专利名称：新乙烯基羧酸衍生物以及它们作为抗糖尿病等药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新乙烯基羧酸衍生物、这些化合物作为药物组合物的用途、包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。更具体而言，本发明的化合物任选地被于治疗和/或预防由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导(mediated)的病症(condition)，特别是由PPARδ亚型所介导的病症。
背景技术：
冠状动脉疾病(CAD)是II型糖尿病和代谢综合征患者(即属于葡萄糖耐量异常(impaired glucose tolerance)、胰岛素抗性(insulin resistance)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemia)和/或肥胖症(obesity)“致命四重奏”范畴的病人)的主要死亡原因。
尽管降低脂血的苯氧芳酸类(fibrates)和抗糖尿病的噻唑烷二酮(thiazolinediones)不具有足够的有效性使它们成为对在II型糖尿病或代谢综合征患者中经常观察到的脂血缺乏症的单一的治疗选择，但是它们分别表现出适度有效地降低甘油三酯的活性。噻唑烷二酮也能有效地降低患有II型糖尿病的动物模型和人体内循环的葡萄糖水平。然而，苯氧芳酸类化合物对血糖过多没有有益作用。对这些化合物的分子作用的研究表明噻唑烷二酮和苯氧芳酸通过激活过氧化物增殖活体受体(PPAR)家族的不同的转录因子以起到它们的作用，因此带来分别导致升高或降低特异酶和载脂蛋白的表达的结果，它们均是调节血浆甘油三酯含量的关键的调节物。另一方面，苯氧芳酸类是主要作用在肝脏内的PPARα活化剂。另一方面，噻唑烷二酮是主要作用在脂肪组织上的PPARγ的强亲和力配体。
脂肪组织在脂质调节平衡作用(lipid homeostasis)和维持脊椎动物内的能量平衡起着重要的作用。在营养富足时候，脂肪细胞以甘油三酯的形式储存能量，在营养缺乏时候能量以游离脂肪酸的形式释放出来。白脂肪组织(whiteadipose tissue)的进化是生命中，连续分化过程的结果。大量证据表明PPARγ激活作用在开始和调节细胞分化中扮演重要的角色。在脂肪分化过程中，产生几种高度专门化的蛋白质，其中大多数用于脂质存贮和新陈代谢。从PPARγ激活到葡萄糖新陈代谢变化的具体联系(最显著的是肌肉内胰岛素抗性的降低)至今还没有被阐明。一个可能的联系是通过自由的脂肪酸，使得PPARγ激活作用在脂肪组织内，而不是肌肉组织内，产生脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸运输蛋白(FATP)和酰基辅酶A合成酶(ACS)。这依次显著地降低了血浆内游离脂肪酸的浓度；并且由于细胞水平上底物的竞争，骨骼肌肉和其它具有高新陈代谢速率的组织最终从脂肪酸氧化转化为葡萄糖氧化物，其结果是胰岛素抗性降低。
PPARα出现在刺激脂肪酸的β-氧化中。在啮齿动物中，在脂肪酸的新陈代谢中由PPARα所介导的基因表达的变化是以过氧化物增殖现象为基础的，此现象是多效性细胞反应，主要局限于肝脏和肾内并能导致啮齿动物内肝癌形成。在人体内没有观察到过氧化物增殖现象。除了在啮齿动物内过氧化物增殖的作用外，PPARα也涉及在啮齿动物和人体内HDL胆固醇水平的控制中。关于该效果，至少部分原因是主要HDL载脂蛋白apo A-I和apo A-II的PPARα介导的转录调节。苯氧芳酸和脂肪酸的降低甘油三酯血症的作用也涉及PPARα，其作用总结如下(I)由于在脂蛋白酶脂和apo C-III水平的变化，脂解作用增加，剩余的颗粒被清除，(II)刺激细胞脂肪酸的吸收，以及随后通过脂肪酸结合蛋白和酰基辅酶A合成酶的诱导作用，转变成酰基辅酶A衍生物，(III)脂肪酸β-氧化途经的诱导，(IV)脂肪酸和甘油三酯的降低，最后为(V)VLDL产量的降低。因此，富含甘油三酯颗粒分解代谢的增加以及VLDL颗粒分泌的降低都是构成苯氧芳酸降低脂血作用的原因的机理。
PPARδ激活作用的最初报道并未涉及葡萄糖或甘油三酯水平的调节。(Berger et al.，J.Biol.Chem.，1999，Vol 274，pp.6718-6725)。随后，有报道显示PPARδ激活作用导致dbldb老鼠内HDL胆固醇水平升高(Leibowitz et al.，FEBS letters，2000，473，333-336)。接着，当给抗胰岛素的、肥胖的中年恒河猴服用PPARδ激动剂时，PPARδ激动剂导致在血清HDL胆固醇方面显著的剂量依赖性提高，同时降低小密度LDL、空腹甘油三酯和空腹胰岛素的量(Oliver et al.PNAS，2001，98，5306-5311)。这篇文章也表明PPARδ激活作用增加反向胆固醇载体ATP-结合盒A1，产生脂蛋白A-1专门化胆固醇流出物。结合这几个报道，提出PPARδ激活作用任选地被于治疗和预防心血管病以及包括动脉硬化症，高甘油三酯血症和混合的异常脂血症(PCT公开文本WO 01/00603(Chao et al.))的病症。
已报道，许多化合物任选地被于治疗高血糖症、高脂血症和高胆固醇血症(美国专利5,306,726，PCT公开文本WO 91/17902，WO 95/03038，WO96/04260，WO 94/13650，WO 94/01420，WO 97/36579，WO 97/25042，WO95/17394，WO 99/08501，WO 99/19313，WO 99/16758和WO 01/00603)。
作为一种单一的方法，降低葡萄糖量没有克服与II型糖尿病和代谢综合征有关的巨动脉并发症。因此，对于II型糖尿病和代谢综合征，新的治疗方法必须以降低与这些综合征有关的明显的高甘油三酯血以及高血糖为目的。
这表明对显示出不同程度的PPARα，PPARγ，PPARδ激活作用的化合物的研究工作，应会发现有效的降低甘油三酯和/或胆固醇和/或葡萄糖的药物，这些药物在治疗诸如II型糖尿病、异常脂血症(dyslipidemia)、X综合征(包括新陈代谢综合征，即葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管病(包括动脉硬化症)和高胆固醇血症的疾病方面具有很大的潜力。
在EP 98 690中，下列的乙烯基羧酸衍生物已被描述作为凝血噁烷A2合成酶抑制剂 其中，R1是吡啶基，R2是苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、苯并噻吩基或吡啶基，R3是氢原子或低级烷基。
在WO 00/64888中二芳基酸衍生物以及它们的药物组合物被描述成PPAR受体配体。
定义在此处以及整个说明书中给出的通式中，下列术语具有指示的意义此处可单独或结合使用的术语“C1-6烷基”，表示具有指定碳原子数目的线性的或支链的饱和烃基。此类基团的实例包括，但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基等。
此处可单独或结合使用的术语“C3-6环烷基”，表示具有指定碳原子数目的饱和单环烃基。此类基团的实例包括，但并不局限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
此处的术语“C2-6烯基”，表示具有从2到指定碳原子数目的具有至少一个双键的烯属的支链或直链的不饱和烃基。此类基团的实例包括，但并不局限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基和戊烯基等。
此处的术语“C2-6炔基”，表示具有从2到指定碳原子数目的具有至少一个三键的支链或直链的不饱和烃基。此类基团的实例包括，但并不局限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁烯基、1-戊炔基和2-戊炔基等。
此处的术语“C4-6烯炔基”，表示具有从4到指定碳原子数目的具有至少一个双键和一个三键的支链或直链的不饱和烃基。此类基团的实例包括，但并不局限于1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-5-炔基等。
此处可单独或结合使用的术语“C1-6烷氧基”，指的是通过醚氧键连接的直链或支链的构象，其中醚氧键具有醚氧的自由价键。线性烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基等。支链的烷氧基实例有异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基等。
此处可单独或结合使用的术语“C3-6环烷氧基”，表示具有指定碳原子数目的并通过醚氧键连接的饱和的单环烃基，其中醚氧键具有醚氧的自由价键。环烷氧基的实例有环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基等。
此处可单独或结合使用的术语“C1-6烷硫基”，指的是含有通过二价硫连接的含有1-6个碳原子的C1-6烷基的直链或支链的单价取代基，其中硫原子具有硫的自由价键，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和戊硫基等。
此处可单独或结合使用的术语“C3-6环烷硫基”，表示具有指定碳原子数目的并通过二价硫连接的饱和的单环烃基，其中硫原子具有硫的自由价键。环烷硫基的实例有环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基和环己硫基等。
此处可单独或结合使用的术语“C1-6烷氨基”，指的是含有通过氨基连接的C1-6烷基的直链或支链的单价取代基，其中氨基具有氮原子的自由价键，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基和戊氨基等。
此处可单独或结合使用的术语“C3-6环烷氨基”，表示具有指定碳原子数目的并通过氨基的饱和的单环烃基，其中氨基具有氮原子的自由价键，例如环丙氨基、环丁氨基、环戊氨基和环己氨基等。
此处可单独或结合使用的术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”，指的是此处定义的C1-6烷氧基附到本文所定义的C1-6烷基上的基团，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基等。
此处使用的术语“芳基”指的是芳香族单环的或芳香族稠合二环或三环的烃基，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基和甘菊环基等。
此处使用的术语“亚芳基”指的是二价的芳香族单环的或二价的芳香族稠合二环或三环的烃基，例如，亚苯基和亚萘基等。
术语“卤原子”指的是氟、氯、溴或碘。
术语“全卤代甲基”指的是三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
术语“全卤代甲氧基”指的是三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基或三碘甲氧基。
此处使用的术语“C1-6二烷氨基”，指的是两个氢原子独立被具有指定碳原子数目的直链的或支链的饱和烃链所取代的氨基，例如二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-正丁基-甲基氨基和二正戊基氨基等。
此处使用的术语“酰基”指的是含有通过羰基连接的C1-6烷基的单价的取代基；例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基和戊酰基等。
此处可单独或结合使用的术语“杂芳基”指的是包括含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7个单环的芳香系统或8-10个双环芳香系统的单价取代基，例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、蝶啶基和嘌呤基等。
此处可单独或结合使用的术语“杂芳氧基”指的是连接到氧原子上本文所定义的杂芳基，其中氧原子具有氧的自由价键，例如吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基、异噻唑基氧基、异噁唑基氧基、噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻二唑基氧基、喹啉基氧基、异喹啉基氧基、喹唑啉基氧基、喹喔啉基氧基、吲哚基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并呋喃基氧基、蝶啶基氧基和嘌啶基氧基等。
此处使用的“芳烷基”指的是用芳香族碳氢化合物取代的含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；例如苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基和2-(1-萘基)乙基等。
此处使用的“芳氧基”指的是苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基等。
此处使用的“芳烷氧基”指的是用芳香族碳氢化合物取代的C1-6烷氧基，例如，苯甲氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基、1-萘甲氧基和2-(1-萘基)乙氧基等。
此处使用的“杂芳烷基”指的是用杂芳基取代含有1-6个碳原子的直链或支链的饱和碳链；例如，(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基和1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基等。
此处使用的“杂芳烷氧基”指的是连接到氧原子上的本文所定义的杂芳烷基，其中氧原子具有氧的自由价键，例如，将(2-呋喃基)甲基、(3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)甲基、(3-噻吩基)甲基、(2-吡啶基)甲基和1-甲基-1-(2-嘧啶基)乙基连接到氧原子上，等。
此处可单独或结合使用的术语“芳硫基”指的是通过二价硫连接的芳基，其中硫原子具有硫原子上的自由价键，芳基用C1-6烷基、卤原子、羟基或C1-6烷氧基单取代或多取代；例如，苯基硫、(4-甲苯基)硫和(2-氯苯基)硫等。
