一种(s)-1,4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗高血压药物（S) -1，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法，包 括使原料加成、闭环的步骤。
【背景技术】
[0002] 目前，中国15岁以上高血压患者约有1亿5000万人，且患病比例逐年增多。临床 常用的降压药物有1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂、血管紧张素 II拮抗剂、转化酶抑制剂和β -阻 滞剂等。其中，1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂可用于各种类型高血压，由于降压效果确切，服用方 便，价格便宜，受到临床医生和患者的欢迎。除硝苯地平外，1.4-二氢吡啶钙拮抗剂均具 有一个或多个手性中心，存在多个异构体。研宄表明，S型异构体是发挥治疗高血压的有效 成分，R型异构体几乎没有活性。目前临床使用的1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂大多是外消旋体， 副作用较大，目前能批量获得单一异构体的品种有马尼地平、尼卡地平和氨氯地平，但只有 (S)-苯磺酸氨氯地平上市。因此，开发更多的单一旋光的1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂任重道 远。
[0003] 通过查询关于1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂的所有文献，审查了所有关于（S) -1. 4-二 氢吡啶钙拮抗剂制备的文献方法，发现（S) -1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂多由拆分法制备，未见 与发明方法相关和相似报道。拆分法制备式（I)，涉及反复进行（R)-异构体消旋、重结晶、 解盐等步骤，操作繁琐。因此，本发明所涉及的在手性磷酸催化下，用式（II)和式(III)加成、 闭环得到式（I)的特殊方法，具有很强的创新性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种收率和光学纯度高的1. 4-二氢吡啶钙拮抗剂的制备方 法。
[0005] 本专利发明是提供式（I)所示的化合物的制备方法。详细的合成方程式如下所 示：
【主权项】
1. 一种（S)-I，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂的制备方法，其特征是在一定溶剂中，一定温 度下，使用特殊催化剂，使取代苯亚甲基乙酰乙酸酯式（II)与β-氨基巴豆酸酯式(III)加 成、闭环得到式（I)，如下所示：
其中，札为勵2，（：1，F，多氯，杂环、酯基取代的不饱和烃基；R2Sch3, Ii-PrOCH2CH2, CH2CH2OMe, Me3ONO2; R3为烃基，所述烃基可以被卤素、氨基、取代氨基、羧基、羟基、酯基、氰 基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为手性磷酸式(IV)或式（V)， 结构如下所示：
其中，R4SH、各种烃基和各种芳香基，所述烃基和芳香基可以被卤素、氨基、取代氨基、 羧基、羟基、酯基、氰基、硝基、磺酰胺基、芳基和取代的芳基任意取代，更优选3,5_二三氟 甲基苯基、3, 5-二甲基苯基和2,4,6-三叔丁基苯基；X为S03, 0, NHCOCH2O, SiMe2，更优选 SOjPO;
为各种树脂，可选自Merrifield树脂、苯乙稀-二乙烯基苯树脂、聚乙二醇， 娃树脂，更优选Merrifield树脂和苯乙稀-二乙烯基苯树脂。
3. 根据权利1或2所述的方法，其特征在于可选择的溶剂范围为C i-仏的卤代烃、卤代 芳烃、乙腈、苯甲腈和二甲基甲酰胺中的一种或多种的混合物；更优选二氯甲烷、氯仿乙腈 和DMF ;溶剂与底物的液固比为1-20:1，更优选的范围为5-10:1。
4. 根据权利1或2所述的方法，催化剂与底物的摩尔比为0. 05-0. 5 :1，更优选的范围 为 0· 1-0.2 :1〇
5. 根据权利1，2或3所述的方法，反应温度范围为-20-160°C，更优选温度范围为 40-50。。。
6. 根据权利1所述的方法，反应时间范围为1-60小时，更优选的反应时间为24小时。
【专利摘要】本发明涉及一种抗高血压药物（S）-1，4-二氢吡啶钙离子拮抗剂式（I）的制备方法。包括手性磷酸式（Ⅳ）或式（Ⅴ）催化的取代苯亚甲基乙酰乙酸酯与β-氨基巴豆酸酯缩合的步骤。反应条件温和，收率和光学纯度高，适合工业化生产。
【IPC分类】B01J31-06, C07D211-90
【公开号】CN104860873
【申请号】CN201510281540
【发明人】张宝华, 刘斯婕, 史兰香, 郭瑞霞
【申请人】石家庄学院
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月28日