专利名称：抗糖尿病的2－取代的－5′－o－(1－甲硼烷代三磷酸盐)腺苷衍生物的制作方法
技术领域：
和
背景技术：
本发明涉及新的抗糖尿病化合物，尤其涉及新的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)腺苷衍生物，它是有效和选择的胰岛素促分泌素。
糖尿病的病理生理学糖尿病是西方世界最普遍的急性疾病之一，影响多达5％的人口，它是以急性高血糖症为特征并带有附加的脂质和蛋白质代谢异常的疾病的异种组。高血糖症由胰岛素分泌、胰岛素作用或两者的结合方面的缺陷产生，除了其急性代谢作用异常外，糖尿病还伴随着长期并发症，包括各种器官，例如眼、神经，血管、心脏和肾，它会导致失明、切断术、心血管疾病和末期肾病。两种主要形式的糖尿病被分类为I型和II型，II型糖尿病，先前称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是疾病的最普遍形式，影响约95％的糖尿病患者。
II型糖尿病糖尿病并发症的发展似乎与糖血的慢性升高有关，对糖尿病目前没有治愈办法，然而，有效的糖血控制能够降低糖尿病并发症的发病率和降低其严重程度。
II型糖尿病似乎是复杂的多基因疾病，其中胰岛素阻力和相对胰岛素缺乏共存，因此，胰岛素分泌的改善是主要的治疗目标。胰岛素释放不足不仅由不存在对应于葡萄糖的第1相胰岛素响应本身说明，而且由胰岛素释放的数量全球性下降至正常分泌能力的10-20％说明(Cerasi，1992)。
II型糖尿病中高血糖症的治疗II糖尿病患者用各种口服抗糖尿病药、胰岛素注射或两者的组合治疗，目前可得到的口服抗糖尿病药以降低末梢胰岛素阻力，增加胰腺β-细胞的胰岛素分泌或减缓由肠吸收碳水化合物为目标。
约半数的II型糖尿病患者以口服药物治疗，相当比例的患者使用刺激胰岛素分泌的药物。胰岛素促分泌素的选择限制于磺酰基脲和相关化合物(“glinides”)，它通过结合于膜ATP-敏感钾通道的调节亚单元，诱导其闭合引起胰岛素分泌(Lebovitz，1994)。两种类型的药物用于削弱末梢胰岛素阻力甲福明二甲双胍和噻唑烷二酮类似物(Edelman，1998)。α-葡萄糖苷酶抑制剂、假四糖阿卡波糖用于减缓碳水化合物的肠吸收。
除了可能长期不利地影响其具体目标，胰腺β-细胞之外，磺酰基脲具有若干不需要的效果。这些副效果包括由于在低葡萄糖浓度下刺激胰岛素分泌血糖过低的风险，在大多数患者中获得正常糖血的困难，适当糖血控制的5-10％每年第二的失败率和对心血管系统可能的副作用(Lebovitz，1994；Leibowitz和Cerasi，1996；Brady和Terzic，1998)。
P2-受体P2受体(P2-Rs)是膜蛋白质，它在结合ADP，ATP或在某些亚型，UTP时致使抑制或刺激作用(Bhagwat and Williams，1997；King等，1998)。在G-蛋白质-偶合受体和配体-有闸离子通道受体之间的基本区别是将P2-Rs分别分离成两种主要种类，P2Y和P2X(Abbracchio andBurnstock，1994)。P2-Rs是多种病理生理学症状新药开发的重要目标(Chan等，1998；Boarder and Hourani，1998；Barnard等，1997；Inoue，1998；Abbracchio，1996)。此外，在不同组织中P2-R亚型的大不均一性展现开发选择的器官或组织特异P2-R靶向药物的可能性。
在胰腺β-细胞中存在P2Y亚型的P2-Rs已被文献充分证明(Loubatieres-Mariani等，1979；Chapal and Loubatieres-Mariani，1981；Bertrand等，1987；Bertrand等，1991)。由细胞外ATP和结构类似物胰腺P2-Rs的活化引起胰岛素分泌的刺激。已研究了后者类似物的结构活性关系(Chapal等，1997)。另外评论了胰岛素分泌细胞的P2受体的药理学性质和生理学相关性(Petit等，1996；Loubatieres-Mariani等，1997；Petit等，2001)。近来的报告建议，除P2Y-Rs外，功能P2X-Rs也存在于胰腺β细胞中。然而，尽管在低，非刺激葡萄糖水平时P2X-Rs增加胰岛素分泌，但P2Y-Rs仅在刺激葡萄糖浓度下增强胰岛素分泌，与磺酰基脲相反，并不影响血浆膜的钾传导力(Petit等，1998)。P2Y-R激动剂提高葡萄糖诱导的胰岛素释放的机理包括环状AMP/蛋白质激酶A信号途径(Petit等，2000)，据报道增加了葡萄糖的非K+ATP通道依赖作用的效力(Yajima等，1999)。β-细胞P2Y受体的偶合机理受到P2Y-Rs选择配体诱导的葡萄糖依赖的胰岛素响应的支持。
P2Y-R配体作为有效抗糖尿病药各种P2-R选择配体已显示出在体内增加胰岛素分泌和降低糖血(Ribes等，1988；Hillaire-Buys等，1993)。人们发现2-甲硫基-ATP刺激胰岛素释放，稍微地降低狗的糖血；然而，为避免它迅速衰弱成腺苷，该ATP类似物被直接注射到胰十二指肠动脉(Ribes等，1988)。腺苷-5’-O-(2-硫代)二磷酸酯[ADP-，这对于酶解是稳定的，通过静脉内或口服向大鼠和狗给药](Hillaire-Buys等，1993)。在喂食的大鼠中，ADP-β-S随糖血的下降引起延迟的胰岛素响应。在有知觉的狗中进行的进行的体内试验显示该物质在口服给药后是有效的，瞬间增加胰岛素血和降低糖血(Hillaire-Buys等，1993)。还显示P2Y-Rs的活化在糖尿病动物的胰腺中是功能有效的(Hillaire-Buys等，1992；Tang等，1996)。此外，近来报道，P2Y-R活化可放大由人体胰腺分离的岛的葡萄糖诱导的胰岛素释放(Fernandez-Alvarez等，2001)。