上述定义的术语中的一些基团在通式中出现不止一次，一旦出现此种情况，各术语独立定义。
此处使用的术语“任选取代的”指的是用一个或多个指定的取代基取代所要讨论的基团或不取代。当所要讨论的基团用多于一个的取代基取代时，取代基可以是相同的或不同的。
发明描述本发明涉及通式为(I)的化合物 其中，X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代
·卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C3-6环烷氨基或羧基；或·C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代；和Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C3-6环烷氨基和羧基；或·C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基和全卤代甲氧基取代；或Y是C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C4-6烯炔基；和Ar是亚芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代；和Z是O或S；和Q是-(CH2)n-，其中n是0、1、2或3；和R1是氢原子或卤原子；或R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基，其中各个基团任选地被选自卤原子、羟基、羧基、氨基或氰基的一个或多个取代基取代；且R2是氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6烯炔基或芳基；条件是X和Y独立地不是吡啶环；或其药用的盐或其药用的溶剂化物或任何互变异构形式、立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体的混合物或多晶型物。
在一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基、芳氧基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是芳基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基、芳氧基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是苯基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·溴；或·苯基或苯氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是杂芳基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是杂芳基，其任选地被芳基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是噻唑基，其任选地被苯基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中X是芴基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基，或·芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是苯基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是杂芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Y是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Ar是亚芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Ar是亚苯基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中Z是氧(O)。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中n是1或2。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中R1是氢原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中R1是C1-3烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中R1是C1-3烷氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中R2是氢原子或C1-6烷基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中R2是氢原子、甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中烷基是甲基或乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中烯基是乙烯基或1-丙烯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中炔基是1-丙炔基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中烯炔基是1-戊烯-4-炔。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中芳基是苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中亚芳基是亚苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中卤原子是氟、溴或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中全卤代甲基是三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中杂芳基是噻唑基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中芳烷基是苯甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中芳氧基是苯氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中芳烷氧基是苯甲氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中取代基R1和Y成反式构象。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其中取代基R1和Y成顺式构象。
在另一个实施方案中，本发明涉及如下的分子式(I)的化合物，其是PPARδ激动剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及的分子式(I)的化合物，是选择性的PPARδ激动剂。
本发明中具体化合物的实例是3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸，
(Z)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，或其与药用的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或包括外消旋混合物的旋光异构体混合物或任何互变异构形式。
本发明中具体化合物的其它实例是(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，或其与药用的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或包括外消旋混合物的旋光异构体混合物或任何互变异构形式。
本发明中具体化合物的其它实例是(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，(Z)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，
(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，或其与药用的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或包括外消旋混合物的旋光异构体混合物或任何互变异构形式。
本发明中具体化合物的其它实例是{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)(-biphenyl)-4-yl)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-氯烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-溴烯丙氧基]-苯基}-乙酸，
{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-碘烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-氯烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，
3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-溴烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-碘烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，或其与药用的酸或碱形成的盐或任何旋光异构体或包括外消旋混合物的旋光异构体混合物或任何互变异构形式。
本发明也包括本发明化合物的药用的盐。此类盐包括药物可接受的酸加成盐、药物可接受的碱加成盐、药用的金属盐以及铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸，磷酸、硫酸和硝酸等。合适的有机酸的代表性的实例有蚁酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic acid)、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、羟基萘盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐等。药用的无机或有机酸加成盐的其它实例还包括列入J.Pharm.Sci.(1977，66，2)中的药用的盐，在此引入作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁、锌、钙盐等。胺和有机胺的实例包括铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、四甲基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲葡胺、乙二胺、胆碱、N，N’-二苯甲基乙二胺、N-苯甲基苯基乙胺、N-甲基-D-葡糖胺和胍等。阳离子氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸等。
药用的盐可由通式I的化合物与1-4当量的碱如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等在如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧杂环乙烷、异丙醇和乙醇等溶剂中反应制备得到。也可使用溶剂混合物。也可使用有机碱如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍及其它们的衍生物等。此外，任何可适用的酸加成盐的制备方法包括用酸，如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸和酒石酸等在溶剂如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF和二氧杂环乙烷等中处理。也可使用溶剂混合物。
构成部分本发明的化合物的立体异构体的制备方法包括在可能的方法中使用反应物的单个对映异构体形式制备或通过在反应物或催化剂的存在下以单个的对映异构体的形式进行反应制备或通过用常规方法离析立体异构体的混合物制备。一些优选的方法包括使用微生物离析、酶法离析、离析与任何可适用的手性酸如苯乙醇酸、樟脑磺酸、酒石酸和乳酸等或任何可适用的手性碱如番木鳖碱、(R)或(S)苯基乙胺、金鸡纳属生物碱(cinchonaalkaloid)及其衍生物等形成的非对映盐的离析。常用的方法参照Jaques的“对映异构体、外消旋体和离析(Enantiomers，Racemates and Resolution)”(WileyInterscience，1981)中所述。更具体地，通式I的化合物可通过手性胺、氨基酸和衍生于氨基酸的氨基醇转换成1∶1的非对映异构的酰胺的混合物；可使用常规的反应条件将酸转化成酰胺；非立体异构体可通过分级结晶或色谱法分离；通式I的化合物的立体异构体可通过纯非立体异构的酰胺的水解制备得到。
构成部分本发明的通式I化合物的各种多晶型物可由通式I的化合物在不同的条件下结晶制备得到。例如，使用常用的不同溶剂或它们的混合物进行重结晶；在不同的温度下结晶；在结晶过程中使用不同的冷却方式从非常快速到非常慢的冷却方式。多晶型物也可通过加热或熔化该化合物然后逐渐冷却或快速冷却得到。多晶型物的存在可由固体探针NMR谱、IR谱、差示扫描量热计、粉末X-射线衍射或此类其它的方法检测。
本发明也包括本化合物的前药，前药在服用时，通过代谢过程经历化学转化，然后变成活性药理物质。通常，此类前药将是本发明化合物的功能衍生物(functional derivative)，其在活的有机体内易于转化成所需要的通式I化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的一般方法描述，例如参见“前药设计(Design of Prodrug)(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)。
