本发明涉及一种可用作药物的对映异构体纯的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚化合物新的药学上可接受的盐。
背景技术：
：活性药物成分经常例如以固态，作为批准的剂型的一部分传递给患者。这些活性成分可以以多种不同的固体形式存在，并且它们各自具有独特的生理化学性能，影响了生物利用度，例如药物的溶出和吸收。所有这些技术特征对于开发最终的药物产品是关键的。具体的，对于是“活性”的药物分子，它必须到达它在身体内作用的位置。最经常的，所述分子不是直接“生物可利用的”，并且因此不能被身体直接吸收。为了能够吸收，该分子必须表现出足够的溶解性和溶出速率。分子的溶出通常在胃中发生(对于口服剂型)，而吸收发生在肠中。在胃中，pH是相当低的(从1到5变化，这取决于个体)，即，初始溶出是在相当酸性的环境中发生的。因为许多药物产品是酸性或者碱性的，因此意味着其溶解度/溶出度非常依赖于pH，因此当评价药物的生物利用度时，pH溶出度值起到了关键作用。吡吲哚，2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-8-甲基-吡嗪[3，2，1-j，k]咔唑是药物中公知的一种四环化合物，其是可逆的单胺氧化酶A抑制剂，用作抑郁症治疗的药物中。此外，吡吲哚还已经表现出可用于治疗特征在于角化细胞和/或T细胞的增生的疾病，特别是牛皮癣和神经性皮炎，如美国专利申请US2008/0254106所述。吡吲哚药学活性形式包括其甲磺酸盐和盐酸盐。但是，用吡吲哚的治疗处理方法已经表现出在提供可选择的形式的母体化合物吡吲哚方面仍然存在着改进的空间，其表现出改进的足以用于药物开发目的的溶出速率和溶解度水平。本发明所以提供一种新的，可选择的和稳定形式的吡吲哚，其表现出在酸性环境中出人意料的优异的溶出速率，这导致了所述活性成分的吸收率的增加和因此特别适用作药物中。技术实现要素：本发明的发明人已经发现两种对映异构体：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的特定盐在酸性环境中表现出出人意料的优异的溶解度水平，因此提供了活性成分在胃中出人意料的优异的溶出曲线，并且作为其结果，在肠中优异的吸收。所以本发明的一个目标是提供用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐。所以，本发明的第一目标是用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，特征在于该吡吲哚对映异构体是对映异构体纯的(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚。本发明再另一目标是用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，特征在于(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的药学上可接受的盐是有机酸、无机酸或者光学活性酸的盐。本申请的另一目标是用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，特征在于这些盐是(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的有机酸和无机酸的盐，其中该有机酸和无机酸选自：盐酸，氢溴酸(HBR)，硫酸，磷酸，柠檬酸，无水柠檬酸，扁桃酸，琥珀酸和甲烷磺酸。本发明的另一目标是用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，特征在于该形成(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的药学上可接受的盐的光学活性酸选自：(S)-扁桃酸、(R)-扁桃酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸、(1S，3R)-(-)-樟脑酸、(1R，3S)-(+)-樟脑酸、L-(-)-苹果酸、D-(+)-苹果酸或者类似的本领域公知的光学活性酸。本发明的另一目标是用作药物的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，特征在于所述盐选自：(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐，(R)-吡吲哚氢溴酸盐，(S)-吡吲哚氢溴酸盐，(S)-吡吲哚柠檬酸盐，(R)-吡吲哚柠檬酸盐，(S)-吡吲哚甲磺酸盐和(R)-吡吲哚甲磺酸盐。本发明再另一目标是用作药物的药物组合物，其包含根据前述的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、媒介或者赋形剂。本发明最后的目标是药物组合物，其适于以片剂、颗粒、细颗粒、胶囊、粉末和药丸的形式口服给药。具体实施方式吡吲哚具有非对称的碳原子，这意味着所述分子可以存在两种对映异构体形式：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚。但是，迄今为止，不存在用于任何那些对映异构体的药物产品，无论是已经批准的还是待批的，并且仅仅使用外消旋酸盐的形式，如盐酸盐，其是药物中已知的。