专利名称：对尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗的制作方法
对尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物(特别是胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类或格列奈类(glinide)药物)疗法但血糖控制仍不足的患者的代谢病，特别是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症，还涉及这些DPP-4抑制剂在所述治疗和/或预防中的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防这些患者的代谢病(特别是糖尿病)的药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂以及任选一种或多种其它活性物质。II型糖尿病为涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学引起的普遍慢性及进行性疾病。II型糖尿病的治疗通常开始于饮食及锻炼，之后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，以及尽管常规的单一疗法最初在一些患者中控制血糖，但是其伴随高继发性失效率。至少在一些患者中且在有限时间内，可通过组合多种口服药物以达成血糖的降低(这在使用单一药物长期疗法是不可能维持的)，从而可以克服用于维持血糖控制的单一药物疗法的限制。现有数据支持以下结论在患有II型糖尿病的大多数患者中，单一疗法将失效且需要多种药物进行治疗。但是，由于II型糖尿病为进行性疾病，故即使对组合疗法具有良好初始反应的患者最终还会需要增大剂量或用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖水平极难长时间维持稳定。因此，尽管现有组合疗法具有增强血糖控制的效力，但其并非没有限制(尤其关于长期功效)。另外，许多结果表明低血糖的风险可随常规组合疗法增大，且对多种药物的需要还可降低患者依从性。另外，服用多种抗高血糖药物可能会增大与患者可能正服用的其它药物发生药代动力学相互作用。因此，对于许多患者而言，这些现存药物疗法尽管治疗但仍会造成血糖控制的渐进性损害且尤其不能长期充分控制血糖过多，且因此不能达成及维持后期或晚期II型糖尿病(包括尽管使用常规的口服或非口服抗糖尿病药物但血糖控制仍不充分的糖尿病、继发性药物失效和/或必需胰岛素(withindication on)治疗的糖尿病)中的代谢控制。因此，尽管高血糖的强化治疗可降低慢性损害的发病率，但许多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治疗，部分地是由于常规的抗高血糖疗法在长期功效、耐受性及给药不便方面的限制。此治疗失效的高发率为II型糖尿病患者的高比率长期高血糖-伴随性并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如，糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病，或心血管并发症)的主要因素。常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一或(起始(initial)或追加 (add-on))组合疗法)的口服抗糖尿病药物，包括(但不限于)，二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类及α-葡萄糖苷酶抑制剂。常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一或(起始或追加)组合疗法)的非口服抗糖尿病药物，包括(但不限于)，GLP-I或GLP-I类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物。然而，使用这些常规的抗糖尿病或抗高血糖药物可能伴随多种副作用。例如，二甲双胍可能伴随有乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、格列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可能伴随有低血糖及体重增加；噻唑烷二酮类可能伴随有水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/对心脏的不利作用；以及α -葡萄糖苷酶抑制剂及GLP-I或GLP-I类似物可能伴随有胃肠道不良作用(例如，消化不良、胃肠胀气或腹泻、或恶心或呕吐)。磺酰脲类(SU)以及格列奈类刺激胰岛素以非葡萄糖依赖性方式自胰腺β细胞分泌，且一般及经常用作II型糖尿病(尤其适于非肥胖患者和/或不适用二甲双胍疗法或二甲双胍疗法无效的患者)的一线或二线(单一或组合)治疗。然而，如上所述，一些患者并非总是对这些常规口服抗糖尿病药物反应良好(尤其在长期治疗方面)，且可能显示尽管使用磺酰脲类药物治疗但血糖控制仍不足或恶化 (继发性SU失效)。此外，进行长期磺脲疗法的患者会经历胰腺β细胞功能随时间流逝而降低或耗尽。对于那些处于磺酰脲类单独(单一疗法)不能有效控制血糖水平的情况的患者， 取决于疾病阶段可能需要变换为其它口服药物(例如，变换为二甲双胍/噻唑烷二酮类) 或SU组合疗法(包括追加及起始双重及三重SU组合疗法)、尤其是磺酰脲类与二甲双胍和/或与噻唑烷二酮类组合，和/或与胰岛素组合或(最终)转变至胰岛素(例如，取决于疾病阶段，每日一次基础胰岛素(basal insulin)、每日两次预混胰岛素(premix insulin) 或每日多次胰岛素)。