用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法

专利名称：：用于糖尿病药物的口服给药的控释复合制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及用于糖尿病的两种药物的口服控释组合制剂(combinationformulation)和它的制备方法。
背景技术：
：二甲双胍是一种口服药物，该药物被设计用于通过活化肝脏中的葡萄糖受体来帮助控制患者的升高的血糖水平。它在糖尿病患者中，诱导重量减轻、降低血-三酸甘油酯和低密度脂蛋白(LDL)的水平，并且增加高密度脂蛋白(HDL)。因此，可以将它用作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的首要药物。以片剂形式的二甲双胍的盐酸盐当前以GLUCOPHAGE(Bristol-myersSquibbCompany)出售，并且它的日剂量是基于效力和耐性两者来决定，同时不超过2,550mg/天的最大推荐剂量。二甲双胍的副作用是食欲不振、腹胀、反胃和腹泻，同时偶尔会突发皮疹或麻疹。这些副作用可以通过减少最小和/或维持剂量，或通过给药控释剂来避免。格列美脲，一种用于口服给药的磺酰脲，已经被用作用于不能够通过饮食疗法、重量训练、和重量减轻而改善的非胰岛素依赖型糖尿病患者的药物，并且它的片剂形式是以AMARYL(AventisPharmaceuticalsInc.)出售的。已知的是，包含格列美脲的磺酰脲基(sulfonylurea-based)药物可以与β-细胞反应，以增加胰岛素分泌，并且在降低血-葡萄糖水平中发挥长期效应。美国专利号6,031,004公开了用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物，该药物包含与一种新型的二甲双胍盐压制成片的磺酰脲衍生物，例如格列本脲、格列吡嗪和格列美脲；WO00/03742公开了一种制造组合制剂的方法，该方法包括(a)通过二甲双胍和格列本脲的混合物的湿法制粒来形成颗粒；(b)将该颗粒与压片助剂(tablettingaid)和稀释剂掺合；(c)将该掺合物压片，并且；(d)用亲水的纤维素聚合物涂覆(coating)该获得的片剂。然而，此组合制剂表现了不令人满意的释放性质的问题。美国专利号6,682,759公开了一种制造组合制剂的方法，该方法包括(a)采用羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯来压片用于控释的盐酸二甲双胍，并且(b)将没有稳定剂的情况下将分散于水性羟丙基甲基纤维素中的格列美脲喷雾在所获得的片剂上。然而，由于药物衍生物二甲双胍的氰基胍衍生物和格列美脲的磺胺类衍生物的形成，此组合制剂具有降低的药物有效浓度的问题。因此，持续不断的需求是，开发用于糖尿病的药物组合的口服给药的改善的控释制剂，其能够通过在规定的时期内均匀释放，来维持药物的效力。发明概述因此，本发明的一个目的是提供一种用于二甲双胍和磺酰脲基抗糖尿病药物的口服给药的控释组合制剂和它的制备方法，该组合制剂能够简单地制备，并且能够在长的时间期间内维持均匀的药物释放。根据本发明的一个方面，所提供的用于口服给药的控释组合制剂包括a)控释部分，其包含作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的由聚氧化乙烯和天然树胶组成的载体；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该部分包含作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。附图简述结合下列附图，从随后本发明的说明将会使本发明的以上和其它目的和特征变得显而易见。这些附图分别表示图1本发明控释组合制剂的组分的示意图；图2分别为本发明的实施例1至4中制备的控释片剂，和含二甲双胍的比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂，Bristol-MyersSquibbCompany)的体外药物释放曲线；图3分别为本发明的实施例5至8中制备的控释片剂，和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；图4分别为本发明的实施例9至12中制备的控释片剂，和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；图5分别为本发明的实施例12中制备的控释片剂、在实施例13中制备的控释组合制剂和比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂，Bristol-MyersSquibbCompany)的体外药物释放曲线；图6分别为本发明的实施例13中制备的控释组合制剂和含格列美脲的比较制剂(AMARYL片剂，AventisPharmaceuticalsInc)的体外药物释放曲线；图7作为释放口(releaseport)的旋转速率的函数，本发明的实施例12中制备的控释片剂的体外药物释放曲线；图8作为释放口的旋转速率的函数，比较制剂(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外药物释放曲线；图9说明作为溶液pH的函数的格列美脲的稳定性。