本发明的发明人已经发现两种对映异构体：(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的特定盐在酸性环境中表现出出人意料的优异的溶解度水平，因此提供了活性成分在胃中出人意料的优异的溶出曲线，在肠中优异的吸收和作为其结果，活性成分出人意料的优异的生物利用度曲线。(S)-吡吲哚和(R)-吡吲哚的这些盐是新化合物，现有技术之前未公开，因为根据可利用的现有技术，不存在提供这些光学活性化合物的药学上可接受的盐的合适的方法。在这方面，公开文献Chirality11：261-266(1999)未能通过用光学活性酸在工业规模上选择性结晶，来获得吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐。该文献描述了使用衍生技术结合制备性色谱法。但是，在本发明中，本申请的发明人能够通过用光学活性酸结晶，来获得对映异构体纯的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚，其处于药学上可接受的盐的形式。获得吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐，使得本发明人获得了本申请基于其的发现。吡吲哚外消旋混合物的盐，(外消旋)-吡吲哚盐酸盐，是迄今唯一的盐形式，其目前用于药物剂型中。在这方面，公知的是所述的活性药物成分具有一些与溶解度有关的难点，特别是当对于具有pH大约1-2的高酸性胃的受测试者给药时更是如此，并且作为其结果，用这样的活性成分的治疗处理是与活性成分差的吸收和因此治疗剂低的生物利用度相关联的。在这方面，生物利用度描述了在具体的给药途径之后，达到体循环的未变化的药物物质的给药剂量的分数。生物利用度受到首过代谢，溶解度和不稳定性的影响。当药物物质通过静脉途径给药时，它的生物利用度是100％。但是，当药物物质经由其他途径(例如口服)给药时，它的生物利用度由于不完全吸收和首过代谢而降低。低的生物利用度是与药物物质在作用位置差的存在相关的(例如受体，酶，离子通道)和所以影响了药理学活性。本发明的发明人还已经发现(外消旋)-吡吲哚盐酸盐在0.1NHCl中的溶解度是大约1.6g/L，这将该产物归类为溶剂介质中是微溶的，和因此具有低的生物利用度。用于本发明目的中，术语“药学上可接受的盐”指的是(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的那些盐，其处于合理的医学评价范围内，适用于与人体和低等动物的组织和器官接触，而不表现出毒性，刺激，过敏反应等，并且是与合理的益处/风险比一致的。此外，吡吲哚分子具有仲胺基团，其具有碱性属性和因此可以形成酸加成盐，其可以是药学上可接受的酸。所以，本发明的药学上可接受的盐包括用有机酸和无机酸所形成的那些药学上可接受的酸加成盐和用光学活性酸形成的那些药学上可接受的盐。(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸，2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，烟碱酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一碳酸盐。可以用于与(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚形成药学上可接受的酸加成盐的酸的非限定性例子包括无机酸例如盐酸，氢溴酸(HBR)，硫酸和磷酸和有机酸例如柠檬酸，无水柠檬酸，扁桃酸，琥珀酸和甲烷磺酸。可以用于与(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚形成药学上可接受的酸加成盐的“光学活性酸”非限定性的例子包括(S)-扁桃酸，(R)-扁桃酸，(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸，(1S，3R)-(-)-樟脑酸，(1R，3S)-(+)-樟脑酸，L-(-)-苹果酸，D-(+)-苹果酸或者类似的本领域公知的光学活性酸。本发明的吡吲哚对映异构体的药学上可接受的盐包括：(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐，(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐，(R)-吡吲哚氢溴酸盐，(S)-吡吲哚氢溴酸盐，(S)-吡吲哚柠檬酸盐，(R)-吡吲哚柠檬酸盐，(S)-吡吲哚甲磺酸盐和(R)-吡吲哚甲磺酸盐，(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸盐，(S)-吡吲哚苯磺酸盐，(R)-吡吲哚对甲苯磺酸盐，(S)-吡吲哚硫酸氢盐，(R)-吡吲哚草酸盐，(R)-吡吲哚马来酸盐，(S)-吡吲哚乙酸盐，(S)-吡吲哚谷氨酸盐，(S)-吡吲哚乳酸盐，(R)-吡吲哚己二酸盐，(R)-吡吲哚苯甲酸盐和(S)-吡吲哚苹果酸盐。如前所述，本发明的发明人令人惊讶的发现吡吲哚对映异构体((R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚)的药学上可接受的盐在高酸性pH中表现出出人意料的优异的溶解度水平，和因此特别适用于药物中。