然而，即使在组合疗法中，尤其随时间流逝，一些患者还可能显示出尽管使用组合治疗但血糖控制仍不足或恶化。因此，随时间流逝而功效持续性损失是使用包括格列奈类及磺酰脲类(继发性SU 失效)在内的胰岛素促泌剂的主要关注问题。此外，磺酰脲类会增大胰岛素的血浆浓度且可造成低血糖，其为除体重增加外的另一主要副作用，特别是伴随肾损伤和/或在老年患者中。因此，在SU药物疗法中，一方面，就功效而言，有时可需要增大酰脲类药物剂量，而另一方面，就安全/耐受性而言，有时可需要降低酰脲类药物剂量，因此在SU药物疗法中通常需要采取令人不满意的折衷方案。因此，本领域仍需要为患有后期或晚期II型糖尿病的这些患者提供有效、安全且可耐受的抗糖尿病疗法，这些患者包括服用常规口服和/或非口服抗糖尿病药物(例如二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类和/或α -葡萄糖苷酶抑制剂类，和/或GLP-I 或GLP-I类似物，和/或胰岛素或胰岛素)但血糖控制仍不充分的患者。此外，本领域仍需要为继发性口服抗糖尿病药物失效的糖尿病患者提供充分的血糖控制。此外，本领域仍需要预防继发性口服抗糖尿病药物失效(包括预防或减缓其进展)ο此外，本领域仍需要预防与抗糖尿病疗法相关的副作用或降低其风险。在糖尿病治疗的监测中，HbAlc值(血红蛋白B链非酶促糖基化作用的产物)异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖水平和红细胞寿命，故HbAlc在“血糖记忆”意义上反映前4-12周的平均血糖水平。其HbAlc浓度通过更加强化的糖尿病治疗长期得以良好控制的糖尿病患者(即，在样品中<6. 5%的总血红蛋白)明显较好地防止糖尿病性微血管病。糖尿病的现有治疗可在糖尿病患者中产生大约1. 0-1. 5% HbAlC水平的平均改善。该HbAlC水平降低并不足以在所有糖尿病患者中使其达成< 7. 0%、优选< 6. 5%且更优选 <6% HbAlc的期望目标范围。在血糖控制内，除改善HbAlc水平外，对II型糖尿病患者的其它建议治疗目标为改善空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)水平至正常或尽可能接近正常。餐前(空腹)血糖的建议期望目标范围为90-130mg/dL (或70_130mg/dL)或< 110mg/dL，且餐后2小时血浆葡萄糖的建议期望目标范围为< 180!1^/(^或< 140mg/dL。在本发明范围内，尽管使用口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者包括 (但不限于)尽管使用该药物治疗但仍具有7.0%至10% (或7. 5%至11%、或7. 5%至 10% )的HbAlc值的患者。在本发明范围内，继发性口服抗糖尿病药物失效的糖尿病患者的一个实施方案是指不适用二甲双胍疗法的患者，包括-禁用二甲双胍疗法的患者，例如，具有一种或多种标签指明的二甲双胍疗法禁忌症的患者，例如具有至少一种选自以下禁忌症的患者肾疾病、肾损伤或肾功能障碍(例如，如当局批准的二甲双胍的产品信息所规定)，脱水、不稳定性或急性充血性心力衰竭、急性或慢性代谢性酸中毒，及遗传性半乳糖不耐受；及-遭受一种或多种由二甲双胍引起的不耐受副作用、特别是与二甲双胍相关的胃肠道副作用的患者，例如遭受选自以下至少一种胃肠道副作用的患者恶心、呕吐、腹泻、肠积气，及严重腹部不适。可适用于本发明疗法的患者的实施方案可包括(但不限于)常规二甲双胍疗法不适用的糖尿病患者，例如由于对二甲双胍耐受性降低、不耐受或禁忌，或由于(轻度)受损的/降低的肾功能(包括老年患者，例如> 60-65)而需要降低剂量的二甲双胍疗法的那些糖尿病患者。此外，由于对副作用的敏感性增加，故老年患者(》60-70岁)的治疗应当经常伴随有肾功能的谨慎监测。除非肌酸酐清除率的测量证实不会降低肾功能，否则通常不建议在老年个体、特别是> 80岁的个体中使用二甲双胍。因此，不适用二甲双胍疗法的患者还可包括(但不限于)例如彡60-65岁或特别是彡80岁的老年患者。在本发明范围内，继发性口服抗糖尿病药物失效的糖尿病患者的另一实施方案是指患有肾疾病、肾功能障碍或肾功能不全或损伤(包括轻度、中度及重度肾损伤) 的患者，如由(例如)升高的血清肌酸酐水平(例如，血清肌酸酐水平高于其年龄所具有的正常上限，例如，在男性中彡130-150 μ mol/1、或彡1. 5mg/dl (彡136μπιο1/1)，且在女性中≥1.4mg/dl( ≥124ymol/l))或异常肌酸酐清除率(例如，肾小球滤过率 (GFR) ≤30-60ml/min)所示。在此上下文中，对于更详细实施例而言，轻度肾损伤可由(例如)50-80ml/min的肌酸酐清除率(大约对应于男性中< 1. 7mg/dL,女性中< 1. 5mg/dL的血清肌酸浓度)表示；中度肾损伤可由(例如)30-50ml/min的肌酸酐清除率(大约对应于男性中彡1. 7至彡3. Omg/dL,女性中> 1. 5至彡2. 5mg/dL的血清肌酸浓度)表示；且重度肾损伤可由(例如)< 30ml/min的肌酸酐清除率(大约对应于男性中> 3. Omg/dL,女性中> 2. 5mg/dL的血清肌酸浓度)表示。患有晚期肾疾病的患者需要透析。