汇总在一起。
如上概括的资料支持如下观点，即P2Y-R激动剂被认为是新的胰岛素释放化合物，对治疗II型糖尿病是有效的。
有效，稳定和亚型选择的P2Y-R配体的鉴定几乎所有目前合成的P2-受体激动剂是ATP或UTP药效基团的修饰。嘌呤(嘧啶)环系，核糖基团或三磷酸盐链在一个或多个位置被修饰(Fischer，1999)。先前，我们报道了有效和亚型选择的P2-R-激动剂的合成(Fischer等，1993；Burnstock等，1994；Boyer等，1995；Boyer等，1996；Fischer等，1999)，一系列的这些类似物显示在C-2位置带有长硫醚取代的ATP衍生物(Fischer等，1993；Burnstock等，1994；Boyer等，1995；Fischer等，1999)。显然，该取代作用使得分子对酶解稳定(Zimmet等，1993)，此外，与ATP相比，它增加分子作为P2Y-Rs配体的效力2-5个数量级(Fischer等，1993；Burnstock等，1994；Boyer等，1995；Boyer等，1996)。2-硫代醚基-5’-O-(1-硫代三磷酸盐)腺苷衍生物作为有效胰岛素促分泌素在以前的研究中，我们合成了新P2Y-R配体，2-硫醚-5’-O-(1-硫代三磷酸盐)腺苷，2-RS-ATP-α-S，衍生物(Fischer等，1999)作为有效胰岛素促分泌素。新类似物对胰岛素分泌和胰腺流量的作用在分离和灌注的大鼠胰腺中评价。在葡萄糖诱导的胰岛素分泌方面的多达500％的高增加是由于加入了nM浓度范围的2-已基硫代-ATP-α-S，这代表相对于ATP效力的100倍的改善。此外，这些化合物在火鸡红血球是十分有效的P2Y1-R-配体，显示关于胰腺I型ATPDase的相对酶稳定性(Fischer等，1999)。此外，这些化合物在生理条件下是高度化学稳定的，甚至是在刺激胃液酸性的条件下(Hillaire-Buys等，2001)。然而，由它们在胰岛素分泌浓度下诱导血管的能力说明的其对胰岛素分泌细胞差的选择性使得这些衍生物不太适合用于有效抗糖尿病药的药物开发，因为血管事项是疾病的主要病理生理学并发症。
发明概述我们现在发现，根据本发明，某些2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物，本文确定为2-R-ATP-α-B，通过存在于胰腺β细胞的膜中的P2Y(ATP)-受体，以高功效和效力用作胰岛素促分泌素，在轻微刺激的葡萄糖浓度下以nM浓度范围提高胰岛素分泌多达900％。
本发明涉及新的下式的化合物 其中R1选自H、卤素、O-烃基、S-烃基、NR3R4；任选被卤素、CN、SCN、NO2、OR3、SR3或NR3R4取代的烃基；其中R3和R4分别是H或烃基或R3和R4与和其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，它任选含有1-2个其它选自氧、氮和硫的杂原子；R2是H或烃基，和M+表示可药用的盐，或其非对映体或非对映体混合物的阳离子。
上述化合物用于提高胰岛素分泌和治疗II型糖尿病。
因此，在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，尤其用于治疗II型糖尿病，其含有至少一种本发明的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物和可药用的载体或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明涉及提高胰岛素分泌和治疗II型糖尿病的方法，其包括向需要的个体给药有效量的至少一种本发明的2-取代的-5 ’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物。
附图简述附
图1显示增加本文识别为2-甲基硫基-ATPαB的化合物的异构体A(VK38A)的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰岛素分泌的效果。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。根据实验组，在45分钟时的平均胰岛素输出(ng/min)在10.43±3.89和14.37±0.47之间，每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图2显示增加VK38A的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰腺流量的效果，基线流量(45分钟)为2.5mL/min。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图3显示增加2-甲基硫基-ATPαB的异构体B(VK38B)的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰岛素分泌的效果。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。根据实验组，在45分钟时的平均胰岛素输出(ng/min)在9.62±3.14和14.18±2.95之间，每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图4显示增加VK38B的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰腺流量的效果，基线流量(45分钟)为2.5mL/min。