下面的试验显示了本发明的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的药学上可接受的盐相比于现有技术已知的(外消旋)-吡吲哚盐酸盐的出人意料的优异的溶解度水平。进行来显示本发明的优点的溶解度测试是本领域公知的，并且基于“经典饱和摇动烧瓶方法”，其包含：在37℃在15h内搅拌固体在HCl中的超饱和溶液(水溶液)0.1N，随后过滤，用水稀释和通过UV测量在267nm波长量化。所获得的结果显示在下表1中。表1：在0.1NHCl中的数据溶解度化合物*溶解度(g/L)R-吡吲哚-S-扁桃酸盐5.8S-吡吲哚-R-扁桃酸盐5.4R-吡吲哚氢溴酸盐4.8R-吡吲哚柠檬酸盐5.9R-吡吲哚甲磺酸盐6.4S-吡吲哚氢溴酸盐4.7S-吡吲哚甲磺酸盐7.0S-吡吲哚柠檬酸盐6.8(外消旋)-吡吲哚，HCl1.6从表1给出的数据，可以容易的推出该新的吡吲哚的对映异构体的盐的溶解度比(外消旋)-吡吲哚盐酸盐高出了3-4倍，这是非常重要的和令人惊讶的结果。用于获得本发明所涉及的(R)-吡吲哚和(S)-吡吲哚的药学上可接受的盐的方法包含在有机溶剂中用光学活性酸结晶游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚，和任选的它随后用药学上可接受的酸盐化来形成药学上可接受的盐。该方法包含下面的步骤：i)将(外消旋)-吡吲哚盐酸盐溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂随后萃取，并且完全除去溶剂来获得处于游离碱形式的(外消旋)-吡吲哚；ii)将步骤i)所获得的(外消旋)-吡吲哚溶解在有机溶剂中，随后加入光学活性酸用于溶解；iii)将ii)中形成的悬浮液搅拌15min至2h，同时发生非对映异构体盐沉淀；iv)过滤所获得的非对映异构体盐和通过悬浮在有机溶剂中来纯化它，以获得处于药学上可接受的盐的形式的，用光学活性酸形成的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体；除了详细的方法步骤，和在打算获得的产物是作为合适的有机酸和无机酸的药学上可接受的酸加成盐的(S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体的情况中，所述的方法预期任选的下面的步骤：v)通过将步骤iv)获得的产物溶解在水性溶剂中，随后用氯化的溶剂萃取和完全除去溶剂，来获得作为游离碱的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚；和vi)如下来获得处于药学上可接受的酸加成盐形式的S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚：用药学上可接受的酸对步骤v)所获得的处于游离碱形式的对映异构体纯(S)-吡吲哚和/或(R)-吡吲哚进行成盐，来形成S)-吡吲哚或者(R)-吡吲哚对映异构体的药学上可接受的酸加成盐。在本发明中，术语“水性溶剂”指的是例如去离子水。在本发明中，术语“有机溶剂”指的是通常用于有机化学中的溶剂或者其任意比例的混合物。用于本发明方法的步骤ii)和iv)的有机溶剂的非限定性例子选自：甲醇，乙醇，丙醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，2-丁酮，丙酮，乙基甲基酮，甲基异丁基酮，二甲基亚砜，1，2-二氯乙烷，二乙基醚，二甲基醚，二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚，2-丙醇，吡啶，甲苯，二甲苯等等，及其任意比例的混合物。优选的是下面的溶剂：乙醇，甲醇，1-丁醇，2-丁醇，叔丁醇，丙酮，甲乙酮和异丙醇以及任意比例的混合物，例如异丙醇/丙酮(1：1)，乙醇/丙酮(1：1)，乙醇/甲基异丁基酮(1：1)和乙醇/1-丁醇(1：4)。在本发明中，术语“氯化的溶剂”表示氯仿，二氯甲烷，二氯甲烷，三氯甲烷或者四氯化碳，或者其任意比例的混合物。用于本发明的目的中，当通过手性光谱法或比旋光度所计算的对映异构体纯度等于或者大于97％时，它被认为是对映异构体纯的。本发明进一步提供一种新的药物剂型，其包含本发明的(R)-吡吲哚的新的药学上可接受的盐和(S)-吡吲哚的新的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，媒介和/或合适的赋形剂。作为此处使用的，术语“药学上可接受的载体，媒介或者赋形剂”表示本领域技术人员已知的任何种类的固体，半固体或者惰性流体赋形剂，填料，包封或者配制辅助材料。本发明的药物组合物可以被配制来对于人和其他哺乳动物进行如下形式的给药：口服，(处于液体或固体形式)直肠，胃肠外，颅内，叶鞘内，腹膜内，局部(处于粉末，药膏或者滴剂的形式)，面颊或者处于口服或者鼻喷剂的形式。作为此处使用的，术语“胃肠外”指的是给药模式，包括静脉内，肌肉，腹膜内，胸骨内，皮下，关节间注射和灌注。用于肠胃外注射的药物组合物包括水溶液或者非水溶液，分散体，悬浮液或者乳液，药学上可接受的消毒的或者非消毒的，和用于消毒的注射溶液或分散体的重配的粉末。如果它需要，和为了更有效的分布，本发明的化合物可以植入长期受控的释放或者直接给药系统，例如聚合物基质，脂质体和微球。本发明的药物组合物优选是用于口服给药的固体组合物，并且其具体例子包括片剂，颗粒，细颗粒，胶囊，粉末和药丸。