发明详述本发明用于口服给药的控释组合制剂包括a)控释部分，其包含作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的由聚氧化乙烯和天然树胶组成的载体；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该部分包含作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。如下详细描述本发明制剂的每个组分1.控释部分本发明的制剂的控释部分包括活性组分、用于控释的载体、药用添加剂和控释剂。基于该制剂的总重，该控释部分的量可以在85至99.5重量％的范围内。(1)用于控释的活性组分该控释部分的活性组分是用于非胰岛素依赖型糖尿病的二甲双胍或其药用盐，例如氯化物、琥珀酸盐或富马酸盐。(2)用于控释的载体用于本发明的控释的载体是聚氧化乙烯和天然树胶的组合混合物(combinedmixture)。该聚氧化乙烯可以具有100,000至7,000,000的平均分子量，或还可以采用两种或更多种具有不同分子量的聚氧化乙烯的混合物。天然树胶的实例是黄原胶、槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物。根据本发明，活性组分和用于控释的载体的重量比可以在1∶0.01至1∶1范围内变化，并且优选从1∶0.1至1∶0.95。聚氧化乙烯∶天然树胶的重量比可以在1∶0.1至1∶10范围内变化，优选从1∶0.5至1∶5。(3)药用添加剂该控释部分可以进一步包含药用添加剂，并且典型添加剂包括对于口服固体制剂可接受的载体，例如中和稀释剂载体(neutralizeddiluentcarrier)、粘合剂、润滑剂或它们的混合物。该中和稀释剂载体可以是乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钾、碳酸钙、糖类或二氧化硅等。本发明的粘合剂能够是聚乙烯吡咯烷酮或明胶。本发明的润滑剂能够是硬脂酸的锌或镁盐等。另外，还可以采用任何在药学领域中用于制备口服制剂的常规添加剂。根据本发明，用于控释的活性组分∶每种药用添加剂的重量比可以在1∶0.0005至1∶0.3的范围内变化，优选从1∶0.001至1∶0.1。(4)控释剂为了精巧地控制活性组分的释放模式，在本发明的制剂中，可以额外地将选择性控释剂例如蜡和聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物用作备选组分，该选择性控释剂帮助用于控释的载体显示它的体内胶凝性质。活性组分∶选择性控释剂的重量比优选在1∶0至1∶0.9的范围内变化，同时所述试剂的量优选在基于制剂总重量的0.001至0.1重量％的范围内。2.内涂层部分(内分离层)为了阻止在控释部分和速释部分的活性组分之间的可能的相互作用，使得速释部分的活性组分的速释速率能够不受中断地维持，本发明的控释组合制剂可以进一步包含涂覆在控释部分的表面上的、作为内分离层的内涂层部分。该内涂层部分可以采用基于该制剂总重量的0.5至5重量％的量。用于本发明的内涂层部分的成膜材料(成膜剂和涂覆剂)的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。另外，还可以采用在药学领域中用于制备口服固体制剂的任何常规添加剂。3.速释部分在本发明的制剂中，速释部分被涂覆在控释部分的表面上，或在内涂层部分(如果存在的话)的表面上。该速释部分可以包含用于速释的活性组分、稳定剂和成膜材料，并且可以采用基于该制剂的总重量的0.5至15重量％的范围内的量。(1)用于速释的活性组分该速释部分的活性组分是磺酰脲基抗糖尿病药物，例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特。(2)稳定剂为了增强活性组分的稳定性，该速释部分可以进一步包含稳定剂。该稳定剂的代表性实例包括抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯和生育酚；无机碱，例如氢氧化钠和氨水；有机碱，例如甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、乙醇胺和丙醇胺；碱性氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸等。另外，还可以采用在药学领域中用于制备口服固体制剂的任何常规添加剂。根据本发明，用于速释的活性组分∶稳定剂重量比可以在1∶0.01至1∶1、优选1∶0.1至1∶0.5的范围内变化。(3)成膜材料在内涂层部分中所采用的成膜材料还可以用作速释部分的成膜材料。用于速释的活性组分∶成膜材料重量比可以在1∶5至1∶50、优选1∶10至1∶30的范围内变化。4.外涂层部分为了保护本发明的组合制剂免受外部影响，本发明的制剂可以进一步包含作为外涂层部分的薄膜包衣。应用于外涂层部分中的成膜材料(成膜剂或涂覆剂)可以与在内涂层材料中所采用的成膜材料相同。