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，还称为⑶26)为丝氨酸蛋白酶，已知其可导致二肽自N 末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的许多蛋白的N-末端解离。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-I在内的生物活性肽的血浆浓度，且将其视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途、特别是其在代谢病(尤其糖尿病)中的用途公开于 WO 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468,W02004/018469,WO 2004/041820、 WO 2004/046148、WO 2005/051950、W02005/082906, WO 2005/063750、WO 2005/085246、 WO 2006/027204、W02006/029769 或 WO 2007/014886 中；或公开在 WO 2004/050658、 W02004/111051、WO 2005/058901 或 WO 2005/097798 中；或公开在 W02006/068163、WO 2007/071738 或 WO 2008/017670 中；或公开在 W02007/128721 或 WO 2007/128761 中。作为其它DPP-4抑制剂，可提及以下化合物-西他列汀(Sitagliptin，MK-0431)，其具有以下结构式A，其为(3R)_3_氨基-l-[3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4, 5-三氟苯基)丁-1-酮，还称为OR)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- ，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺，
权利要求
1.DPP-4抑制剂，其为式⑴
其中Rl表示([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基) 甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基， 且R2表示3- (R)-氨基-哌啶-1-基、O-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或O-⑶-氨基-丙基)_甲基氨基，或其可药用盐；其用于治疗和/或预防尽管使用一种或多种选自以下的常规口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、格列奈、 α -葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-I或GLP-I类似物，及胰岛素或胰岛素类似物。
2.权利要求1的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管使用一种或多种选自以下的口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、格列奈及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
3.权利要求1或2的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管使用磺酰脲药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病。
4.权利要求1或2的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管单独使用磺酰脲药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病。
5.权利要求1或2的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管使用磺酰脲药物与二甲双胍组合治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病。
6.权利要求1-5中任一项的DPP-4抑制剂，其用于达成和/或维持继发性磺酰脲失效的II型糖尿病患者的血糖控制。
7.权利要求1-6中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂与所述的常规抗糖尿病药物组合使用。
8.权利要求1-7中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂与所述磺酰脲组合使用，且任选与一种或多种其它治疗剂例如二甲双胍和/或噻唑烷二酮(例如，吡格列酮)组合。
9.权利要求1-6中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂用作所述磺酰脲的替代物，且任选与一种或多种其它治疗剂例如二甲双胍和/或噻唑烷二酮(例如，吡格列酮)组合。
10.权利要求1-9中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述磺酰脲选自格列本脲、格列吡嗪及格列美脲。
11.权利要求1-8中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂以与所述磺酰脲且使用或不使用二甲双胍的追加或起始组合疗法使用，该磺酰脲选自格列本脲、格列吡嗪及格列美脲。
