干燥处储藏。
本发明的有效期两年。
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3、新药(西药)临床前研究指导原则汇编，中华人民共和国卫生部药政管理局。
4、葛根总黄酮对小鼠记忆行为的影响，禹志领等.中国药科大学学报，1997，28(6)350-353。
5、中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学).中华人民共和国卫生部，116。
6、Bueg J，Aetul.Methode in Enzymtogy，1978；52302。
表1本发明药物对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响(X±S)N＝10组别 剂量高切粘度 中切粘度 低切粘度 血浆粘度 还原粘度正常对照组 - 5.06±0.33**6.52±0.5**15.89±2.04**1.40±0.2**19.38±2.35*血瘀模型组 - 6.76±0.298.78±0.53 22.07±1.732.11±0.32 22.13±2.93多贝斯组 0.5g/kg.bw5.42±0.448.12±0.61*18.90±1.8**1.79±0.13*19.21±3.47益脑增智组 1.35g/kg.bw 5.46±0.68**8.02±0.69*18.34±2.15**1.73±0.36*16.89±3.31**益脑增智组 0.675g/kg.bw 5.91±0.35**8.11±0.51*20.07±0.89**1.83±0.32 18.29±2.88**益脑增智组 0.3375g/kg.bw 5.93±0.58**8.26±0.72 21.19±1.091.94±0.32 19.01±4.10组别 剂量 聚集指数 电泳时间 血沉 纤维蛋白原红细胞压积正常对照组 - 3.04±0.35**18.19±1.46**2.6±0.97*3.03±0.43**0.48±0.02**血瘀模型组 - 4.04±0.9223.06±1.15 3.6±0.704.79±0.670.55±0.04多贝斯组0.5g/kg.bw 3.42±0.2620.32±1.44**2.78±0.67*3.70±0.61**0.50±0.05**益脑增智组 1.35g/kg.bw3.4±0.34 19.01±4.13*2.44±0.73**3.75±0.4**0.48±0.020**益脑增智组 0.675g/kg.bw 3.44±0.2720.46±1.27**3.1±0.744.17±0.870.51±0.03*益脑增智组 0.3375g/kg.bw 3.78±0.6221.11±1.73*2.9±0.74*4.36±0.58*0.51±0.03*与模型组对比**P＜0.01*P＜0.05
表2本发明药物对小鼠耳廓毛细血管开放量及血流速度的影响(X±S)N＝10毛细血管开放量(个) 血流速度(μm/s)组别剂量给药前 给药后变化量 给药前 给药后变化量正常对照组 - 4.9±0.99 4.5±1.27 -0.4±0.70 1774.1±365.21 1624.8±324.53 -149.3±133.04多贝斯组 0.5g/kg 4.2±1.14 5.2±0.92 0.8±0.79**1682.6±391.60 1972.3±342.33 289.7±200.63**益脑增智组 1.8g/kg 4.9±1.37 5.6±0.97 0.7±0.67**1914.6±349.89 2198.3±281.07 283.7±107.43**益脑增智组 0.9g/kg 4.5±1.08 5.5±1.08 0.4±0.84*1826.4±418.45 2060.3±441.86 233.9±113.25**益脑增智组 0.45g/kg 4.5±1.08 5.4±1.07 0.1±0.74 1755.7±347.08 1669.7±363.04 -71.8±114.09与正常对照组对比**P＜0.01*P＜0.05表3本发明药物对小鼠耳廓毛细血管输管管径、输出管径的影响(X±S)N＝10输入管径(μm) 输出管径(μm)组别剂量给药前给药后 变化量 给药前给药后 变化量正常对照组 - 12.3±3.56 11.6±2.66 -0.7±1.96 11.8±3.88 12.3±3.44 0.5±0.89多贝斯组 0.5g/kg 11.3±6.07 15.4±4.28 4.1±2.96**11.9±4.97 16.6±4.21 4.7±1.40**益脑增智组 1.8g/kg 12.9±6.01 16.6±4.24 3.7±3.54**13.5±4.12 17.4±2.55 3.9±2.14**益脑增智组 0.9g/kg 10.9±4.52 12.5±3.00 2.1±2.97*12.4±3.28 14.4±3.82 1.9±1.27*益脑增智组 0.45g/kg 12.7±4.90 13.0±3.95 0.3±1.11 14.5±3.03 15.0±3.67 0.4±1.60与正常对照组对比，**P＜0.01*P＜0.05