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图5显示增加本文识别为2-氯-ATPαB的化合物的异构体A(VK44A)的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰岛素分泌的效果。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。根据实验组，在45分钟时的平均胰岛素输出(ng/min)在8.75±1.56和9.80±0.45之间，每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图6显示增加VK44A的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰腺流量的效果，基线流量(45分钟)为2.5mL/min。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图7显示增加本文识别为ATP-α-B的化合物的异构体A(VK39A)的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰岛素分泌的效果。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。根据实验组，在45分钟时的平均胰岛素输出(ng/min)在12.32±2.62和16.27±2.38之间，每个点表示垂直线所示的SEM的平均值。
附图8显示增加VK39A的浓度对用含有8.3mmol/L葡萄糖的Krebs-碳酸氢盐缓冲液灌注的分离的大鼠胰腺的胰腺流量的效果，基线流量(45分钟)为2.5mL/min。浓度用插入部分表示，带有在每种条件下单独实验的次数。每个点表示垂直线所示的SBM的平均值。
发明详述本发明涉及如上所示的新2-取代-5 ’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-胰腺衍生物。
用于本文的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氯或溴，最优选氯。
在不同基团R1-R4的任何定义中的术语“烃基”包括任何饱和或不饱和的，包括芳香、直链、支链或环状，包括多环的含有碳和氢的基团，例如，但不限于，C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、芳基和芳(C1-C8)烷基。
术语“C1-C8烷基”通常是指含有1-8个碳原子的直链或支链烃基，包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、正已基、正庚基、正辛基等，优选是C1-C6烷基，最优选甲基。术语“C2-C8烯基”和“C2-C8炔基”通常是指含有2-8个碳原子和分别一个双键或三键的直链和支链烃基，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-辛烯-1-基等，和丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等，优选C2-C6烯基。术语“C3-C10环烷基”是指环状或双环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、金刚烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.1]庚基等。术语“芳基”表示碳环芳香基团，例如苯基和萘基，术语“芳(C1-C8)烷基”表示芳烷基，例如苄基和苯乙基。
当基团R1是O-烃基或S-烃基或被O-烃基或S-烃基取代的烃基时，烃基优选是C1-C6烷基，最优选甲基，或芳基，最优选苯基或芳烷基，最优选苄基。在最优选实施方案中，R1是SCH3。
在基团NR3R4中，R3和R4分别是H或如上定义的烃基或与和其相连的N原子一起形成饱和或不饱和的，优选5-或6-元，杂环，任选含有1或2个其它选自氮、氧和硫的杂原子。该环可被取代，例如被一或二个C1-C6烷基取代。基团NR3R4的实例包括，但不限于，氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、苯基甲基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉代、噻唑基等。
本发明的优选化合物是其中R2是H，R1是氯或，更优选2-甲硫基的化合物。
本发明包括化合物本身、其非对映体或非对映体水合物以及其可药用的盐，例如，但不限于，其中M+是Na+、K+、NH4+或胺的阳离子，尤其是步骤的阳离子，例如N(R)3H+的化合物，其中R优选是烷基。
本发明的化合物，例如根据如下方案A所示的和本文实施例中举例的合成方法制备。具有不同取代基的其它化合物通过相同的方法由合适的化合物得到或在合成中用本领域已知的标准方法引入所需基团得到。
本发明的化合物作为非对映体得到，它可使用半制备逆相LichroCART 250-10柱和流量为6mL/min的恒溶剂成分洗脱[100mM三乙基乙酸铵(TEAA)，pH7(A)∶MeOH(B)，84∶16]分离。含有相同异构体(相类似的滞留时间)的馏分被冻干。具有较短滞留时间的本文称为异构体A，其它为异构体B。化合物的并构体A，尤其是本文称为2-SMe-ATPαB的化合物的异构体A构成本发明的优选实施方案。