12.权利要求1-11中任一项的DPP-4抑制剂，其用于在所述患者中改善HbAlc、FPG和 /或PPG、降低葡萄糖波动和/或改善胰岛素分泌。
13.权利要求1-12中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗必需一线或二线磺酰脲治疗的患者的糖尿病，例如，用于降低HbAlc及改善胰岛素分泌。
14.权利要求1-12中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗必需双重磺酰脲组合疗法例如磺酰脲加二甲双胍、或磺酰脲加噻唑烷二酮、或磺酰脲加胰岛素的患者的糖尿病。
15.权利要求1-12中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗必需二甲双胍、磺酰脲及噻唑烷二酮，或二甲双胍、磺酰脲及胰岛素，或磺酰脲、噻唑烷二酮及胰岛素的三重组合疗法的患者的糖尿病。
16.权利要求1-12中任一项的DPP-4抑制剂，其用于治疗必需胰岛素疗法的患者的糖尿病。
17.权利要求1-16中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述患者尽管使用磺酰脲药物治疗但仍具有7. 5%至11%或7.0%至10%或7. 5%至10%的不合适的HbAlc值。
18.权利要求1-17中任一项的DPP-4抑制剂，其用于在所述患者中预防与SU抗糖尿病疗法相关的副作用或降低其风险，例如低血糖和/或重量增加。
19.权利要求1-18中任一项的DPP-4抑制剂，其用于在所述患者中预防继发性SU失效的糖尿病或减缓其进展。
20.权利要求1-19中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述患者由于对二甲双胍不耐受或禁忌例如肾损伤和/或老年患者，而不适用二甲双胍疗法或需要降低剂量的二甲双胍疗法。
21.权利要求1-20中任一项的DPP-4抑制剂，其与吡格列酮或二甲双胍组合使用。
22.权利要求1-21中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂选自1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，1- [ ([1，5] 二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，2-((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-3- ( 丁 -2-炔基)-5- (4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3， 5- 二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，1- [ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (2-氨基-2-甲基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶基)-黄嘌呤，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[⑶-(2-氨基-丙基)_甲基氨基]-黄嘌呤，1-[ (3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，1-[ 0，6- 二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基)-8- ((R) -3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，和1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3_甲基-7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)_黄嘌呤，或其可药用盐。
23.权利要求1-22中任一项的DPP-4抑制剂，其中所述DPP-4抑制剂为1_[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。
24.用于口服治疗糖尿病患者的DPP-4抑制剂，其特征在于<10%、优选彡7%的所给予口服剂量经肾排泄。
25.权利要求M的DPP-4抑制剂，其特征在于其主要经胆无变化地排泄。
26.权利要求M或25中任一项的DPP-4抑制剂，其特征在于>80%、优选彡90%的所给予口服剂量以母体药物无变化地排泄。
27.权利要求对力6中任一项的DPP-4抑制剂，其特征在于其主要代谢产物在药理上无活性。
全文摘要
本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其适于治疗和/或预防尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病，特别是糖尿病。
文档编号A61P3/10GK102186466SQ200980141002
公开日2011年9月14日 申请日期2009年10月15日 优先权日2008年10月16日
发明者伊娃.U.格拉夫-莫迪, 托马斯.克莱因, 迈克尔.马克, 汉斯-于尔根.沃尔 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司