专利名称：在2-和3-位含硫的吡啶骨架药物中间体的少量合成法的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶骨架化合物合成的方法，此化合物用作制备药物化合物的中间体。
背景技术：
在过去的三十年间，已经获得大量的可供临床使用的抗菌素。不幸地是，由于广泛的使用抗菌素，使对于现有的抗菌素具有耐受性的菌株数量迅速增长。
S.Hecker等PCT专利申请WO 01/21623(2001年3月29日公开)中描述了7-酰氨基-3-杂芳基硫-3-头孢菌素(cephem)羧酸抗菌素和其前药。这些化合物作为抗菌素，对于包括对β-内酰胺抗菌素有耐受性的生物在内的广谱生物具有活性。但是，在此描述的化合物是复杂的，并需要各种分离的基团的合成。一个基团必须合成以使这些化合物具有C3侧链，其中间体在其中的51页说明并如下所示 但是，此C3侧链基团的合成在S.Hecker等人的方法中超过了6步(见49-52页)。因此需要新途径制备用于S.Hecker等人描述的抗菌素化合物的中间体的制备。
发明概述因此，本发明的首要方面是制备式VI化合物的方法
其中Tr是三苯基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基，该方法包含式V的化合物与Tr-OH反应制得式VI的化合物。
本发明的第二方面是制备上述式V的化合物的方法，此方法包括在强酰胺碱存在下将式IV化合物(其中tBu是叔丁基或其他适宜的离去基团)与R6R5NR4SSR4NR5R6反应制备式V的化合物。
本发明的第三方面是制备上述式IV的化合物的方法，此方法包括将式III的化合物(其中X是卤素)与叔丁基硫羟酸钠或叔丁基硫羟酸钾反应制备式IV化合物。
本发明是第四方面是式VI的化合物 其中Tr是三苯基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基；前提是(i)R1、R2和R3不同时是H，或(ii)R4不是C2，或(iii)R5和R6不同时是H。
本发明是另一方面是式V的化合物 其中tBu是叔丁基或其他适宜的离去基团；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基。
上述式VI的化合物作为制备抗菌素化合物的中间体是有用的。
上述式V的化合物作为制备式VI化合物的中间体是有用的。
本发明的上述和其他目的和方面将在以下说明书的详述部分更详细地解释。
优选实施方案的详述本文所用“烷基”是指直链或支链烷基，优选直链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基和丁基(Bu)。
本文所用“卤”是指任何适宜的卤素基团，如氟、氯、溴或碘。
本文所用“芳基”是指任意适合的芳族基团，如苯基，此芳族基团可是取代的或未取代的。
本文所用“芳烷基”是指任意适合的共价偶合至一烷基的芳基，如苄基。
本文所用“三苯基”或“Tr”基团可以是未取代的或被另外的基团如C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代一次或多次。优选对位取代基，但是也可以是1-5的任意数目的取代基和在任意位置取代，优选单或二取代。
如上所述，本发明的首要方面是制备式VI化合物的方法 其中Tr是三苯基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基或芳烷基(优选H)；R4是C2-6烷基(优选C2)，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基(优选H)。
此方法包含将式V的化合物与Tr-OH反应制得式VI的化合物。
此反应步骤可以单罐，两步反应来进行。反应步骤优选在强有机酸的存在下进行，强有机酸的实例包括但不限于甲磺酸和芳磺酸(如对甲苯磺酸)。反应步骤一般在极性溶剂如醋酸中进行，此溶剂优选无水物，并可以在任意适合的温度如室温下进行。
式VI的化合物是有用的，尤其作为具有C-3侧链的中间体在S.Hecker等人PCT专利申请WO 01/21623(2001年3月29日)(见49-50页)中所示的7-酰氨基-3-杂芳基硫-3-头孢菌素(cephem)羧酸抗菌素和其前药的制备中是有用的。特别是本发明的化合物可以用作但不限于Straphylococcus aureus、Enterobacteriaceae和Pseudomonas生物。此类化合物可以通过(例如)口服、胃肠外给药或局部给药作为内服药物使用，或可以作为例如局部或表面抗菌素外用。