本发明也包括该化合物的活性代谢物。
本发明也涉及药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种通式I的化合物或任何光学或几何异构体或包括这些混合物的互变异构形或其药用的盐和一种或多种药用的载体或稀释剂。
而且，本发明涉及通式I的化合物或它们的互变异构形、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药用的盐或其它们的药用的溶剂化物来制备任选地被于治疗和/或预防由核受体所介导的病症，特别是上述的由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导的病症的药物组合物的用途另一方面，本发明涉及一种治疗和/或预防I和II型糖尿病的方法。
另一方面，本发明涉及一种或多种通式I的化合物或其药用的盐来制备任选地被于治疗和/或预防I和II型糖尿病的药物组合物的用途。
另一方面，本发明的化合物任选地被于治疗和/或预防IGT。
另一方面，本发明的化合物任选地被于治疗和/或预防II型糖尿病。
另一方面，本发明的化合物任选地被于延迟或预防IGT向II型糖尿病发展。
另一方面，本发明的化合物任选地被于延迟或预防非胰岛素需要型的II型糖尿病向胰岛素需要型的II型糖尿病发展。
另一方面，本发明的化合物任选地被于降低血糖和甘油三酯的水平，因此任选地被于治疗和/或预防例如糖尿病和/或肥胖的疾病和病症。
另一方面，本发明的化合物任选地被于治疗和/或预防胰岛素抗性(II型糖尿病)，葡萄糖耐量异常，异常脂血症，与X综合征相关的病症如高血压，肥胖症，胰岛素抗性，高血糖症，动脉硬化症，高脂血症，冠状动脉疾病，心肌萎缩以及其它的心血管疾病。
另一方面，本发明的化合物能有效地降低哺乳动物内细胞地凋亡，例如胰岛(Langerhans)的小岛(Islets)的β-细胞。
另一方面，本发明的化合物任选地被于治疗一些肾病，包括肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征和高血压肾硬化。
另一方面，本发明的化合物也任选地被于提高痴呆症中的认知能力，治疗糖尿病的并发症、牛皮癣、多囊性卵巢综合征(PCOS)，预防和治疗骨质流失，例如骨质疏松症。
本发明的化合物也可与例如选自治肥胖症剂、抗糖尿病药、抗高血压剂、治疗和/或预防来自或与糖尿病有关的并发症的药剂和治疗和/或预防来自或与肥胖症有关的并发症的药剂中的一种或多种其它的药理活性物质联用。
因此，在本发明的另一方面，本化合物与一种或多种治肥胖症剂或食欲调节剂联用。
这些药可选自CART(可卡因苯丙胺调节的转录)激动剂、NPY(神经肽)拮抗剂、MC4(黑皮质素4)激动剂、增食因子拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)激动剂、CRF BP(促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质激素(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓集激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、血清素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂、血清素和去甲肾上腺素化合物的混合物、5HT(血清素)激动剂、蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(未联合蛋白)调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴麦角环肽(bromocriptin)，droprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(视黄素类X受体)调节剂或TRβ激动剂。
在本发明的一个实施方案中，治肥胖症剂是瘦素。
在本发明的另一个实施方案中，治肥胖症剂是右旋苯丙胺(dexamphetamine)或苯丙胺(amphetamine)。
在本发明的另一个实施方案中，治肥胖症剂是芬氟拉明(fenfluramine)或右旋芬氟拉明(dexfenfluramine)。
在本发明的另一个实施方案中，治肥胖症剂是西布曲明(sibutramine)。
在本发明的另一个实施方案中，治肥胖症剂是奥利司他(orlistat)。
在本发明的另一个实施方案中，治肥胖症剂是马吲哚(mazindol)或芬特明(phentermine)。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、GLP-1(高血糖素类肽-1)衍生物，例如在此引入作为参考的Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些和口服的活性降血糖剂。
口服的活性的低血糖剂优选地包括磺脲、双胍、美格列奈(meglitinide)、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素(glucagon)拮抗剂例如Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals Inc在WO 99/014237中公开的那些、GLP-1激动剂、钾通道开启剂例如在此引入作为参考的Novo NordiskA/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、DPP-IV(二肽肽酶-IV)抑制剂、和刺激葡糖异生和/或葡糖生成有关的肝酶抑制剂、葡糖吸收调节剂、修饰脂质代谢的化合物例如抗高脂血剂以及抗脂血剂如HMG CoA抑制剂(他汀类(statins))、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用在β-细胞中ATP依赖性钾通道的药剂。
在本发明的一个实施方案中，本化合物与胰岛素联用。
在本发明的另一个实施方案中，本化合物与磺脲联用，例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、吡磺环己脲(glipizide)或甲磺吡脲(glicazide)。
在本发明的另一个实施方案中，本化合物与双胍，如甲福明二甲双胍(metformin)联用。
在本发明的另一个实施方案中，本化合物与美格列奈(meglitinide)，如瑞格列奈(repaglinide)或senaglinide联用。
在本发明的另一个实施方案中，本化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，如米格列醇(miglitol)和阿卡波糖(acarbose)联用。
在本发明的另一个实施方案中，本化合物与作用在β-细胞中ATP依赖的钾通道上的药剂，如甲基磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲、吡磺环己脲、甲磺吡脲或瑞格列奈联用。
而且，本化合物可与那格列奈(nateglinide)联用。
在另一个实施方案中，本化合物与抗高脂血剂或抗脂血剂，如消胆胺(cholestyramine)、降胆宁(colestipol)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普罗布考(probucol)或右旋甲状腺素(dextrothyroxine)联用。
在另一个实施方案中，本化合物与多于一种的上述化合物联用，例如与磺脲和甲福明二甲双胍，磺脲和阿卡波糖，瑞格列奈和甲福明二甲双胍，胰岛素和磺脲，胰岛素和甲福明二甲双胍，胰岛素，胰岛素和洛伐他汀等联用。
而且，本化合物可与一个或多个抗高血压剂联用。抗高血压剂的实例是β-阻断剂，例如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)和美托洛尔(metoprolol)；ACE(血管紧缩素转换酶)抑制剂，例如苯那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；钙通道阻断剂，例如硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地尔硫章(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)；α-阻断剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)和特拉唑嗪(terazosin)。其它的，参考RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Publishing Co.，Easton，PA，1995。
应当理解本发明组合物与一个或多个上述化合物以及一个或多个药理活性物质的任何合适的组合被认为包括在本发明范围内。
本发明也涉及一种用于制备上述新化合物、它们的衍生物、它们的相似物、它们的互变异构体、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药用的盐或药用的溶剂化物的方法。
药物组合物本发明的化合物可以以单剂或多剂形式单独服用或与药用的载体或赋形剂联用。本发明的药物组合物可与药用的载体或稀释液以及与在常规技术中任何其它已知的佐剂和赋形剂配制，这些常规技术公开在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，19thEdition，Gennaro，Ed.，Publishing Co.，Easton，PA，1995中。组合物可以以常规形式出现，例如胶囊、片剂、气溶胶、溶液、悬浮液和局部用药剂的形式应用。
一般的组合物包括与药用的赋形剂联用的通式I的化合物或其药用的酸加成盐或通式I的化合物或其药用的酸加成盐包含在胶囊、囊剂、纸或其它容器形式的载体中，该药物可接受的赋形剂可以是载体或稀释液或用载体稀释过的。在制备组合物时，任选地被制备药物组合物的常规技术。例如，活性化合物通常与载体混合或用载体稀释或包含在安瓿剂、胶囊、囊剂(sachet)、纸或其它容器形式的载体中。当载体用作稀释剂时，载体可以是用作活性化合物的承载物、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可吸附到粒状固体容器上，例如在囊剂内。合适的载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇类、聚羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉(terra alba)、蔗糖、环糊精、直链淀粉(amylose)、硬脂酸镁、滑石、凝胶、琼脂、果胶(pectin)、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。类似地，载体或稀释液中可包括本领域中已知的缓释材料，例如甘油基单硬脂酸酯或甘油基双硬脂酸酯，单独使用或与蜡混合使用。制剂中也可包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。也可将本发明的制剂进行配制以在患者用本领域中已知的方法服用后，快速、持续或延时释放活性成分。
如有必要，对药物组合物进行灭菌或与辅助试剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或着色物质等混合，这些物质不与活性化合物发生有害反应。
服用途径可以是任何有效运输活性化合物到适当的或想要的作用点的方式，这些方式例如为经口、鼻、肺、经皮或肠胃外，如直肠、贮存(depot)、皮下、静脉内、输尿管、肌肉内、鼻内、眼溶液或软膏方式给药，优选口服服用。
如果固体载体用于口服，则制剂可以是片剂，以粉末或丸状形式置于硬凝胶胶囊内或可以是含片或锭剂的形式。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆、乳液、软凝胶胶囊或无菌的可注射液体，例如水性或非水性的液体悬浮液或溶液。
对鼻服而言，制剂可以包括在溶于或悬浮在用于气溶胶的液体载体中，特别是水性载体中的通式I的化合物。载体可包括添加剂，例如丙二醇的加溶剂、表面活性剂，例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精的吸收增效剂或如对羟基苯甲酸酯的防腐剂。
对肠胃外的应用而言，特别适合的是可注射的溶液或悬浮液，优选的是含有溶于多羟基化的蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊特别适合用于口服。优选的片剂、糖锭剂或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。当使用甜化介质时，也可使用糖浆或酏剂。
用常规的制片技术制备的一般片剂中可包括中心活性化合物(游离化合物或其盐) 5mg胶状二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纤维素(Avicel) 70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸镁 适量涂层HPMC大约 9mg*Mywacett 9-40 T大约 0.9mg*用于膜涂层的增塑剂的酰化单甘油酯如有必要，本发明的药物组合物可包括与如上所述的其它药理活性物质联用的通式(I)的化合物。
本发明的化合物可给哺乳动物服用，特别是需要此类治疗、预防、清除、减轻或改善与调节血糖相关疾病的人类服用。
此类哺乳动物也包括动物，家养的动物，例如家庭宠物，或非家养的动物例如野生动物。
本发明的化合物在一个宽的剂量范围内有效。普通的口服剂量为约0.001到100mg/kg体重每天，优选为0.01到50mg/kg体重每天，更优选为0.05到10mg/kg体重每天，每天一或多剂，例如1-3个剂。精确的剂量取决于服用的频率和方式、性别、年龄、体重和所要治疗主体的一般条件、所要治疗病症的本性和严重性和所要治疗的并发病和本领域的技术人员公知的其它因素。
制剂可以方便地用本领域技术人员已知的方法以单位剂量的形式提供。用于每天一次或多次，例如每日1-3次口服，一般单位剂量包括0.05到约1000mg，优选为约0.1到约500mg，更优选为约0.5mg到约200mg。