表6本发明药物对犬血压的影响(X±S)N＝8分组 剂量10′ 20′ 30′ 60′90′ 120′ 150′ 180′正常对照组 - 0.6±4.57 0.3±5.60 0.3±4.59 0.0±3.02 0.6±3.34 -0.3±3.28 -0.3±3.28 -0.8±2.38维奥欣组 0.16g/kg 2.0±3.70 3.5±4.50 1.3±6.20 1.3±5.75 3.6±11.06 0.3±6.09 -0.9±6.96 -4.0±11.86益脑增智组 0.9g/kg 4.5±4.75 5.5±4.63 5.5±7.23 6.3±10.55 4.0±7.71 5.3±10.63 4.5±7.62 -3.8±7.74益脑增智组 0.45g/kg 0.3±3.11 0.0±2.62 3.5±4.50 3.3±5.80 3.6±8.72 3.8±9.21 3.4±8.99 2.0±10.69益脑增智组 0.225g/kg 1.1±2.10 2.4±3.93 3.9±5.51 2.3±6.96 3.0±10.90 4.0±9.86 4.5±9.72 3.8±9.59表7本发明药物对犬心率的影响(X±S)N＝8分组剂量10′20′30′ 60′90′ 120′ 150′ 180′正常对照组- 2.3±3.24 1.8±2.49 0.9±2.10 3.3±4.95 4.5±5.78 2.4±4.50 4.8±6.39 6.3±8.56维奥欣组 0.16g/kg 1.0±7.78 -1.7±7.38 1.9±10.19 3.0±8.40 2.0±4.28 5.4±9.36 3.5±7.96 1.8±8.46益脑增智组 0.9g/kg -1.1±12.21 -1.8±10.34 -1.0±6.12 1.0±12.66 2.6±12.07 2.0±14.46 0.5±11.45 0.8±11.45益脑增智组 0.45g/kg -1.0±4.88 -1.6±5.15 -0.4±6.11 1.5±6.21 0.9±3.40 0.8±2.53 2.7±5.18 3.4±6.22益脑增智组 0.225g/kg 0.9±5.74 1.0±8.54 1.4±12.05 3.0±14.63 5.1±16.15 3.6±16.08 7.3±14.71 5.3±14.08
表8本发明药物对犬椎动脉流量变化值的影响(X±S)N＝8分组 剂量 10′20′ 30′ 60′ 90′ 120′ 150′ 180′正常对照组- 1.6±6.16 4.8±9.53 5.0±9.32 5.5±11.05 5.8±11.87 4.5±8.18 5.3±10.31 5.0±10.30维奥欣组 0.16g/kg 10.0±8.49*10.0±9.37 10.4±8.88 8.6±6.37 8.6±6.12 6.1±5.28 5.4±4.87 4.0±5.55益脑增智组 0.9g/kg 3.4±2.72 6.4±5.55 9.4±8.21 9.1±9.19 9.9±4.52 8.9±3.80 8.3±4.10 8.6±4.72益脑增智组 0.45g/kg 2.6±2.92 5.9±4.32 6.9±4.88 8.1±7.83 9.8±18.30 8.5±8.80 8.3±7.16 7.4±6.08益脑增智组 0.225g/kg 2.5±4.31 5.8±10.01 6.3±8.45 6.5±5.90 5.3±4.80 5.8±3.24 5.1±2.80 5.4±2.62与正常对照组对比，**P＜0.01*P＜0.05表9本发明药物对颈内动流量变化值的影响(X±S)N＝8分组 剂量 10′20′ 30′ 60′ 90′ 120′ 150′ 180′正常对照组- 1.4±2.56 1.5±7.272.9±4.97 -4.4±11.73 -3.3±16.87 -2.9±14.44 -1.1±10.61 1.9±12.59维奥欣组 0.16g/kg 10.3±12.78 26.5±35.09 31.6±30.01 28.6±30.77*35.5±29.22**34.4±29.70**30.0±24.56 29.5±24.49益脑增智组 0.9g/kg 8.5±9.47*16.5±18.24*16.5±17.05**19.4±17.34**17.4±19.15*15.3±13.79*8.8±20.23 6.6±18.05益脑增智组 0.45g/kg 5.5±6.46 11.3±8.50*15.4±11.46*14.9±9.69*9.9±9.78 9.5±15.889.5±16.84 7.8±16.93益脑增智组 0.225g/kg 3.8±22.77 3.6±23.69 10.0±30.42 14.0±32.348.5±30.385.6±25.701.5±25.70 0.3±25.72与正常对照组对比，**P＜0.01*P＜0.0权利要求
1.一种治疗痴呆病的口服药物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料按常规制剂方法制备的药剂丹 参8～40份 海 藻1～25份银杏叶5～30份胆南星2～20份 川 芎3～30份绞股蓝4～20份三 七1～15份 石菖蒲1～20份肉苁蓉2～20份
2.按照权利要求1所述的治疗痴呆病的口服药物，其中各原料的重量配比是丹 参10～30份 海 藻3～15份银杏叶8～25份胆南星3～15份 川 芎5～20份绞股蓝5～15份三 七3～10份 石菖蒲5～15份肉苁蓉5～15份
3.按照权利要求1所述的治疗痴呆病的口服药物，其中各原料的重量配比是丹 参20份 海 藻15份 银杏叶15份胆南星10份 川 芎10份 绞股蓝10份三 七8份 石菖蒲10份 肉苁蓉10份
4.按照权利要求1、2或3所述的治疗痴呆病的口服药物，其特征在于所说的药剂是制剂学上所述的散剂或胶囊剂或片剂。
全文摘要
一种治疗痴呆病的口服药物，它包括丹参8～40份、海藻1～25份、银杏叶5～30份、胆南星2～20份、川芎3～30份、绞股蓝4～20份、三七1～15份、石菖蒲1～20份、肉苁蓉2～20份。经药效试验，证明它可降低急性血瘀模型大鼠的高切粘度、中切粘度、低切粘度、血浆粘度、还原粘度、聚集指数、电泳时间、血沉、纤维蛋白原、红细胞压积，增加小鼠耳廓毛细血管开放数目及血流速度；对东莨菪碱所致的记忆障碍及乙醇所致的记忆再现障碍有显著改善作用；对犬颈内动脉血流量有显著增加作用，对椎动脉血流量有一定的增加作用，对血压、心率无明显影响；减轻脑缺血模型大鼠的脑水肿，降低脑指数及血管通透性；提高SOD活性、降低MDA.含量。
文档编号A61K9/14GK1493328SQ0313452
公开日2004年5月5日 申请日期2003年8月29日 优先权日2003年8月29日
发明者马耀茹 申请人:马耀茹