上述式V的化合物可以优选在强的酰胺碱的存在下，通过将式IV化合物与R6R5NR4SSR4NR5R6(其可以按已知的技术制备)反应制备。此反应步骤可以在任意的合适的溶剂中进行，典型的是醚溶剂如二烃基醚(如乙醚)、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或它们的混合物。可以使用任意的适合的强酰胺碱，如氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾碱。可以使用任意适合的酰胺如二烷基酰胺(如二乙基酰胺)。进行此反应步骤的温度不苛求，但优选在低于室温下进行(如从-80至20或甚至0℃下进行)。
式IV的化合物可以通过式III的化合物(其中X是卤素)与叔丁基硫羟酸钠或叔丁基硫羟酸钾反应制备式IV化合物。
此反应步骤可以在任意适合的溶剂中进行，优选非水溶剂，如极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜)。该反应步骤可以在适合的温度下进行，如从20-120或130℃。式III的化合物是已知的或可以按已知的技术制备。
本发明在以下非限制性的实施例中更具体地解释说明。
实施例1-4实施例1-4将在以下流程2所示的一系列反应解释说明。
12 流程2实施例1胱胺(2)
H2NCH2CH2SSCH2CH2NH2向在无水甲醇(20ml)中的胱胺二盐酸化物(1)悬浮液中缓慢加入NaOMe(20ml，88.8mmol，25％重量甲醇溶液)。将此混合物搅拌0.5小时并通过多孔漏斗过滤。在不加热下真空除去溶剂(注意加热溶液可引起胱胺分解)。将残余物溶解在乙醚中并过滤。真空浓缩滤液并将残余物吹干蒸馏(120℃，0.5mmHg)得到4.8g(70％)所需产物2，为无色液体。将此油状物溶于DME并直接用于下步反应。
实施例23-叔丁基硫基-2-甲基吡啶(4) 在氮气气氛下，向3-溴-2-甲基-吡啶(3)(15.0g，87.1mmol)的DMF(100ml)溶液中加入叔丁基硫羟酸钠(11.7g，104.5mmol)。将此混合物在130℃加热3小时。冷却后，倾倒入乙酸乙酯(200ml)并用水(3×100ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层并真空除去溶剂。将残余物蒸馏(90℃，0.5mmHg)得到13.9g(88％)所需产物，为无色液体。FTIR(薄膜)2962，1559，1419，1364，1168cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(s，9H)，2.77(s，3H)，7.10(t，J＝4.7Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，8.47(d，J＝4.4Hz，1H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.3，30.8(异构体)，31.0，47.7，120.9，123.0(异构体)，128.5，144.7(异构体)，146.0，149.0，156.3(异构体)，163.7.HRMS计算值 C10H16NS(M+H)+182.1003.实测值182.1006(M+H)+.
实施例32-[(3-叔丁基硫)吡啶-2-基甲基硫]乙胺(5)
在-78℃下，向装备有机械搅拌棒的三颈烧瓶中加入THF(200ml)、正丁基锂(17.4ml，43.5mmol，2.5M在己烷中)和异丙胺(5.7ml，43.5mmol)。30分钟后，滴加化合物4(7.1g在20mlTHF中，39.5mmol)。搅拌15分钟后，一次加入胱胺(2)(7.2g在20ml DME中，47.3mmol)。将此混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将其倾倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，真空除去溶剂。将残余物蒸馏(150℃，0.5mmHg)得到7.5g(75％)所需产物，为棕色液体。FTIR(薄膜)3357，2961，1560，1458，1364cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(s，9H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，2.88(t，J＝6.2Hz，2H)，4.20(s，2H)，7.16(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ31.2，36.2，36.3，41.3，47.9，121.9，128.6，146.1，149.3，163.6.HRMS计算值C12H21N2S2(M+H)+257.1146.实测值257.1143(M+H)+.