本文所描述的任何新特征或组合特征可认为是本发明的基本特征。
本发明还在下列实施例中进一步阐述，然而这些实施例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例用作起始物质的化合物是已知的化合物或用本身来说已知的方法容易制备的化合物，其结构可由元素分析(MA)核磁共振(NMR)，质谱(MS)或旋光性确定。NMR位移(δ)以每百万分之一(ppm)的形式给出，只对所选的峰给出。mp是熔点，以℃为单位给出。使用在W.C.Still et al.J.Org.Chem.1978，43，2923-2925 Merck Silica gel 60(Art 9385)中描述的方法进行柱色谱分析。旋光性是用高级激光旋光仪(Advanced Laser Polarimeter)检测。
实施例中使用的缩写具有下列含义THF四氢呋喃DMSO二甲基亚砜CDCl3氘代氯仿DMFN，N-二甲基甲酰胺min分钟h小时一般方法(A)步骤A将通式II的化合物， 其中X和Y如上文所定义，与例如(EtO)2PO(CHR1)COOR6(其中R6是烷基)，在碱，例如氢化钠、乙醇钠等存在下，通过维悌希类(Wittig-like)过程，反应生成通式III的化合物，
其中X，Y，R1和R2如上文所定义。
步骤B将通式III的化合物，其中X，Y，R1和R6如上文所定义，与合适的试剂，例如二异丁基氢化铝还原生成通式IV的化合物 其中X，Y，R1如上文所定义，以及步骤C将通式IV的化合物，其中X，Y和R1如上文所定义(除了当用羟基、氨基、C1-6烷氨基或C2-6二烷氨基取代X或Y时，应保护这些官能团之外)，与通式V的化合物， 其中除了R2不是氢之外，Z、Ar、Q和R2如上文所定义，在Mitsunobu条件下使用试剂例如三苯基膦/二乙基偶氮二羧酸酯等，反应得到分子式I的化合物，其中，除了R2不是氢之外，X，Y，Z，Ar，Q，R1和R2如上文所定义。
一般方法(B)步骤A将通式IV的化合物(其中X，Y和R1如上文所定义)中的羟基官能团转换成一个合适的离去集团(L)，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、卤原子(例如，通过Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Alkohole III，6/1b，Thieme-Verlag 1984,4thEd.,pp.927-939；Comprehensive OrganicTransformations.A guide to functional group preparations，VCH publishers 1989，1stEd.，pp.353-363和J.Org.Chem.，Vol.36(20)，3044-3045，1971中讲述的方法)和triflate等，生成通式VI的化合物 其中X，Y，R1和L的定义如上。
步骤B将通式VI的化合物，其中L是离去基团例如对甲苯磺酸、甲磺酸、卤原子和triflate等，其中除了R2不是氢之外，X，Y和R1如上文所定义，与通式V的化合物反应，生成通式I的化合物，其中除了R2不是氢之外，X，Y，Z，Ar，Q，R1和R2如上文所定义。
一般方法(C)步骤A通过通式I的化合物(其中除了R2不是氢之外，X，Y，Z，Ar，Q，R1和R2如上文所定义)的化学或酶皂化反应，生成通式I的化合物，其中除了R2不是氢之外，X，Y，Z，Ar，Q，R1和R2如上文所定义。
实施例1(一般方法(A))3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯， 步骤A在0℃下，于25分钟内，将三乙基膦酰基乙酯(26.8g，120.0mmol)的无水THF(100ml)溶液加到搅拌过的氢化钠(60％的油中，4.8g，120.0mmol)的无水THF(100ml)的悬浮液中。在0℃下搅拌30分钟之后，加入4，4’-二溴苯甲酮(20.4g，60.0mmol)的无水THF(200ml)溶液，混合物缓慢地加热到室温，继续搅拌48h。用1N盐酸(400ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物。分离有机相，用乙酸乙酯(2×300ml)进一步萃取水相。用水(300ml×3)冲洗被结合的有机相，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。在硅胶上用柱色谱提纯产物(15％乙酸乙酯的正庚烷洗提液)，生成24.5g(99％)灰白色非晶的3，3-双(4-溴苯基)丙烯酸乙酯固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t)，4.05(2H，q)，6.34(1H，s)，7.10(4H，dd)，7.48(4H，dd)。
步骤B在30℃下，30min内，将1M的DIBAL-H的甲苯(150ml，150mmol)溶液逐滴地加入搅拌过的3，3-双(4-溴苯基)丙烯酸乙酯的无水THF(400ml)溶液中，搅拌30min。将混合物加热至室温，然后搅拌1.5h。在剧烈的搅拌下，将混合物倒入1N盐酸(700ml)中，产物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。用盐水冲洗被结合的有机萃出物，用硫酸镁干燥，蒸发以生成灰白色固体粗产物，在硅胶上用柱色谱提纯该产物(15％乙酸乙酯的正庚烷洗提液)。提纯的产物用沸腾的庚烷稀释，过滤，冷却滤出液，生成15.8g(72％)3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇的晶体。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(1H，t)，4.18(2H，t)，6.23(1H，t)，7.06(4H，dd)，7.45(4H，dd)。
步骤C1)往冰冷却的3-(3-羟基苯基)丙酸(20.0g，120mmol)的乙醇溶液中逐滴加入亚硫酰氯(8.8ml，120mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，然后经过快速色谱(flash chromatograph)(10％乙酸乙酯的甲苯洗提液)生成23.3g的3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.60(2H，t)，2.88(2H，t)，4.13(2H，q)，6.65-6.75(3H，m)，7.05-7.15(1H，m)。
2)在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(azodicarboxylicdipiperidide)(567mg，2.25mmol)加入搅拌过的三丁基膦(455mg，2.25mmol)、3-(3-羟基苯基)丙酸乙酯(291mg，1.5mmol)和3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(552mg，1.5mmol)的无水THF(15ml)溶液中，混合物加热至室温，然后搅拌48h。反应混合物在真空中浓缩，然后加入水和乙酸乙酯(各30ml)。收集水层，然后用乙酸乙酯(2×30ml)进一步萃取。结合有机层，用水冲洗，用硫酸镁干燥，蒸发。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(甲苯洗提液)，生成756mg(93％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.57(2H，t)，2.88(2H，t)，4.10(2H，q)，4.52(2H，d)，6.30(1H，t)，6.62-6.70(2H，m)，6.77(1H，d)，7.03-7.18(5H，m)，7.48(2H，d)。
实施例2(一般方法(C))3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸， 步骤A将3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例1)(755mg，1.4mmol)在室温下，1N氢氧化钠和乙醇(15ml)的溶液中水解16h。加入水(5ml)，在真空中浓缩以除去乙醇。用6N盐酸中和混合物。用乙酸乙酯(×3)萃取粗产物。结合有机层，用硫酸镁干燥，蒸发。将残余物溶解在甲苯中，如题目所示的化合物用石油醚沉淀，得到430mg如题目所示的化合物。
1H NMR(MeOD)δ2.55(2H，t)，2.85(2H，t)，4.55(2H，d)，6.35(1H，t)，6.60-6.73(2H，m)，6.78(1H，d)，7.08-7.18(5H，m)，7.45(2H，d)，7.58(2H，d)。
实施例3(一般方法(A))3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯， 步骤A-B3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇的制备如实施例1中步骤A-B所述。
步骤C1)往冰冷却的3-(3-羟基苯基)乙酸(21.0g，138mmol)的乙醇溶液中逐滴加入亚硫酰氯(10.1ml，138mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，然后经过快速色谱(10％乙酸乙酯的甲苯洗提液)生成23.8g的3-(3-羟基苯基)乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.55(2H，s)，4.15(2H，q)，6.11(1H，s)，6.68-6.85(3H，m)，7.15(1H，t)。
2)在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(567mg，2.25mmol)加入搅拌过的三丁基膦(455mg，2.25mmol)，3-(3-羟基苯基)乙酸乙酯(270mg，1.5mmol)和3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(552mg，1.5mmol)的无水THF(15ml)溶液中，混合物加热至室温，然后搅拌48h。反应混合物在真空中浓缩，然后加入水和乙酸乙酯(各30ml)。收集水层，然后用乙酸乙酯(2×30ml)进一步萃取。结合有机层，用水冲洗，用硫酸镁干燥，蒸发。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(甲苯洗提液)，生成701mg(88％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，3.53(2H，s)，4.13(2H，q)，4.52(2H，d)，6.32(1H，t)，6.70-6.78(2H，m)，6.87(1H，d)，7.05-7.13(5H，m)，7.20(2H，t)，7.42(2H，d)，7.52(2H，d)。
实施例4(一般方法(C))3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸， 步骤A如题所示的化合物是由3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例3)(701mg，1.3mmol)通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的。
1H NMR(CDCl3)δ3.55(2H，s)，4.53(2H，d)，6.30(1H，t)，6.75(2H，bs)，6.84(1H，d)，7.10(4H，t)，7.20(1H，t)，7.40(2H，d)，7.52(2H，d)。
实施例5(一般方法(A))3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯， 步骤A-B3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇的制备如实施例1中步骤A-B所述。
步骤C1)往冰冷却的3-(对羟基苯基)丙酸(8.3g，50.0mmol)的乙醇溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3.7ml，50.7mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，用凯洛格蒸馏法(Kugelrohr distillation)提纯残余物，生成无色油状的9.6g(99％)的3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t)，2.58(2H，t)，2.86(2H，t)，4.12(2H，q)，6.75(2H，d)，6.90(1H，bs)，7.01(2H，d)。
2)在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(504 mg，2.0mmol)加入搅拌过的三丁基膦(404 mg，2.0mmol)，3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(388mg，2.0mmol)和3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(736mg，2.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中，混合物加热至室温，然后搅拌4h。反应混合物在真空中浓缩，然后加入水和乙酸乙酯(各75ml)。收集水层，然后用乙酸乙酯(2×75ml)进一步萃取。结合有机层，用水冲洗，用硫酸镁干燥，蒸发。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(25％乙基丙酮(ethylacetance)的庚烷洗提液)，生成1.0g(92％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.58(2H，t)，4.12(2H，q)，4.52(2H，d)，6.32(1H，t)，6.76(2H，d)，7.04-7.15(6H，m)，7.42(2H，d)，7.53(2H，d)。