在一优选实施方案中，本发明涉及本发明化合物非对映体A，该非对映体A以在使用半制备逆相Lichro CART 250-10柱和流量为6mL/min的恒溶剂成分洗脱[100mM三乙基乙酸铵(TEAA)，pH7(A)∶MeOH(B)，84∶16]由非对映体混合物分离时具有较短滞留时间(Rt)为特征。
本发明的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物是有效的胰岛素促分泌素，它以β-细胞P2Y-受体为目标，在轻微刺激葡萄糖浓度的nM浓度范围内提高胰岛素分泌多达900％。在这些浓度下，与现有技术中最接近的化合物，我们以前提供的P2Y-R配体，2-硫醚-5’-O-(1-硫代三磷酸盐)腺苷衍生物相反，本发明的化合物没有或仅有轻微的血管副作用(Fischer等，1999)，上述现有技术的化合物同样是有效的胰岛素促分泌素，但由它们在胰岛素分泌浓度下诱导血管效果的能力说明的对胰岛素分泌细胞差的选择性使得这些衍生物不太适合用于有效抗糖尿病药的药物开发，因为血管事项是疾病的主要病理生理学并发症。
本发明的化合物中P2Y受体配体，具有有效的胰岛素释放作用以及对胰岛素分泌的依赖于葡萄糖的放大效果，它限制限血糖过低的风险，也限制了血管副作用。，因此适用于治疗II型糖尿病。因此，本发明在其范围内包括药物组合物，其含有，作为活性成分的有效量的至少一种本发明的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物或其可药用的或其非对映体或非对映体混合物，与可药用的载体或稀释剂。
含有本发明化合物的药物组合物可通过常规技术制备，例如如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.，1995中所述。组合物可存在常规形式，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液。
给药途径可以是将活性化合物有效传输至作用的合适或所需位置，口服途径是优选的。如果固体载体用于口服给药，制剂可以是片状的，放置在硬明胶胶囊中的粉末或丸剂形式或可以是锭剂形式。如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液或软明胶胶囊形式。含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖丸剂或胶囊尤其适合于口服。用于片剂、糖丸剂或胶囊的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。
本发明还提供治疗II型糖尿病的方法，尤其用于提高所述患者的胰岛素分泌，其包括给药有效量的本发明的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物。给药的剂量在每天0.5-25mg，优选1-20mg，最优选1-10mg。
本发明现在用如下非限制实施例说明。
实施例1.化学1.1一般实验资料所有空气-和水分-敏感的反应在火焰干燥的，氮气冲洗的用橡胶隔片密封的双颈烧瓶中进行，试剂用注射器加入。反应进程用预涂覆的Merck硅胶板(60F-254)的TLC监测。柱色谱法用Merck硅胶60(230-400目)进行，化合物用核磁共振(NMR)，使用Brucker DPX-300，DMX-600或AC-200分光计表征。1H NMR光谱在D2O中测量，化学位移以相对内标HOD(4.78ppm)的ppm报道。核苷也在D2O中，使用85％H3PO4作为外参用31P NMR表征。所有最终产物用AutoSpec-EFISION VG高拆分质谱仪通过化学离子化作用表征。核苷在FAB(快速原子轰击)条件下以低和高拆分由甘油基质解吸。核苷的初级纯化用LC(Isco UA-6)系统，使用在冷的1M碳酸氢钠中膨胀1d的SephadexDEAE-A25柱进行，核苷的最终纯化和非对映体对的分离在HPLC(Merck-Hitachi)系统中，用半制备逆相(LiChrospher 60，RP-select-B)柱进行。用于LC和HPLC分离的条件如下描述。
1.2中间体2-甲硫基-腺苷如先前所述由2-SH-腺苷合成(Methods inEnzymology，1992，215137-142)，2-SH-腺苷根据先前报导的方法用三个步骤由腺苷得到(J.Med.Chem.1973，161381-1388；Chem.Pharm.Bull.1977，251959-1969)。
2-氯-腺苷由鸟苷(Synthesis 1982，670-672)，通过2，6-氯-9β-(2’，3’，5’-三-O-乙酰基)-D-呋喃核糖基嘌呤(Can.J.Chem.1981，592601-2606)，在100℃的密封的安瓿中用乙醇中的NH3处理后者24小时制备。
1.3用于制备2’，3’-O-甲氧基亚甲基腺苷衍生物次甲基腺苷衍生物(方案A的化合物2)将p-TsOH(2mmol，2当量)在氮气中加入在两颈烧瓶中的元水腺苷衍生物(1mmol，1当量)(化合物1)，随后加入无水DMF(4mL)。随后加入三甲基原甲酸酯(50当量)，得到的溶液在室温下搅拌1天。将混合物冷却到0℃，加入Dowex MWA-1(弱碱性阴离子交换材料)。在室温下持续搅拌3小时，真空干燥出Dowex树脂，减压浓缩滤液，与甲醇共同蒸发几次以除去残余的DMF。将残余物溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠提取，有机相用硫酸钠干燥，蒸发得到纯保护的腺苷衍生物2。