该外涂层部分的量可以在基于该组合物的总重量的0.5至5重量％的范围内。用于口服给药的控释组合制剂可以用以下方法制备，该方法包括以下步骤1)将二甲双胍或其药用盐与用于控释的第一亲水载体混合，并且将所得的混合物制粒；2)将在步骤1中获得的颗粒与用于控释的第二亲水载体混合，该第二亲水载体与第一亲水载体相同或不同；3)向在步骤2中所获得的混合物中加入药用添加剂，以制备控释部分；4)涂覆在步骤3中获得的控释部分，以阻止在最终控释制剂的活性组分之间的可能的相互作用；和5)将在步骤4中获得的涂覆的控释制剂用磺酰脲基抗糖尿病药物涂覆。该方法可以进一步包含涂覆外涂层部分的步骤。以下实施例意欲进一步说明本发明，而不限制它的范围。实施例1.二甲双胍控释片剂的制备实施例1将500g的二甲双胍·HCl(HwailPharm.Co.，Ltd)、80g的聚氧化乙烯(PolyoxWSRAgglutinant，分子量5,000,000，UnionCarbide)和100g的黄原胶(Cpkelco)各自过滤通过30号筛目，并且混合在一起。将该混合物放置于高速混合器(SPG-2，Fujipaudal)中，并且将由溶解于蒸馏水中的20g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)构成的粘合剂溶液加入该混合器，随后通过在100～1,000rpm的速度下混合，以获得颗粒。将该颗粒干燥并且过滤通过30号筛目。其中，将200g的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(KollidonSR，BASF)、80g的蜡(Compritol888ATO，Gattefosse)和10g的二氧化硅加入该颗粒，并且混合30分钟。最后，将10g的硬脂酸镁粉末加入该混合物，混合3分钟，并且压制，以获得具有表1的组成的片剂。表1实施例2至5除了在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)或采用具有不同分子量的聚氧化乙烯以外，具有表2至5中所列出的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。另外，在这些实施例中，还从颗粒形成部分排除了聚乙烯吡咯烷酮粘合剂。表2实施例2的片剂组成表3实施例3的片剂组成表4实施例4的片剂组成表5实施例5的片剂组成实施例6除了在颗粒形成步骤不采用粘合剂-聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)粘合剂以外，具有表示于表6中的组成的片剂是通过重复实施1的程序来制备的。表6实施例7除了在颗粒形成步骤中采用异丙醇代替蒸馏水以外，具有表示于表7中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。表7实施例8至10除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇混合物(1∶1(v/v))代替蒸馏水以外，具有表示于表8至10中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。表8实施例8的片剂组成表9实施例9的片剂组成表10实施例10的片剂组成实施例11除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)和槐豆胶(Sigma)以外，具有表示于表11中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。表11实施例12除了在颗粒形成步骤中采用蒸馏水/异丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黄原胶(Cpkelco)和槐豆胶(Sigma)，而不采用聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(KollidonSR，BASF)以外，具有表示于表12中的组成的片剂是通过重复实施例1的程序来制备的。表12II.二甲双胍/格列美脲组合制剂的制备实施例13根据以下步骤将在实施例12中获得的二甲双胍的控释片剂涂覆。1.将20g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/亚甲基(methylene)混合物氯化物(7/3体积比)中，将2.7g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入其中，并且搅拌，以获得均匀溶液。将该均匀溶液过滤通过200筛目，并且喷雾于在实施例12中产生的二甲双胍控释片剂上，以形成包含二甲双胍控释片剂的控释部分。2.将2.0g的格列美脲(Cipla)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3体积比)中，将30g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)加入其中，并且搅拌直至溶解。将0.5g的甲基葡胺(N-甲基葡糖胺，Sigma)和4.0g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入其中，并且将所得到的均匀溶液过滤通过200号筛目。