一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 间尼索地平药物为二氢吡啶类钙拮抗剂。对平滑肌、心肌的钙通道有特异阻断作 用，可使周围血管扩张、阻力下降，从而使血压下降。还可使冠脉血流量增加，改善心血流， 其作用比硝苯啶强而持久，且几乎无负性肌力作用。能阻止心肌和血管平滑肌对钙离子的 摄取，具有选择性扩张冠状动脉和外周血管的作用，改善心肌供血，降低外周阻力，从而降 低心肌耗氧，增强心肌对缺氧的耐受性，降低高血压病人血压。降压作用呈剂量依赖性。在 引起血压下降的同时，对呼吸和中枢神经系统无明显影响。乙酰乙酸异丁酯作为间尼索地 平药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经 济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚 (3)10.6111 〇1，甲胺3-3.21111，控制搅拌速度160-190印111，升高溶液温度至85-90°(3，滴加双 乙烯酮(2) 10.6-10.8mol，保持反应温度为85-88°C，滴加时间控制在4一5h，滴加完成后 回流4h，反应液呈褐色，降低溶液温度至35--40°C，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收 集109-115°C的馏分，得乙酰乙酸异丁酯（1);其中，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为65- 70%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水 碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.9 一 2.OkPa。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3) 10.6mol，质量分数为65%甲胺3mol，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至85°C，滴加双乙 烯酮(2) 10.6mol，保持反应温度为85°C，滴加时间控制在4h，滴加完成后回流4h，反应液呈 褐色，降低溶液温度至35°C，溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集 109-115°C的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1406.83g，收率84%。
[0012] 实例2:
[0013] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3) 10.6mol，质量分数为68 %甲胺3. Imol，控制搅拌速度180rpm，升高溶液温度至87°C，滴加双 乙烯酮(2) 10.7mo 1，保持反应温度为86°C，滴加时间控制在4h，滴加完成后回流4h，反应液 呈褐色，降低溶液温度至38°C，硝酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，1.95kPa减压蒸馏，收集 109-115°C的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1457.08g，收率87%。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚(3) 10.6mol，质量分数为70 %甲胺3.2mol，控制搅拌速度190rpm，升高溶液温度至90°C，滴加双 乙烯酮(2) 10.8mol，保持反应温度为88°C，滴加时间控制在5h，滴加完成后回流4h，反应液 呈褐色，降低溶液温度至40°C，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，2. OkPa减压蒸馏，收集 109-115°(3的馏分，得乙酰乙酸异丁酯1524.078，收率91%。
【主权项】
1. 一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚（3) 10.6mol，甲胺3-3.2mol，控制搅拌速度160-190rpm，升高溶液温度至85-90°C，滴加双乙 烯酮(2) 10.6-10.8mol，保持反应温度为85-88°C，滴加时间控制在4一5h，滴加完成后回 流4h，反应液呈褐色，降低溶液温度至35-40°C，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集 109-115°C的馏分，得乙酰乙酸异丁酯（1); 其中，步骤(i)所述的甲胺的质量分数为65-70 %。2. 根据权利要求1所述一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硝酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.9 一2. OkPa。
【专利摘要】一种间尼索地平药物中间体乙酰乙酸异丁酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入甲异丁醚10.6mol,甲胺3—3.2mol,控制搅拌速度160—190rpm,升高溶液温度至85--90℃，滴加双乙烯酮(2)10.6—10.8mol,保持反应温度为85--88℃，滴加时间控制在4—5h,滴加完成后回流4h,反应液呈褐色，降低溶液温度至35--40℃，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集109--115℃的馏分，得乙酰乙酸异丁酯(1)；其中，步骤所述的甲胺的质量分数为65—70％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C69/72, C07C67/24
【公开号】CN105541619
【申请号】CN201510975760
【发明人】储冬红
【申请人】成都东电艾尔科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月23日