根据此方法制备如下化合物1.3.a)2′，3′-O-甲氧基次甲基腺苷(其中R是H的化合物2)由腺苷和三甲基原甲酸酯以80％的收率得到。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42，8.38(2s，H-8，1H)，8.21，8.20(2s，H-2，1H)，7.42(br.s，NH2，2H)，6.30，6.20(2d，J＝3Hz和J＝2.8Hz，H-1′，1H)，6.22，6.11(2s，CH-OCH3，1H)，5.53，5.47(2dd，J＝2.8，6Hz和J＝3，7Hz，H-2′，1H)，5.26，5.20(2t，J＝5.5Hz，OH-5′，1H)，5.11，5.03(2dd，J＝2.8，6Hz和J＝3，7Hz，H-3′，1H)，4.31，4.24(2dt，J＝3，5Hz，H-4′，1H)，3.51-3.68(m，H-5′，2H)，3.40(s，O-CH3，3H)ppm。13CNMR(DMSO-d6，300MHz)δ156.16(C-6)，152.73(CH-2)，148.88，148.84(C-4)，139.79，139.69(CH-8)，119.04，119.00(C-5)，118.44，116.93(CH-OMe)，89.40，88.76(CH-1′)，86.93，85.90(CH-2′)，83.47，82.45(CH-3′)，81.08，80.72(CH-4′)，61.58，61.32(CH2-5′)，51.87，50.40(OCH3)ppm。MS CI/NH3m/z310(MH)。
1.3.b)2-甲硫基-(2′，3′-O-甲氧基次甲基)腺苷(其中R是SCH3的化合物2)由2-甲硫基腺苷和三甲基原甲酸酯以75％的收率得到。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.96，7.93(2s，H-8，1H)，6.17，5.91(2d，J＝3.6Hz，J＝3.9Hz，H-1′，1H)，6.05，5.97(2s，CH-OMe，1H)，5.47，5.39(2dd，J＝3.9，6Hz，H-2′和J＝3.6，7Hz，H-2′，1H)，5.18-5.22(m，H-3′，1H)，4.55，4.48(2″q″，J＝2.5Hz，J＝1.8Hz，H-4′，1H)，3.18-4.03(m，H-5′，2H)，3.46，3.35(2s，OCH3，3H)，2.57，2.56(2s，S-CH3，3H)ppm。13C NMR(CDCl3，300MHz)δ165.86(C-2)，154.31，154.24(C-6)，149.52(C-4)，139.35(C-8)，119.48，117.74(CH-OMe)，117.41，117.33(C-5)，92.33，92.03(CH-1′)，87.41，86.10(CH-2′)，83.87，82.72(CH-3′)，80.97，80.73(CH-4′)，62.79，62.72(CH2-5′)，52.95，51.72(O-CH3)，14.47，14.41(S-CH3)ppm。FAB(正模式)m/z356.035(MH+)。HR FAB(正模式)m/zC13H17N5O5S(Mt)计算值356.1028，实验值356.1038。
1.3.c)2-氯-(2′，3′-O-甲氧基次甲基)腺苷(其中R是氯的化合物2)由2-氨-腺苷和三甲基原甲酸酯以81％的收率得到。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70(H-8，1H)，6.69(s，NH2，2H)，6.16，5.85(2d，J＝3.6Hz，J＝.9Hz，H-1′，1H)，6.03，5.95(2s，CH-OMe，1H)，5.35-5.17(2m，H-2′和H-3′，2H)，4.53，4.49(2″brs″，H-4′，1H)，4.02-3.8(m，H-5′，2H)，3.47，3.32(2s，OCH3，3H)ppm。13C NMR(CDCl3，300MHz)δ163.54(C-2)，156.45(C-6)，154.15(C-4)，130.86(C-8)，119.54，117.67(CH-OMe)，117.85(C-5)，92.71，92.44(CH-1′)，87.55，85.94(CH-2′)，83.98，82.68(CH-3′)，80.95，80.73(CH-4′)，62.97，62.88(CH2-5′)，53.04，51.72(O-CH3)ppm。MS CI/NH3m/z344(MH+)。HRMSm/zC12H14ClN5O5计算值343.0683，实验值343.0671。
实施例1.制备腺苷-5 ’-O-(甲硼烷代三磷酸盐)衍生物的一般方法(根据方案A)在氮气中在火焰干燥的双颈烧瓶中将保护的核苷2(0.5mmol)溶解在无水氯仿(7mL)中，在室温下加入(iPr)2NEt(0.11mL，1.3当量)，溶液搅拌30分钟。将混合物冷却到0℃，用注射器缓慢加入溶解在氯仿(2mL)中的[(iPr)2N]2PCl(148mg，1.1当量)(步骤a)得到衍生物3。得到的衍生物3的溶液在0℃搅拌2小时，随后加入H2P2O7-2(HNBu3)2在DMF中的1M溶液(0.75mL，1.5当量)(步骤b)得到化合物4。该溶液在室温下再保持4小时，随后冷却到0℃，加入BH3-SMe2配合物在THF中的2M溶液(2.52mL，10当量)(步骤c)，在室温搅拌15分钟后，加入软化水(8mL)，得到的混合物搅拌1小时(步骤d)，随后冻干。得到的半固体化合物6溶解在水中，用氯仿提取。水相冻干，得到的残余物施加于活化的Sephadex DEAE-A25柱(0-0.7 MNH4HCO3，总体积＞2000mL)。收集相关的馏分并冻干；通过用软化水重复冻干除去过量碳酸氢铵得到化合物6的三铵盐。通过酸性水解除去甲氧基次甲基保护基团(加入10％HCl溶液直到达到pH 2.3)。在室温下3小时后，通过加入NH4OH溶液(pH 11)使pH迅速升高到9，溶液在室温保持40分钟(步骤e)。在溶液冻干后得到所需的腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)衍生物，下文称为“ATPαB衍生物”(化合物7)。非对映体7的最终纯化和分离用半制备HPLC柱完成。三乙基铵抗衡离子通过将纯非对映体流过Sephadex-CM C-25柱被Na+交换。