实施例6(一般方法(C))3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸， 步骤A往3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例5)(1.0g，2.0mmol)的甲苯(20ml)和乙醇(50ml)溶液中加入1N的NaOH(10.0ml)，反应混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在真空中浓缩，加入1N的HCl。产物用乙酸乙酯(×3)萃取。结合有机层，用水冲洗，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。残余物从热乙醇(100ml)重结晶，并浓缩到60ml，然后冷却，生成600mg(56％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.65(2H，t)，2.90(2H，t)，4.53(2H，d)，6.32(1H，t)，6.76(2H，d)，7.03-7.15(6H，m)，7.42(2H，d)，5.52(2H，d)。
实施例7(一般方法(A)){4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯， 步骤A-B3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇的制备如实施例1中步骤A-B所述。
步骤C在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(504mg，2.0mmol)加入搅拌过的三丁基膦(404 mg，2.0mmol)、-4-羟基苯基乙酸甲酯(250mg，1.5mmol)和3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(552mg，1.5mmol)的无水THF(10ml)溶液中，搅拌混合物1h。过滤混合物，然后在真空中浓缩。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(甲苯洗提液)。纯化的产物悬浮在石油醚中，过滤得到480mg(62％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.55(2H，s)，3.68(3H，s)，4.52(2H，d)，6.32(1H，t)，6.78(2H，d)，7.03-7.20(6H，m)，7.42(2H，d)，7.53(2H，d)。
实施例8(一般方法(C)){4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸， 步骤A往{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例7)(473mg，0.9mmol)的THF(5ml)和乙醇(3ml)溶液中加入1N的NaOH(3ml)，反应混合物在60℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜。如题目所示的化合物是钠盐，过滤分离此化合物，并用乙醇冲洗，生成375mg(81％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(MeOD)δ3.40(2H，s)，4.53(2H，d)，6.35(1H，t)，6.73(2H，d)，7.08-7.25(6H，m)，7.47(2H，d)，5.57(2H，d)。
实施例9(一般方法(A)){4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，
步骤A-B3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇的制备如实施例1中步骤A-B所述。
步骤C1)往冰冷却的3-氯-4-羟基苯基乙酸(10.0g，53.0mmol)的乙醇溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3.9ml，53.5mmol)。混合物在室温下搅拌48h，在真空中浓缩，然后经过快速色谱(从甲苯洗提液逐渐变为5％乙酸乙酯的甲苯洗提液)生成11.0g的3-氯-4-羟基苯基乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t)，3.53(2H，s)，4.15(2H，q)，5.65(1H，s)，6.95(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.26(1H，d)。
2)在氮气环境中，在0-5℃下搅拌三丁基膦(955μ l，3.0mmol)，3-氯-4-羟基苯基乙酸乙酯(472mg，2.2mmol)和3，3-双(4-溴苯基)丙-2-烯-1-醇(736mg，2.0mmol)的无水THF(15ml)溶液30min。然后，加入偶氮二羧酸二胡椒酯(756mg，3.0mmol)。混合物在0-5℃下搅拌2h，在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤出液在真空中浓缩。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(洗提液从庚烷逐渐变为甲苯)，生成1.0g(89％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.14(2H，q)，4.58(2H，d)，6.34(1H，t)，6.72(1H，d)，7.03-7.14(5H，m)，7.30(1H，d)，7.42(2H，d)，7.53(2H，d)。
实施例10(一般方法(C)){4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，
步骤A往{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯(实施例9)(1.0g，1.8mmol)的THF(8ml)和乙醇(5ml)溶液中加入1N的NaOH(4.0ml)，反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物在真空终浓缩。将残余物悬浮在水中，过滤分离出如题目所示的化合物817mg(82％)，此化合物是钠盐。
1H NMR(MeOD)δ3.37(2H，s)，4.57(2H，d)，6.40(1H，t)，6.79(1H，d)，7.07-7.20(5H，m)，7.35(1H，d)，7.58(2H，d)。
实施例11(一般方法(A))(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯 步骤A在20℃下，将钠(5.29g，230mmol)加入乙醇(200ml)中，搅拌混合物直至金属全部反应完。加入三乙基膦酰基乙酯(30.7g，153mmol)，搅拌混合物20min，然后加入4-溴苯甲酮(20.0g，76.6mmol)溶液，将反应混合物加热到70℃，回流17h。冷却溶液，蒸发乙醇，残余物在4 N HCl和乙酸乙酯中分配。收集水层，然后用乙酸乙酯(2×200ml)进一步萃取。结合有机层，用盐水冲洗，用硫酸镁干燥，蒸发。然后，在硅胶上用柱色谱提纯，生成11.1g的白色晶体化合物(Z)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.17(3H，t)，4.07(2H，q)，6.37(1H，s)，7.08(2H，d)，7.20-7.42(5H，m)，7.50(2H，d)；和12.0g的澄清的油(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)，4.05(2H，q)，6.34(1H，s)，7.10-7.22(4H，m)，7.34-7.48(5H，m)。
步骤B在15℃下，20min内，将1.2M的DIBAL-H的甲苯(45ml，42mmol)溶液逐滴地加入搅拌过的(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯(6.0g，18.1mmol)的无水THF(80ml)溶液中，搅拌30min。仔细地加入罗谢尔盐和水，生成的混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。用盐水冲洗被结合的萃出物，用硫酸镁干燥，蒸发以生成5.2g的(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(1H，br s)，4.22(2H，d)，6.23(1H，t)，7.06-7.18(4H，m)，7.32-7.45(5H，m)。
步骤C在0-5℃下，将偶氮二羧酸二胡椒酯(0.756g，3.0mmol)加入搅拌过的三丁基膦(0.94ml，786mg，3.0mmol)、4-羟基苯基乙酸甲酯(332mg，2.0mmol)和(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(578mg，2.0mmol)的无水THF(25ml)溶液中，混合物搅拌1h。过滤以及在真空中浓缩混合物。在硅胶上用柱色谱提纯残余物(甲苯洗提液)，生成710mg(81％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.54(2H，s)，3.67(3H，s)，4.55(2H，d)，6.30(1H，t)，6.78(2H，d)，7.10-7.22(6H，m)，7.35-7.43(5H，m)。
实施例12(一般方法(C))(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸 步骤A往(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例11)(700mg，1.6mmol)的THF(5ml)和乙醇(5ml)溶液中加入1N的NaOH(5.0ml)，反应混合物在60℃下搅拌1h，在室温下搅拌过夜。往反应混合物中加入水，蒸发有机溶剂。加入1N的HCl调节pH为约1-2，产物用二氯甲烷和异丙醇(19∶1)萃取。被结合的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮在甲苯/石油醚(1∶1)中，过滤分离出490mg(70％)如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ3.57(2H，s)，4.5(2H，d)，6.30(1H，t)，6.79(2H，d)，7.08-7.22(6H，m)，7.35-7.45(5H，m)。
实施例13(一般方法(A))(Z)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯 步骤A(Z)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯的制备如实施例11中步骤A-B所述。
步骤B在15℃下，20min内，将1.2M的DIBAL-H的甲苯(84ml，100mmol)溶液逐滴地加入搅拌过的(Z)-3-(4-溴苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯(11.1g，33.5mmol)的无水THF(150ml)溶液中，搅拌混合物30min。仔细地加入罗谢尔盐和水，生成的混合物用乙酸乙酯(×2)萃取。用盐水冲洗被结合的有机萃出物，用硫酸镁干燥，蒸发以生成9.3g的(Z)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40(1H，br s)，4.22(2H，d)，6.23(1H，t)，7.06-7.18(4H，m)，7.32-7.45(5H，m)。
步骤C在0-5℃下，将偶氮二羧酸二胡椒酯(0.756g，3.0mmol)加入搅拌过的三丁基膦(0.94ml，786mg，3.0mmol)、4-羟基苯基乙酸甲酯(332mg，2.0mmol)和(Z)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(578mg，2.0mmol)的无水THF(25ml)溶液中，混合物搅拌1h。过滤以及在真空中浓缩混合物。在硅胶上用快速色谱提纯残余物(甲苯洗提液)，生成650mg(74％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.55(2H，s)，3.68(3H，s)，4.54(2H，d)，6.33(1H，t)，6.80(2H，d)，7.10(2H，d)，7.16(2H，d)，7.20-7.32(5H，m)，7.53(2H，d)。
实施例14(一般方法(A))(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯 步骤A-B(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇的制备如实施例11中步骤A-B所述。
步骤C1)往冰冷却的3-氯-4-羟基苯基乙酸(10.0g，53.0mmol)的乙醇溶液中逐滴加入亚硫酰氯(3.9ml，53.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，然后经过快速色谱(洗提液从10％乙酸乙酯的甲苯溶液逐渐变为甲苯)生成11g的3-氯-4-羟基苯基乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，5.75(1H，s)，6.93(1H，d)，7.05(1H，dd)，7.25(1H，s)。
2)在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(756mg，3.0mmol)加入搅拌过的三丁基膦(786mg，3.0mmol)、3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯(537mg，2.5mmol)和(E)-3-(4-溴苯基)-3-苯基-丙-2-烯-1-醇(578mg，2.0mmol)的无水THF(50ml)溶液中，搅拌混合物2h。将反应混合物过滤，然后在真空中浓缩。在硅胶上用快速色谱提纯残余物(甲苯洗提液)，生成640mg(66％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.50(2H，s)，4.14(2H，q)，4.53(2H，d)，6.33(1H，t)，6.70(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.13(2H，d)，7.15-7.22(2H，m)，7.30(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)。