其后，将该滤液喷雾在包含二甲双胍的控释部分上，其上形成包含格列美脲的薄膜。3.将20g的羟丙基甲基纤维素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3体积比)中，并且将2.4g的二氧化钛(KronosInternational)加入其中。然后在匀化研磨机(homogenizinggrinder)中将该混合物制粒，将2.7g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入产生的混合物中，以获得均匀溶液，将该均匀溶液过滤通过200号筛目。然后将滤液喷雾在涂覆格列美脲薄膜的二甲双胍控释片剂上，以获得具有表示于表13中的组成的组合制剂。表13实施例14除了采用0.5g的丁基羟基茴香醚替代甲基葡胺作为用于控释部分的稳定剂以外，具有表示于表14中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的程序制备的。表14实施例15除了采用0.5g的生育酚(Roche，Swizerland)取代甲基葡胺作为用于控释部分的稳定剂以外，具有表示于表15中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的程序制备的。表15比较例1除了没有采用甲基葡胺稳定剂以外，具有表示于表16中的组成的组合制剂是通过重复实施例13的薄膜涂覆程序，从在实施例12中制备的二甲双胍的控释片剂制备的。表16实验例1体外释放测试1为了检验作为载体而用于控释的天然树胶和聚氧化乙烯对于药物释放速率的效果，根据在韩国药典中描述的释放实验方法(桨法(thepaddlemethod))，将在实施例1至12中制备的片剂，与作为比较制剂的GLUCOPHAGEXR控释片剂(Bristol-MyersSquibbCompany)一起进行体外释放实验。在以下条件下测量二甲双胍·HCl从每个片剂的释放模式。-释放测试装置ErwekaDT80(Erweka，Germany)-释放溶液描述于韩国药典中，用于崩解测试(disintegrating-test)的第二溶液(人工胃液)-释放溶液温度37±0.5℃-释放溶液的量900mL-旋转速率50rpm-取样次数在1、2、3、4、6、8和10小时收集释放溶液的等分试样，过滤通过0.45μm膜，并且用作测试样品。在每次取样释放溶液以后，将释放测试系统再装满等量的新鲜释放溶液。-分析方法采用蒸馏水作为参比，在233nm测量样品和标准溶液的吸收度，以计算相应的释放率。-释放量的计算累积的释放量如能够从图2至4看出，随着聚氧化乙烯或天然树胶的量的增加，释放速率变得缓慢。特别是，实施例12的片剂以与比较制剂的释放相类似的释放模式连续地释放药物。实验例2体外释放测试2为了检验在实施例13中获得的控释片剂的薄膜涂层是如何影响药物的释放速率的，除了采用在实施例12中制备的控释制剂、在实施例13中制备的组合制剂，和作为比较制剂的GLUCOPHAGEXR控释片剂以外，通过重复实验例1的方法来进行了体外释放测试。如能够从图5看出，实施例13的控释组合制剂表现了与实施例12的组合制剂和对比制剂的释放模式相类似的连续药物释放模式。实验例3体外释放测试3为了检验控释组合制剂的格列美脲涂层是如何影响释放速率的，根据在韩国药典中描述的释放实验方法(桨法(thepaddlemethod))，将在实施例13中制备的控释组合制剂和作为比较制剂的Amaryl片(AventisPharmaceuticalsInc.)进行体外释放测试。在以下条件下测量活性格列美脲组分从每个制剂的释放模式。-释放测试装置ErwekaDT80(Erweka，Germany)-释放溶液磷酸缓冲溶液(pH7.8)-释放溶液温度37±0.5℃-释放溶液的量900mL-旋转速率75rpm-取样次数在5、10、15和30分钟收集释放溶液的等分试样，过滤通过0.45μm膜，并且用作测试样品。在每次取样释放溶液以后，将释放测试系统再装满等量的新鲜释放溶液。-分析方法在以下条件下，根据在韩国药典中所描述的液相色谱法计算样品和标准溶液的释放比。-柱十八烷基甲硅烷基化柱(Octadecylsilylatedcolumn)-流动相在将磷酸二氢钠、乙腈和水(0.5g∶500ml∶500ml)共同混合以后，通过20％体积的磷酸盐将该混合物调节到2.5至3.5。-检测器UV分光光度计(测量波长228nm)-注射量50μl-流动速率0.5ml/分钟-释放量的计算累积的释放量如能够从图6看出，格列美脲从实施例13的制剂中的释放速率与比较Amaryl片制剂的释放速率是相当的。实验例4体外释放测试4除了将旋转速率调节至100rpm和150rpm以外，在实施例12中制备的片剂和比较制剂的体外释放测试是通过重复实验例1的方法进行的。如能够从图7和8看出，甚至在高的旋转速率下，实施例12的片剂显示出了稳定的释放模式，而无药物的初始爆发释放。实验例5稳定性测试为了检测在溶液中作为pH变化的函数的格列美脲的稳定性，仅将实施例13制剂的格列美脲速释部分分离，并且溶解于在表17中所列的每种溶液中。将所产生的每种溶液在室温下保存，并且在预定的时间测量它的格列美脲含量。