实施例2.腺苷-5 ’-O-(甲硼烷代三磷酸盐)的制备方法标题化合物，本文称为ATPαB[VK 39]，根据实施例1的方法，由四苯甲酰基腺苷8为原料以19％的收率得到。
实施例3.2-甲硫基腺苷-5’-O-(甲硼烷代三磷酸盐)的制备方法标题化合物，本文称为2-SMe-ATPαB[VK 38]，根据实施例1的方法，由2-甲硫基-(2′，3′-O-甲氧基次甲基)腺苷为原料以38％的收率得到。
实施例4.2-氯腺苷-5’-O-(甲硼烷代三磷酸盐)的制备方法标题化合物，本文称为2-Cl-ATPαB[VK 44]，根据实施例1的方法，由2-氯-(2′，3′-O-甲氧基次甲基)腺苷为原料以43％的收率得到。
实施例5.腺苷-5’-O-(甲硼烷代三磷酸盐)衍生物的非对映体的逆相HPLC分离使用半制备逆相Lichro CART 250-10柱和流量为6mL/min的恒溶剂成分洗脱[100mM三乙基乙酸铵(TEAA)，pH7(A)∶MeOH(B)，84∶16]分离非对映体。含有相同异构体(相类似的滞留时间)的馏分被冻干。用软化水重复冻干除去过量缓冲液。具有较短滞留时间(Rt)异构体本文称为异构体A，其它为异构体B。
ATPαB，异构体A[VK 39A](Rt 10.4min)，pH 6.51H NMR(D2O，200MHz)δ8.62(s，H-8，1H)，8.25(s，H-2，1H)，6.16(d，J＝7Hz，H-1′，1H)，4.79(m，H-2′，1H)，4.65(m，H-3′，1H)，4.42(m，H-4′，1H)，4.25(m，H-5′，2H)，0.36(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ83.88(m，Pα-BH3)，-9.42(d，Pγ)-22.23(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z526.162(M4-+2H++Na+)。异构体B[VK 39B](Rt 12.4min)，pH 6.51H NMR(D2O，200MHz)δ8.58(s，H-8，1H)，8.25(s，H-2，1H)，6.15(d，J＝7Hz，H-1′，1H)，4.77(m，H-2′，1H)，4.56(m，H-3′，1H)，4.41(m，H-4′，1H)，4.23(m，H-5′，2H)，0.36(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ84.5(m，Pα-BH3)，-9.34(d，Pγ)，-22.2(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z504.094。
2-SMe-ATPαB，异构体A[VK 38A](Rt 13.4min)(Na+型，pH 7.5)1H NMR(D2O，300MHz)δ8.46(s，H-8，1H)，6.14(d，J＝5.3Hz，H-1′，1H)，4.69(dd，J＝3.8，4.9Hz，H-3′，1H)，4.38(m，H-4′，1H)，4.35，4.14(αm，H-5′，2H)，2.59(s，CH-S，3H)，0.47(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ82.7(m，Pα-BH3)，-6.5(d，Pγ)，-21.5(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z550.172。异构体B[VK38B](Rt15.6min)(Na+型，pH 7.5)1H NMR(D2O，300MHz)δ8.42(s，H-8，1H)，6.13(d，J＝5.6Hz，1H)，4.86(dd，J＝5，5.6Hz，H-2′，1H)，4.61(dd，J＝3.6，5Hz，H-3′，1H)，4.39(q，J＝3.6，6Hz，H-4′，1H)，4.29(ddd，J＝2.9，7.4，11.8Hz，H-5′，1H)，4.19(ddd，J＝2.9，5.5，11.8Hz，H-5′，1H)，2.59(s，CH3-S，3H)，0.46(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ83.9(m，Pα-BH3)，-6.8(d，Pγ)，-21.6(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z550.202。