实施例15(一般方法(C))(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是由(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯(实施例14)(640mg，1.3mmol)通过与实施例12中所描述的类似的方法制备得到的。
1H NMR(CDCl3)δ3.53(2H，s)，4.63(2H，d)，6.33(1H，t)，6.68(1H，d)，7.03(1H，dd)，7.08-7.22(4H，m)，7.30(1H，d)，7.35-7.45(5H，m)。
实施例16(一般方法(A))(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯 步骤A(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯是由2-乙酰芴和三乙基膦酰基乙酯通过与实施例11-A中所描述的类似的方法制备得到的。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.63(3H，s)，3.90(2H，s)，4.23(2H，q)，6.22(2H，d)，7.28-7.42(4H，m)，7.54(4H，dt)，7.68(2H，d)，7.78(4H，t)。
步骤B在-70℃下，30min内，将1M的DIBAL-H的甲苯(15ml，15mmol)溶液逐滴地加入搅拌过的(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(2.0g，7.2mmol)的无水THF(100ml)溶液中，搅拌30min。将混合物加热至室温，然后搅拌1.5h。用甲醇(2ml)骤冷混合物，加入1N盐酸(30ml)，产物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用盐水冲洗被结合的有机萃出物，用硫酸镁干燥，蒸发以生成粗产物(E)-3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯-1-醇。
1H NMR(CDCl3)δ2.13(3H，s)，3.90(2H，s)，4.40(2H，s)，6.05(1H，t)，7.22-7.42(2H，m)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.60(1H，s)，7.75(2H，dd)。
步骤C在氮气环境中，将4-羟基苯基乙酸甲酯(183mg，1.1mmol)加入搅拌冷却过的偶氮二羧酸二胡椒酯(378mg，1.5mmol)、三丁基膦(304mg，1.5mmol)和(E)-3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯-1-醇(236mg，1.0mmol)的无水苯(30ml)溶液中，混合物加热至室温，搅拌17h。用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物。收集水层，然后用乙酸乙酯(2×50ml)进一步萃取。结合有机层，用盐水冲洗，用硫酸镁干燥，蒸发。然后，在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(洗提液15％乙酸乙酯的甲苯溶液)，生成240mg(62％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.19(3H，s)，3.58(2H，s)，3.69(3H，s)，3.90(2H，s)，4.76(2H，d)，6.11(1H，t)，6.92(2H，d)，7.21(2H，d)，7.30(1H，d)，7.37(1H，t)，7.45(1H，d)，7.54(1H，d)，7.62(1H，s)，7.73(2H，dd)。
实施例17(一般方法(C))(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸 步骤A将(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例16)(193mg，0.5mmol)悬浮于1N NaOH(5.0ml)和甲醇(5ml)中，在室温下搅拌16h。加入第二份1N NaOH，继续搅拌24h。混合物浓缩至10ml，然后用1N HCl(50ml)和乙酸乙酯(150ml)稀释。分离水层，用乙酸乙酯(50ml)萃取。结合有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物从乙酸乙酯(50ml)中重结晶，生成140mg(75％)的如题目所示的化合物的浅黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.49(2H，s)，3.93(2H，s)，4.78(2H，d)，6.11(1H，s)，6.94(2H，d)，7.18(2H，d)，7.31(1H，dt)，7.38(1H，t)，7.50(1H，d)，7.58(1H，d)，7.70(1H，s)，7.87(2H，t)。
实施例18(一般方法(A))(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯 步骤A-B(E)-3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯-1-醇的制备如实施例16中步骤A-B所述。
步骤C如题所示的化合物是由3-(4-羟基苯基)-丙酸乙酯(实施例5中的步骤C-1)和(E)-3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯-1-醇(235mg，1.0mmol)通过与实施例16-C中所描述的类似的方法制备得到的。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.18(3H，s)，2.60(2H，t)，2.90(2H，t)，3.90(2H，s)，4.12(2H，q)，4.75(2H，d)，6.10(1H，t)，6.89(2H，d)，7.13(2H，d)，7.30(1H，d)，7.38(1H，t)，7.45(1H，d)，7.53(1H，d)，7.63(1H，s)，7.75(2H，dd)。
实施例19(一般方法(C))(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸
步骤A将(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯(实施例18)(220mg，0.53mmol)悬浮于1N NaOH(5.5ml)和甲醇(20ml)中，在室温下搅拌24h。用1N HCl(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释混合物。分离水层，用乙酸乙酯(50ml)萃取。结合有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物从沸腾的乙醇(20ml)中重结晶，生成150mg(73％)的如题目所示的化合物的浅黄色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ2.16(3H，s)，2.76(2H，t)，3.93(2H，s)，4.76(2H，d)，6.10(1H，t)，6.91(2H，d)，7.14(2H，d)，7.28-7.40(2H，m)，7.50(1H，d)，7.58(2H，d)，7.69(1H，s)，7.87(2H，t)。
实施例20(一般方法(A))(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯 步骤A-C如题所示的化合物由4-苯氧基乙酰苯(12.0g，0.056mol)通过与实施例22A-C中所描述的类似的方法制备得到的，生成168mg(44％)的如题所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，3.57(2H，s)，3.68(3H，s)，4.72(2H，d)，6.02(1H，t)，6.9-7.5(13H，m)。
实施例21(一般方法(C))(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸 步骤A将(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(实施例20)(150mg，0.4mmol)悬浮于1N NaOH(1ml)和乙醇(5ml)中，在室温下搅拌24h。用1N HCl(1ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释混合物。分离水层，用乙酸乙酯(20ml)萃取。结合有机层，用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发以生成116mg(80％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(DMSO)δ2.10(3H，s)，3.57(2H，s)，4.74(2H，d)，6.01(1H，t)，6.9-7.2(9H，m)，7.35-7.5(4H，m)。
实施例22(一般方法(A))(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯 步骤A(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯是由4-(4-溴苯基)乙酰苯(12.0g，0.044mol)，钠(1.25g，0.052mol)和三乙基膦酰基乙酯(11.73g，0.052mol)与实施例11-A中所描述的类似的方法制备得到的，生成11.97g(80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.61(3H，d)，4.23(2H，q)，6.19(1H，d)，7.40-7.5 8(8H，m)。
步骤B(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇是由(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯酸乙酯(3.45g，10mmol)和DIBAL-H(1M的甲苯溶液，40ml，40mmol)通过与实施例11-B中所描述的类似的方法制备得到的，生成1.68g(55％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(3H，d)，4.4(2H，t)，6.05(1H，dt)，7.45-7.55(8H，m)。
步骤C在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(353mg，1.4mmol)加入搅拌过的三丁基膦(0.4ml，1.4mmol)、3-羟基苯基乙酸乙酯(120mg，0.7mmol)和(E)-3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(200mg，0.7mmol)的无水THF(10ml)溶液中，搅拌混合物16h，将反应混合物过滤，然后在真空中浓缩。在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(洗提液20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，生成168mg(44％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.17(3H，s)，3.59(2H，s)，4.14(2H，q)，4.77(2H，d)，6.11(1H，t)，6.85-8.90(3H，m)，7.23(1H，m)，7.45-7.57(8H，m)。
实施例23(一般方法(C))(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸 步骤A将(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例22)(150mg，0.32mmol)悬浮于1N NaOH(0.82ml)和乙醇(5ml)中，在室温下搅拌24h。用1N HCl(0.82ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释混合物。分离水层，用乙酸乙酯(20ml)萃取。结合有机层，用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发以生成138mg(98％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(DMSO)δ2.13(3H，s)，3.54(2H，s)，4.78(2H，d)，6.12(1H，t)，6.83-6.9(3H，m)，7.23(1H，m)，7.56-7.68(8H，m)。
实施例24(一般方法(A))(E)-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯 步骤C在氮气环境中，0-5℃下将偶氮二羧酸二胡椒酯(353mg，1.4mmol)加入搅拌过的三丁基膦(0.4ml，1.4mmol)、4-羟基苯基乙酸甲酯(110mg，0.7mmol)和(E)-4-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯-1-醇(实施例22中步骤A-B)(200mg，0.7mmol)的无水THF(10ml)溶液中，搅拌混合物16h，将反应混合物过滤，然后在真空中浓缩。在硅胶上用柱色谱提纯粗产物(洗提液20％乙酸乙酯的庚烷溶液)，生成264mg(84％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.12(3H，s)，3.58(2H，s)，3.68(3H，s)，4.76(2H，d)，6.12(1H，t)，6.8-6.9(3H，m)，7.23(1H，m)，7.56-7.68(8H，m)。