表17如能够从图9看出，据发现，在包含碱性化合物甲基葡胺的溶液中，格列美脲是最稳定的，这可以通过它的最低K值来判断。实验例6稳定性测试(加速测试(40℃，相对湿度75％)为了检测有机碱甲基葡胺对格列美脲的稳定性的效果，通过采用实施例13和比较例1的控释组合制剂而进行稳定性测试，并且将该结果表示于表18中。表18如表18中表示，在加速条件下，在6个月以后，从不包含甲基葡胺的比较例1的制剂，检测到了大量的格列美脲的主要分解产物磺胺类。因此，可以确定的是，当不将甲基葡胺加入制剂时，格列美脲的稳定性变差，并且它的有效浓度变低。虽然关于以上的具体实施方案描述了本发明，需要认识到的是，不同的更改和变化是可以进行的，并且也落入通过随后权利要求定义的本发明的范围内。权利要求1.一种用于口服给药的控释组合制剂，所述控释组合制剂包含a)控释部分，其含有作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和用于控释的载体，所述载体由聚氧化乙烯和天然树胶组成；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该速释部分含有作为活性组分的磺酰脲基抗糖尿病药物。2.权利要求1的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述控释部分的量为85至99.5重量％，并且所述速释部分的量是0.5至15重量％。3.权利要求1的控释组合制剂，所述控释组合制剂进一步包含涂覆在所述控释部分表面上的内涂层部分以阻止药物活性组分之间的相互作用。4.权利要求3的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述内涂层部分的量为0.5至5重量％。5.权利要求1的控释组合制剂，其中所述速释部分进一步包含稳定剂。6.权利要求1的控释组合制剂，所述控释组合制剂进一步包含外涂层部分以保护所述控释组合制剂免受外部影响。7.权利要求6的控释组合制剂，其中基于所述制剂的总重量，所述外涂层部分的量为0.5至5重量％。8.权利要求1的控释组合制剂，其中所述二甲双胍的药用盐是二甲双胍氯化物、二甲双胍琥珀酸盐或二甲双胍富马酸盐。9.权利要求1的控释组合制剂，其中所述聚氧化乙烯具有在100,000至7,000,000范围内的平均分子量。10.权利要求1的控释组合制剂，其中所述天然树胶选自由黄原胶、槐豆胶、瓜尔胶和它们的混合物组成的组。11.权利要求1的控释组合制剂，其中二甲双胍∶用于控释的载体的重量比在1∶0.01至1∶1的范围内。12.权利要求1的控释组合制剂，其中所述控释部分进一步包含药用添加剂和控释剂。13.权利要求12的控释组合制剂，其中所述药用添加剂是中和的稀释剂载体、粘合剂、润滑剂或它们的混合物。14.权利要求12的控释组合制剂，其中所述控释剂是蜡或聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物。15.权利要求3的控释组合制剂，其中所述内涂层部分形成材料选自由下列各项组成的组羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。16.权利要求1的控释组合制剂，其中所述磺酰脲基抗糖尿病药物选自由格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齐特组成的组。17.权利要求5的控释组合制剂，其中所述稳定剂选自由抗氧化剂、无机碱、有机碱和碱性氨基酸组成的组。18.权利要求5的控释组合制剂，其中所述磺酰脲基抗糖尿病药物稳定剂的重量比在1∶0.01至1∶1的范围内。19.权利要求6的控释组合制剂，其中形成所述外涂层部分的材料选自由下列各项组成的组羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化钛和它们的混合物。20.一种制备控释组合制剂的方法，所述方法包括1)将二甲双胍或其药用盐与用于控释的第一亲水载体混合，并且将所产生的混合物制粒；2)将在步骤1中获得的颗粒与用于控释的第二亲水载体混合，所述第二亲水载体与所述第一亲水载体相同或不同；3)向在步骤2中所获得的混合物中加入药用添加剂，以制备控释部分；4)涂覆在步骤3中获得的控释部分，以阻止在最终控释制剂的活性组分之间的可能的相互作用；和5)将在步骤4中获得的涂覆的控释制剂用磺酰脲基抗糖尿病药物涂覆。21.权利要求20的方法，所述方法进一步包括涂覆外涂层部分的步骤，以保护所述控释组合制剂免受外部影响。全文摘要一种用于口服给药的控释组合制剂，该控释组合制剂包含a)控释部分，其含有作为活性组分的二甲双胍或其药用盐，和作为用于控释的载体的聚氧化乙烯和天然树胶的组合；和b)涂覆在控释部分上的速释部分，该速释部分含有作为活性组分的、用于治疗糖尿病的磺酰脲基药物，该控释组合制剂可以用于糖尿病的治疗，因为它能够将血液中的药物有效浓度维持在恒定水平上。文档编号A61K9/22GK101094657SQ200580045285公开日2007年12月26日申请日期2005年12月28日优先权日2004年12月31日发明者禹钟守,李鸿基,池文爀,金永勋申请人:韩美药品株式会社