2-氯-ATPαB，异构体A[VK 44A](Rt 10.2min)(Na+型，pH 7.5)1HNMR(D2O，300MHz)δ8.59(s，H-8，1H)，6.07(d，J＝5Hz，H-1′，1H)，4.69(dd，J＝3.6，4.5Hz，H-3′，1H)，4.41(m，H-4′，1H)，4.17，4.37(αm，H-5′，2H)，0.5(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ82.9(m，Pα-BH3)，-6.01(d，Pγ)，-21.4(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z559.023(M4-+H++Na+)。异构体B[VK 44B](Rt 12.6min)(Na+型，pH 7.5)1H NMR(D2O，300MHz)δ8.54(s，H-8，1H)，6.04(d，J＝5.6Hz，H-1′，1H)，4.57(dd，J＝3.5，4.7Hz，H-3′，1H)，4.40(m，H-4′，1H)，4.30(ddd，J＝2.6，7.5，11.5Hz，H-5′，1H)，4.18(ddd，J＝2.9，5，11.5Hz，H-5′，1H)，0.45(m，BH3，3H)ppm。31P NMR(D2O，200MHz)δ84.0(m，Pα-BH3)，-6.4(d，Pγ)，-21.6(t，Pβ)ppm。FAB(负模式)m/z559.765(M4-+H++Na+)。
2.药理学由本发明的合成配体诱导的胰岛素响应的曲线、功效和效力在大鼠分离的胰腺模型中体外评价，同时记录化合物对胰腺血管阻力的效果。
2.1方法化合物对大鼠分离和灌注的胰腺中胰岛素分泌和血管阻力的效果在轻微刺激的葡萄糖浓度(8.3mmol/L)存在下评价。
实验用由喂食ad libitum和体重300-350g的雄性Wistar白化变种的大鼠的分离的灌注的胰腺体外进行。根据先前描述的技术完全分离胰腺(Loubatieres等，Diabetologia，1969，5，1-10)，用其本身的动脉系统用含有8.3mmol/L葡萄糖和2g/L牛血清白蛋白的Krebs-Ringer碳酸氢钠缓冲液灌注。氧气(95％)和二氧化碳(5％)的混合物在常压下通过介质鼓泡。溶液的pH为7.35，制备过程保持在37.5℃。每个器官以所选择的恒定压力(40-50cm水柱)灌注以便在实验开始时产生2.5ml/min的流量；在这些条件下，流量的任何变化反映血管阻力的变化(Hillaire-Buys等，Eur.R Pharmacol.，1991，199，309-314)。在用于胰岛素试验的第一次取样前进行30分钟的适应期。15分钟后，在45分钟时，取样，随后在30分钟内进行ATP类似物的灌输，记录胰腺流量，测量流出物中的胰岛素。
胰岛素用Herbert等的放射免疫法(J.Clin.Endocrinol.Metab.，1965，25，1375-1384)使用纯化大鼠胰岛素作为标准(LincoResearch，St.Charles，MO，USA)和抗胰岛素血清(ICN Biochemicals，Miles，Puteaux，France)化验。化验的灵敏度为0.1ng/ml，由灌注的胰腺的胰岛素输出以ng/min表示，由流出馏分中的激素浓度乘以流量确定。
结果用平均标准误差(SEM)的平均值表示，对于胰岛素分泌和血管流量的动力学，结果以相对于45分钟时的数值的变化以百分数表示。为确定浓度-响应关系，平均胰岛素输出速率计算如下药物灌输时期曲线下的面积除以分钟数(AUC/30)。
2.2结果如下结果显示两种非对映体均是病理学活性的，但异构体A比相应的异构体B更加有效和有选择性。
实施例6.2-甲硫基-ATPαB(异构体A和B)的效果。
如附图1所示，给药A称为VK38A的ATPαB衍生物2-甲硫基-ATPαB异构体A诱导直接和与浓度有关的0.0015-5.0μmol/L范围的胰岛素响应。葡萄糖诱导的胰岛素释放的增加首先是峰形式，随后是持续分泌的第二阶段(两阶段类型)，除了最低浓度(1.5nmol/L)之外，此时，药物诱导230％的短暂单阶段胰岛素响应。最大效果在0.5和5.011mol/L之间得到，达到约900％(AUC 30min，％/min)，EC50在15-50nmol/L之间。关于血管效果，直到150nmol/L没有明显的效果；在0.5，1.5和5.0μmol/L，观察至轻微和短暂的胰腺流量下降(增加的血管阻力)，分别达到-6±3％，-10±3％和-8±6％(附图2)。
给药称为VK38B的2-甲硫基-ATPαB的异构体B诱导相似类型的胰岛素响应，虽然与异构体A诱导相比，具有较低效果(附图3)。此外，与异构体A相反，从浓度15nmol/L开始VK38B诱导明显和短暂的-27±5％的胰腺流量下降(血管阻力增加)(附图4)。
实施例7.2-氯-ATPαB(异构体A)的效果给药称为VK44A的2-氯-ATPαB异构体A诱导似乎于VK38A相当的胰岛素响应(附图5)。然而，它还导致和持续的胰腺流量增加(降低的血管阻力)，在0.015，0.15和1.5μmol/L分别达到+8±3％，+16±5％和+12±5％。
实施例8.ATPαB(异构体A)的效果给药称为VK39A的母体化合物ATPαB(异构体A)诱导明显不如VK38A有效的两阶段胰岛素响应(附图7)；它还诱导轻微和持续的血管响应，在0.5和5.0μmol/L分别增加胰腺流量+7±3％和+10±3％。实施例9.在分离的大鼠胰腺中VK38A触发的与葡萄糖有关的胰岛素响应大鼠分离的胰腺用含有不同浓度葡萄糖的生理介质体外灌注，在20分钟过程中以20nmol/L加入VK38A。胰岛素响应由VK38A给药期间浓度-时间曲线下的面积确定，以平均值±SEM表示。结果示于表1中。
表1葡萄糖浓度(mmol/L)胰岛素响应(ng/min)2.8 0.97±0.035.8 2.68±0.528.3 33.12±1.75实施例10.VK38A在体内对糖血的效果在有7天清除时间的交换实验设计中，在葡萄糖耐量试验之前向正常(非糖尿病)Wistar大鼠给药单一口服剂量的VK38A(0.2mg/kg)或安慰剂(赋形剂)进行处理。葡萄糖(2g/kg)通过腹膜内注射给药，在葡萄糖给药之前和之后的10、20、30、60分钟采血样以测量糖血。计算血浆葡萄糖浓度曲线下的面积(以基线值的百分数)。在表2中给出4个动物的结果(在对照和处理动物中基线葡萄糖浓度分别是1.26±0.02和1.26±0.04g/L)。