实施例25(一般方法(C))(E)-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸
步骤A将(E)-{4-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例24)(210mg，0.58mmol)悬浮于1N NaOH(1.16ml)和乙醇(5ml)中，在室温下搅拌24h。用1N HCl(1.16ml)和乙酸乙酯(10ml)稀释混合物。分离水层，用乙酸乙酯(30ml)萃取。结合有机层，用盐水冲洗，用硫酸钠干燥，蒸发以生成141mg(55％)的如题目所示的化合物。
1H NMR(DMSO)δ 2.14(3H，s)，3.53(2H，s)，4.78(2H，d)，6.10(1H，t)，6.8-6.9(3H，m)，7.23(1H，m)，7.53-7.72(8H，m)。
实施例26(一般方法(A))(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯 步骤A-C如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用(4-氟苯基)-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲酮作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，4.53(2H，d)，6.40(1H，t)，6.70(1H，d)，7.03-7.20(3H，m)，7.24-7.38(4H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.93(2H，dd)。
实施例27(一般方法(C))(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸
步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例26)作为起始物质。
1H NMR(MeOD)δ3.50(2H，s)，5.53(2H，d)，6.43(1H，t)，6.78(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.13-7.23(2H，m)，7.25-7.38(4H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.85-7.95(2H，m)。
实施例28(一般方法(A))(Z)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯 步骤A-C如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用(4-氟苯基)-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲酮作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，4.85(2H，d)，6.35(1H，t)，6.84(1H，d)，7.0-7.18(3H，m)，7.28-7.40(4H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.90-7.98(2H，m)。
实施例29(一般方法(C))(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(Z)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例28)作为起始物质。
1H NMR(MeOD)δ3.53(2H，s)，6.40(1H，t)，6.98(1H，d)，7.03-7.25(3H，m)，7.28-7.50(7H，m)，7.88-7.95(2H，m)。
实施例30(一般方法(A))(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯 步骤A-C如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用1-(2-苯基-噻唑-5-基)乙酮作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.19(3H，s)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，4.78(2H，d)，6.17(1H，t)，6.90(1H，d)，7.15(1H，d)，7.34(1H，s)，7.38-7.48(3H，m)，7.75(1H，s)，7.88-7.80(2H，m)。
实施例31(一般方法(C))(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例30)作为起始物质。
1H NMR(MeOD)δ2.18(3H，s)，3.55(2H，s)，4.78(2H，d)，6.15(1H，t)，6.90(1H，d)，7.13(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.38-7.47(3H，m)，7.79(1H，s)，7.85-7.93(2H，m)。
实施例32(一般方法(A))(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯 步骤A-C
如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用1-(2-苯基-噻唑-5-基)乙酮作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.25(3H，s)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，4.80(2H，d)，5.95(1H，t)，6.82(1H，d)，7.10(1H，dd)，7.32(1H，s)，7.40-7.50(3H，m)，7.75(1H，s)，7.90-7.98(2H，m)。
实施例33(一般方法(C))(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例32)作为起始物质。
1H NMR(MeOD)δ2.25(3H，s)，3.55(2H，s)，4.79(2H，d)，5.96(1H，t)，6.83(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.40-7.50(3H，m)，7.79(1H，s)，7.88-7.97(2H，m)。
实施例34(一般方法(A))(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯
步骤A-C如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用(1，1’-联苯)-4-基-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲酮作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.1 5(2H，q)，4.63(2H，d)，6.43(1H，t)，6.75(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.35-7.54(9H，m)，7.64-7.70(4H，m)，7.88-7.98(2H，m)。
实施例35(一般方法(C))(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯(实施例34)作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ3.54(2H，s)，4.63(2H，d)，6.42(1H，t)，6.73(1H，d)，7.15(1H，dd)，7.32(1H，dd)，7.35-7.53(9H，m)，7.62-7.79(4H，m)，7.87-7.93(2H，m)。
实施例36(一般方法(A))(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯
步骤A-C如题所示的化合物是通过与实施例14中所描述的类似的方法制备得到的，使用(1，1’-联苯)-4-基-(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲酮(methanone)作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，3.52(2H，s)，4.15(2H，q)，4.87(2H，d)，6.44(1H，t)，6.85(1H，d)，7.09(1H，dd)，7.37(1H，d)，7.40-7.52(4H，m)，7.90-7.98(2H，m)。
实施例37(一般方法(C))(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸 步骤A如题所示的化合物是通过与实施例2中所描述的类似的方法制备得到的，使用(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯(实施例36)作为起始物质。
1H NMR(CDCl3)δ3.55(2H，s)，4.88(2H，d)，6.44(1H，t)，6.87(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.35(1H，d)，7.40-7.50(7H，m)，7.55-7.65(4H，m)，7.82(1H，s)，7.90-7.97(2H，m)。
药理方法体外PPARα、PPARγ和PPARδ的激活活性PPAR瞬时反式激活试验是以瞬时转染进入分别给嵌合测试蛋白和报告蛋白编码的两种质粒的人体HEK293细胞为基础的。嵌合测试蛋白是从酵母GAL4转录因子到人体PPAR蛋白的配体结合域(LBD)的DNA结合域(DBD)的融合。PPAR-LBD部分，除了在配体结合囊内，也在本地(native)激活域(激活功能2＝AF2)内，这允许融合蛋白可作为PPAR配体依赖性转录因子。GAL4 DBD会指引嵌合蛋白只与(HEK293细胞内不存在的)Gal4激动剂结合。报告质粒包括控制萤火虫荧光素酶蛋白表达的Gal4激动剂。转染后，HEK293细胞表达GAL4-DBD-PPAR-LBD融合蛋白。融合蛋白会依次结合控制荧光素酶表达的Gal4激动剂；当没有配体时，融合蛋白什么也不做。一旦添加到PPAR配体的细胞中，将会产生荧光素酶蛋白，其数量与PPAR蛋白的激活作用相应。当加入合适的底物后，荧光素酶蛋白的量用光发射测量细胞培养和转染在DMEM+10％FCS内培养HEK293细胞。在转染的前一天，细胞接种在96孔板上以在转染时生成50-80％的汇流(confluency)。根据制造商的指示(Roche)，每孔用FuGene转染剂，对包括0.64μg pMlα/γLBD、0.1μgpCMVβGal，0.08μgpGL2(Gal4)5和0.02μg pADVANTAGE的总量为0.8μg的DNA进行转染。允许细胞表达蛋白48h，然后加入化合物。
质粒分别从人体肝脏、脂肪组织和胎盘反转录mRNA以合成cDNA，通过使用这些cDNA进行PCR放大分别得到人体PPARα，γ和δ。克隆放大的cDNA至pCR2.1，然后排序。各PPAR异形体(isoform)的LBD由PCR(PPARαaa 167-C-端；PPARγaa 165-C-端；PPARδaa 128-C-端)生成，然后通过亚克隆骨架内的碎片至媒介物(vector)pM1(Sadowski etal.(1992)，Gene 118，137)生成pM1αLBD，pM1γLBD和pM1δ，融合到酵母转录因子GAL4的DBD上。随后的融合通过排序检验。通过将编码重复5次GAL4识别序列(5×CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))的寡核苷酸(Websteret al.(1998)，Nucleic Acid Res.16，8192)插入媒介物pGL2启动子(Promega)内生成质粒pGL2(Gal4)5，从而构造成报告蛋白。pCMVβGal是从Clontech购买的，pADVANTAGE是从Promega购买的。
体外反式激活试验化合物将所有混合物溶解在DMSO内，通过添加细胞稀释至1∶1000。在0.001-300μM浓度范围内，以四倍形式测试化合物。用化合物处理细胞24h，然后进行荧光素酶试验。在至少两个独立实验内测试每种化合物。
荧光素酶试验抽吸包括测试化合物的介质，加入100μl PBS。向每个孔中加入1mM Mg++和Ca++。根据制造商指示(Packard Instruments)，使用LucLite试剂盒执行荧光素酶试验。光发射用Packard LumiCounter量化。为检测β-半乳糖苷酶的活性，各转染溶胞产物的25μl上层清液转染到新的微型板上。在微孔板内使用Promega的试剂盒完成β-半乳糖苷酶的试验，从LabsystemsAscent Multiscan读出器上读入数据。用β-半乳糖苷酶的数据来使荧光素酶数据标准化(转染效率，细胞生长等)。
统计方法与未处理的试样相比，化合物的活性计算成倍数诱导(fold induction)。对每个化合物而言，其功效(最大活性)为与Wy14，643对PPARα、罗格列酮(Rosiglitazone)对PPARγ和Carbacyclin对PPARδ相比较的相对活性。EC50是50％的最大观测活性时的浓度。EC50的值是通过非线性回归使用GraphPad PRISM3.02(GraphPad Software，San Diego，Ca)计算得到的。其结果表示为平均±SD。
权利要求