本发明的固体口服组合物可以具有加入其中的赋形剂，粘合剂，润滑剂等，以及(R)-吡吲哚或者(S)-吡吲哚的药学上可接受的盐，并且可以配制成各自的形式。可以使用的赋形剂的例子包括乳糖，玉米淀粉，微晶纤维素，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，山梨糖醇和碳酸钙。粘合剂的例子包括羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸，棕榈酸，硬脂酸钙和滑石。这样的配料更详细的描述在许多来源中，其是本领域技术人员公知的和容易获得的。例如Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，编辑Allen，LoydV.，Jr，第22版描述了制造配料，其可以与本发明的主题相关来使用。此外，对于制备本发明的固体药物组合物的方法没有特别限制，但是例如在片剂的情况中，该片剂可以如下来生产：均匀混合上述不同的组分，并且通过通用湿造粒压缩方法，直接粉末压缩方法等生产片剂。此外，因此获得的片剂可以进一步经历包膜，包糖，缓释涂覆等，例如植入长期受控释放或者直接给药体系中，例如聚合物基质，脂质体和微球。在这种情况中，可能的涂覆剂的例子包括羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，氧化钛，滑石，聚乙二醇，柠檬酸三乙基酯，硬脂酸，水合二氧化硅和轻质硅酸酐。糖涂层的例子包括阿拉伯树胶，纯化的凝胶，凝胶，纯化的蔗糖，蔗糖，沉淀碳酸钙，滑石和磷酸二氢钙水合物。缓释涂覆剂的例子包括甲基丙烯酸共聚物LD，乙基纤维素，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS和羟丙基甲基纤维素。本发明的活性成分对于个体的给药剂量将取决于期望的反应，并且可以取决于待治疗的受测试者，他的年龄，健康，体重，治疗频率等，例如本发明所预期的剂量水平包含0.1-10mg/kg/口服给药，0.01-10mg/kg/静脉内给药。实施例下面的实施例目的是说明本发明，并且不应当解释为对其进行限制。实施例1(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐在室温将100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚盐酸盐溶解在16L去离子水中。向该溶液中加入42.4g(0.4mol)的无水碳酸钠，并且搅拌1-2h。将上面的溶液用3x4L的二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相在硫酸钠上干燥和在真空下蒸发干燥。向该浓缩物中加入2L丙酮。在搅拌下向上面的溶液中加入27.6g(0.18mol)的(S)-扁桃酸在150ml丙酮中的溶液。将沉淀的产物过滤，用2x100mL丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。将上面的产物悬浮于乙醇(250mL)中，随后过滤和在真空下在35℃-45℃干燥，产生48.5g(0.13mol)的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐(产率＝68％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.2％)。实施例2(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐使用与实施例1相同的程序，由100g(0.38mol)的(R，S)-吡吲哚盐酸盐开始和使用27.6g(0.18mol)的(R)-扁桃酸，产生了45.6g(0.12mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐(产率＝63％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.7％)。实施例3(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐使用与实施例1相同的程序，除了将异丙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有机溶剂之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚盐酸盐开始和使用2.8g(0.018mol)的(R)-扁桃酸，产生了4.1g(0.011mol)的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐(产率＝57.9％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.1％)。实施例4(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸盐使用与实施例1相同的程序，除了将乙醇/丙酮(1：1)的混合物用作有机溶剂，和作为光学活性酸，使用(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸(8.3g)(0.018mol)之外，由10g(0.038mol)的(R，S)-吡吲哚盐酸盐开始，产生了4.8g(0.010mol)的(S)-吡吲哚(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟苯基乙酸盐(产率＝52.6％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝97.7％)。