表2动物AUC(对照组)AUC(VK38A处理)1 1731582 2242013 1471344 197176
a)(iPr)2NEt，[(iPr)2N]PCl，CHCl3，0℃，2h；b)H2P2O7-2(HBu3N+)2(1M in DMF)，rt，4h；c)BH3*SMe2(2M in THF)，rt，15min；d)H2O，rt，45min；e)pH2.3，rt，3h，followed by pH9，rt，40n方案A腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)衍生物
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权利要求
1.下式的2-取代-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)腺苷化合物 其中R1选自H、卤素、O-烃基、S-烃基、NR3R4；任选被卤素、CN、SCN、NO2、OR3、SR3或NR3R4取代的烃基；其中R3和R4分别是H或烃基或R3和R4与和其相连的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，它任选含有1-2个其它选自氧、氮和硫的杂原子；R2是H或烃基，和M+表示可药用的盐，或其非对映体或非对映体混合物的阳离子。
2.权利要求1的化合物，其中R1是烃基、O-烃基或S-烃基，所述烃基选自饱和或不饱和的，包括芳香、直链、支链或环状，包括多环的含有碳和氢的基团。
3.权利要求1的化合物，其中R1是NR3R4中，R3和R4分别是H或烃基或R3和R4与和其相连的N原子一起形成饱和或不饱和的杂环，任选含有1或2个其它选自氮、氧和硫的杂原子。
4.权利要求2或3的化合物，其中所述烃基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C10环烷基、芳基或芳(C1-C8)烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述烃基选自C1-C6烷基、苯基或苄基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是S-C1-C6烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R1是S-CH3。
8.2-甲硫基腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)。
9.权利要求1的化合物，其中R1是卤素。
10.权利要求9的化合物，其中R1是氯或溴。
11.权利要求10的化合物，其中R1是氯。
12.2-氯腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)。
13.权利要求1-12的任何之一的化合物的非对映体A，其特征在于在使用半制备逆相Lichro CART 250-10柱和流量为6mL/min的恒溶剂成分洗脱[100mM三乙基乙酸铵(TEAA)，pH7(A)MeOH(B)，8416]由非对映体混合物分离时，是具有较短滞留时间(Rt)的异构体。
14.2-甲硫基腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)的非对映体A(Rt13.4min)。
15.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-14的任何之一的2-取代的-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)-腺苷衍生物，或其可药用的盐，或其非对映体或非对映体混合物，和可药用的载体或稀释剂。
16.权利要求15的药物组合物，其含有2-甲硫基腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)。
17.权利要求15的药物组合物，其含有至少一种所述2-取代-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)腺苷衍生物的非对映体。
18.权利要求17的药物组合物，其含有所述2-取代-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)腺苷衍生物的非对映体A。
19.权利要求18的药物组合物，其含有2-甲硫基腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)的非对映体A。
20.权利要求15-19的任何之一的药物组合物，其用于提高胰岛素分泌和治疗II型糖尿病。
21.用于口服给药的权利要求20的药物组合物。
22.治疗II型糖尿病的方法，其包括向需要的糖尿病患者给药有效量的权利要求1的化合物。
23.治疗II型糖尿病的方法，其包括向需要的糖尿病患者给药有效量的2-甲硫基腺苷-5’-O-(1-甲硼烷代三磷酸盐)。
全文摘要
本发明公开了在2位带有基团R
文档编号A61P3/10GK1575180SQ02821193
公开日2005年2月2日 申请日期2002年10月23日 优先权日2001年10月24日
发明者B·菲舍尔, V·克莱曼－内厄姆, P·珀蒂 申请人:巴尔-伊兰大学, 蒙彼利埃大学