1.一种通式(I)的化合物 其中，X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C3-6环烷氨基或羧基；或·C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代；和Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、C3-6环烷氨基和羧基；或·C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、酰基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基和杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基和全卤代甲氧基取代；或Y是C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C4-6烯炔基；和Ar是亚芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代；和Z是O或S；和Q是-(CH2)n-，其中n是0、1、2或3；且R1是氢原子或卤原子；或R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基，其中各个基团任选地被选自卤原子、羟基、羧基、氨基和氰基的一个或多个取代基取代；且R2是氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C4-6烯炔基或芳基；条件是X和Y独立地不是吡啶环；或其药用的盐或其药用的溶剂化物或任何互变异构形式、立体异构体、包括外消旋混合物的立体异构体的混合物或多晶型物。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳烷氧基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中X是芳基、芴基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基、芳氧基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X是芳基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基、芳氧基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
5.权利要求4所述的化合物，其中X是苯基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·溴；或·苯基或苯氧基。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X是杂芳基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
7.权利要求6所述的化合物，其中X是杂芳基，其任选地被芳基取代。
8.权利要求7所述的化合物，其中X是噻唑基，其任选地被苯基取代。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X是芴基。
10.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，其中各个基团任选地被卤原子取代；或·芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
11.权利要求10所述的化合物，其中Y是芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代·卤原子；或·C1-6烷基，或·芳基或杂芳基，其中各个基团任选地被卤原子、全卤代甲基、全卤代甲氧基或C1-6烷基取代。
12.权利要求10-11任一项所述的化合物，其中Y是芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
13.权利要求12所述的化合物，其中Y是苯基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
14.权利要求10-11任一项所述的化合物，其中Y是杂芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
15.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y是C1-6烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中Y是甲基。
17.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar是亚芳基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
18.权利要求17所述的化合物，其中Ar是亚苯基，其任选地被一个或多个卤原子取代。
19.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z是氧。
20.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1或2。
21.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢原子。
22.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是C1-3烷基。
23.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是C1-3烷氧基。
24.上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是氢原子或C1-6烷基。
25.权利要求24所述的化合物，其中R2是氢原子、甲基或乙基。
26.上述权利要求中任一项所述的化合物，其是3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，3-{3-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，3-{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，{4-[3，3-双(4-溴苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸，(Z)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，(E)-{4-[3-(4-溴苯基)-3-苯基烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，或其药用的盐。
27.上述权利要求1-25中任一项所述的化合物，其是(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-{4-[3-(9H-芴-2-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-丙酸，或其药用的盐。
28.上述权利要求1-25中任一项所述的化合物，其是(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{4-[3-(4-苯氧基苯基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸甲酯，(E)-{3-[3-(4’-溴-联苯-4-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，(Z)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(4-氟苯基)-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(E)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，(Z)-{3-氯-4-[3-(2-苯基-噻唑-5-基)-丁-2-烯氧基]-苯基}-乙酸，(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，(E)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸乙酯，(Z)-{4-[3-联苯-4-基-3-(2-苯基-噻唑-5-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，或其药用的盐。
29.上述权利要求1-25中任一项所述的化合物，其是{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-氯烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-溴烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-碘烯丙氧基]-苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-乙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-氯烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-氯苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-溴烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-溴苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氟苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氯苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-碘苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-三氟甲基苯基)-3-碘烯丙氧基]-苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-氰基苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(联苯-4-基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-呋喃-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-2-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，3-{4-[3，3-双(4-噻吩-3-基-苯基)-烯丙氧基]-3-碘苯基}-丙酸，或其药用的盐。
30.上述权利要求1-29任一项所述的化合物，其是PPARδ激动剂。
31.权利要求30所述的化合物，其是选择性PPARδ激动剂。
32.上述权利要求1-31任一项所述的化合物作为药物组合物的用途。
33.药物组合物，包括作为活性成分的至少一种上述权利要求1-31中任一项所述的化合物以及一种或多种药用的载体或赋形剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，为单位剂量形式，包括每天约0.05-约1000mg，优选为约0.1-约500mg，更优选为约0.5-约200mg的权利要求1-31中任一项所述的化合物。
35.用于治疗和/或预防由核受体所介导的病症，特别是由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导的病症的药物组合物，该组合物包括上述权利要求1-31中任一项所述的化合物以及一种或多种药用的载体或赋形剂。
36.用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性或肥胖症的药物组合物，该组合物包括权利要求1-31中任一项所述的药物组合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
37.权利要求33-36任一项所述的任选地被于口、鼻、经皮、肺或肠胃外服用的药物组合物。
38.权利要求1-31中任一项所述的化合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防由核受体所介导的病症，特别是由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导的病症的药物组合物。
39.权利要求1-31中任一项所述的化合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、异常脂血症、X综合征(包括新陈代谢综合征，即葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性、高甘油三酯血症和/或肥胖症)、心血管病(包括动脉硬化症)和高胆固醇血症的药物组合物。
40.用于治疗和/或预防由核受体所介导的病症，特别是由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导的病症的方法，该方法包括给需要的主体服用有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或包含该化合物的药物组合物。
41.用于治疗和/或预防I糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抗性或肥胖症的方法，该方法包括给需要的主体服用有效量的权利要求1-31中任一项所述的化合物或包含该化合物的药物组合物。
42.权利要求40或41所述的方法，其中权利要求1-31中任一项所述的化合物的有效量为每天约0.05-约1000mg，优选为约0.1-约500mg，更优选为约0.5-约200mg。
全文摘要
通式(I)的新化合物、这些化合物作为药物组合物的用途、包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。本化合物任选地被于治疗和/或预防由过氧化物增殖活体受体(PPAR)所介导的病症，特别是由PPARδ亚型介导的病症。
文档编号C07D333/16GK1537093SQ02815099
公开日2004年10月13日 申请日期2002年7月5日 优先权日2001年7月30日
发明者朗·杰普森, 保罗·S·伯里, 约翰·P·莫根森, 英格里德·彼得森, 珀·索尔伯格, P 莫根森, S 伯里, 尔伯格, 德 彼得森, 朗 杰普森 申请人:诺沃挪第克公司