实施例5(R)-吡吲哚氢溴酸盐将实施例1所获得的产物(10g，0.027mol)溶解在550ml去离子水中。将水相用3x300ml的氯仿萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，在真空下蒸发干燥和加入200ml丙酮。在搅拌下向上面的溶液中加入6ml的HBr溶液(48％水溶液)(0.04mol)。将该干燥的沉淀产物过滤，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。将上面的产物悬浮于乙醇/甲基异丁基酮(1：1)(250mL)中，随后过滤和在真空下在35℃-45℃干燥，产生了6.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚氢溴酸盐(产率＝77.8％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝97.9％)。实施例6(R)-吡吲哚柠檬酸盐将实施例1所获得的产物(10g，0.027mol)溶解在550ml去离子水中。将水相用3x300ml的三氯乙烷萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，在真空下蒸发干燥和加入200ml丙酮。在搅拌下向上面的溶液中加入7.7g无水柠檬酸(0.04mol)。将该干燥的沉淀产物过滤，用2x10ml丙酮清洗和在真空下在35℃-45℃干燥。将上面的产物悬浮于乙醇/1-丁醇(1：4)(250mL)中，随后过滤和在真空下在35℃-45℃干燥，产生了9.2g(0.020mol)的(R)-吡吲哚柠檬酸盐(产率＝74.1％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝97.6％)。实施例7(R)-吡吲哚甲磺酸盐由实施例1所获得的10g的(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐开始和依照实施例5所述的程序，使用甲烷磺酸作为药物可接受的酸，获得了7.4g(0.023mol)的(R)-吡吲哚甲磺酸盐(产率＝85.2％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.0％)。实施例8(S)-吡吲哚氢溴酸由实施例2所获得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐开始，使用氢溴酸作为药物可接受的酸和依照实施例6所述的程序，获得了7.4g(0.024mol)的(S)-吡吲哚氢溴酸盐(产率＝88.9％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.2％)。实施例9(S)-吡吲哚甲磺酸盐由实施例2所获得的10g的(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐开始和依照实施例6所述的程序，使用甲烷磺酸作为药物可接受的酸，获得了6.8g(0.021mol)的(S)-吡吲哚甲磺酸盐(产率＝77.8％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.0％)。实施例10(S)-吡吲哚柠檬酸盐由实施例2所获得的10g的(S)-吡吲哚的(R)-扁桃酸盐开始和依照实施例6所述的程序，使用柠檬酸作为药物可接受的酸，获得了9.5g(0.021mol)的(R)-吡吲哚柠檬酸盐(产率＝77.8％)。手性HPLC(对映异构体纯度＝98.5％)。实施例11药物组合物(S)-吡吲哚甲磺酸盐的小袋(量是作为相对于总组合物的％重量给出的)(S)-吡吲哚甲磺酸盐....1-99％乳糖单水合物......99-1％小袋的制造包括将全部组分混合，将它们送过筛子，和将该混合物填充和填充到所述小袋中。(R)-吡吲哚甲磺酸盐的小袋(量是作为相对于总组合物的％重量给出的)(R)-吡吲哚甲磺酸盐....1.5-98.5％乳糖单水合物......98.5-1.5％小袋的制造包括将全部组分混合，将它们送过筛子，和将该混合物填充和填充到所述小袋中。(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐的小袋(量是作为相对于总组合物的％重量给出的)(S)-吡吲哚(R)-扁桃酸盐....1-99％乳糖单水合物......99-1％小袋的制造包括将全部组分混合，将它们送过筛子，和将该混合物填充和填充到所述小袋中。(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐的小袋(量是作为相对于总组合物的％重量给出的)(R)-吡吲哚(S)-扁桃酸盐....2-98％乳糖单水合物....98-2％小袋的制造包括将全部组分混合，将它们送过筛子，和将该混合物填充和填充到所述小袋中。当前第1页1 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