实施例42-[3-(三苯基硫)吡啶-2-基甲基硫]乙胺(6) 向氩气吹扫的烧瓶中加入化合物5(0.36g，1.40mmol)、甲磺酸(2ml)和乙酸(4ml)。将此混合物加热回流20小时并真空除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(20ml)并加入三苯基甲醇(0.44g，1.68mmol)。于室温搅拌1小时后，将此混合物小心地倾倒入碳酸氢钠水溶液中，然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。在硫酸镁上干燥合并的有机层并真空除去溶剂。将残余物通过径向PLC(甲醇)提纯，得到0.52g(85％)所需产物，为粘稠的白色油状物。FTIR(薄膜)3363，3055，1599，1489cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.93(br s，2H)，2.51(m，2H)，2.75(m，2H)，3.48(s，2H)，6.70(m，1H)，7.12-7.37(m，16H)，8.19(d，J＝4.1Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ31.1，35.5，41.0，71.6，121.4，126.9，127.0，127.2，127.8，129.8，130.7，141.6，143.6，147.4，161.5.HRMS计算值C27H26N2S2443.1616(M+H)+.实测值443.1618(M+H)+.
以上内容是为解释本发明，但不限制本发明。本发明通过以下权利要求定义，等同的权利要求也包括在本文中。
权利要求
1.制备式VI化合物的方法 其中Tr是三苯基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基，包含式V的化合物与Tr-OH反应制得式VI的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是在强有机酸的存在下进行。
3.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是在选自甲磺酸和芳基磺酸的酸的存在下进行。
4.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是在极性溶剂中进行。
5.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是在乙酸中进行。
6.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是在室温下进行。
7.权利要求1的方法，其中所说的反应步骤是单罐，两步反应步骤。
8.制备式V的化合物的方法 其中tBu是叔丁基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基，此方法包括在强酰胺碱存在下将式IV化合物与R6R5NR4SSR4NR5R6反应制备式V的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所说的反应步骤是在醚类溶剂中进行。
10.权利要求8的方法，其中所说的反应步骤是在选自二烃基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃或它们联合使用的溶剂中进行。
11.权利要求8的方法，其中所说的强的酰胺碱是选自氨基化锂、氨基化钠和氨基化钾碱。
12.权利要求8的方法，其中所说的酰胺碱是二烷基酰胺碱。
13.权利要求8的方法，其中所说的反应步骤是在低于室温的温度下进行。
14.权利要求8的方法，其中所说的反应步骤是在-80至0℃下进行。
15.制备式IV的化合物的方法 其中tBu是叔丁基；和R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；此方法包括式III的化合物(其中X是卤素)与叔丁基硫羟酸钠或叔丁基硫羟酸钾反应制备式IV化合物。
16.权利要求15的方法，其中所说的反应步骤是在极性非质子溶剂中进行。
17.权利要求15的方法，其中所说的反应步骤是在非水溶剂中进行。
18.权利要求15的方法，其中所说的反应步骤是在选自二甲基甲酰胺和二甲亚砜的溶剂中进行。
19.权利要求15的方法，其中所说的反应步骤是在20-130℃的温度下进行。
20.式VI的化合物 其中Tr是三苯基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基；前提是(i)R1、R2和R3不同时是H，或(ii)R4不是C2，或(iii)R5和R6不同时是H。
21.权利要求20的化合物，其中R1、R2和R3是氢。
22.权利要求20的化合物，其中R4是C2烷基。
23.权利要求20的化合物，其中R5和R6同时是H。
24.式V的化合物 其中tBu是叔丁基；R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基；R4是C2-6烷基，和R5和R6各自独立地是H或C1-4烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R1、R2和R3是氢。
26.权利要求24的化合物，其中R4是C2烷基。
27.权利要求24的化合物，其中R5和R6同时是H。
28.式IV的化合物 其中tBu是叔丁基；和R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、杂芳基和芳烷基。
全文摘要
制备式VI化合物的方法其中Tr是三苯基；R
文档编号C07D213/70GK1533379SQ02814639
公开日2004年9月29日 申请日期2002年5月30日 优先权日2001年5月31日
发明者D·L·科明斯, S·黄, D L 科明斯 申请人:北卡罗莱纳州立大学