一种药物中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物中间体的合成方法，属于医药和化工技术领域。 二、
【背景技术】
[0002]奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期 (从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式为：
[0004] 其中，2_(3,5_双三氟甲基苯基)_2_甲基丙酸
是其关键的合成片段中 间体。目前，已知的2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸合成方法有：
[0005] 1、F.Hoffmann-La Roche公司Fabienne Hoffmann-Emery等人报道的路线：
[0007] 该路线十分简短，且收率很高。但原料2-(3,5_双三氟甲基苯基）乙酸价格很高，且 大规模生产时容易有单甲基副产物出现。
[0008] 2、F.Hoffma.rm-T,a. Roclie公司Fa.hierme Hoffmarm-Rmerv等人报i首的路线，
[0010]该路线简洁，且收率很高。但第二步需要使用高压一氧化碳，操作安全性很差。
[0011 ] 3、Bayer Aktiengesellschaft等人报道的路线：
[0012]
[0013] 该路线较长，且第一步收率较低。
[0014] 4、大橋雅夫等人报道的路线：
[0016]该路线操作繁琐，且收率中等。 三、
【发明内容】
[0017] 本发明针对现有技术的不足，提供一种药物中间体的合成方法，具体地说是奈妥 吡坦中间体2_(3,5_双三氟甲基苯基）_2_甲基丙酸的合成方法，本方法工艺简单，成本低 廉，操作安全，适用于工业化生产。
[0018] 本发明药物中间体的合成方法，具体是奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯 基)_2_甲基丙酸的合成方法，包括如下步骤：
[0019] 1、将氰基乙酸盐
与3,5_双三氟甲基卤代苯
溶于溶剂 中，惰性气体(氮气或者氩气)置换空气并弱气流保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下
发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈 其中M表示碱 ·> 金属或碱土金属，X表示氯或溴；
[0020] 步骤1中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8~1.2: 1〇
[0021] 步骤1中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二 乙醚中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2~10:1。 [0022] 步骤1中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二（乙腈）二氯化钯、三氟乙酸 钯、三(二亚苄基丙酮）二钯、二聚烯丙基氯化钯、二（二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。所述 钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1%mol~1.0%mol。
[0023] 步骤1中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2， 4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2 '，6 ' -二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环 己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)氧杂蒽、9,9_二甲基-4,5-二（二叔丁基膦基）氧杂蒽、2-二环己基膦-2'，6'_二异丙氧 基，1 联苯、（± )-2，2 双-(二苯勝基)_1，1 联萘、（± )_2，2双-(二对甲苯基勝基)-1，Γ-联萘和1，Γ-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。所述有机磷配体与钯催化剂物质 的量之比为1~3:1。
[0024]步骤1中脱羧氰甲基化反应的反应温度为120-160°C，反应时间为12-24h。
[0025] 2、将2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在强碱氢化物及甲基化试剂的 存在下，控制温度在50°C以下，将2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5_双三氟甲 基苯基)-2_甲基丙腈
[0026]步骤2中所述溶剂为环状醚类溶剂，优选为四氢呋喃或二氧六环，溶剂的质量数为 2-(3,5_双三氟甲基苯基)-乙腈质量数的5-15倍。
[0027] 步骤2中所述强碱氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。所述强碱氢化 物的摩尔量为2-(3,5_双三氟甲基苯基)乙腈摩尔量的2-5倍。
[0028] 步骤2中所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、三氟甲烷磺酸甲 酯中的至少一种。所述甲基化试剂的添加的摩尔量为2_(3,5_双三氟甲基苯基)_乙腈摩尔 量的2-10倍。
[0029] 3、将2-(3,5_双三氟甲基苯基）-2_甲基丙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100- 150°C下将2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈转变为2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基 丙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸(硫酸质量浓度为5 %-98 %，盐酸质量浓度为5 %- 36%)酸化至pH值<3,过滤后得到2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙酸
[0030] 步骤3中所述溶剂为水、醇类中的至少一种，优选高沸点多元醇，进一步优选乙二 醇、丙三醇中的至少一种。所述溶剂的质量数与2_(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈的质 量数之比为1~10:1。
[0031] 步骤3中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。所述碱的质量数 为2-(3,5_双三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈质量数的1-10倍。
[0032] 反应路线如下：
[0033]
[0034] 与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0035] 本发明制备方法避免了剧毒类甲基化试剂(例如碘甲烷，硫酸二甲酯）的使用，整 个体系绿色安全，不需要低温反应，降低了生产的难度;提高了反应收率降低了成本，有很 大的经济效益。 四、【具体实施方式】
[0036] 为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0037] 实施例1:
[0038] 1、氰基乙酸钠的制备：
[0039] 50L玻璃釜中加入25L甲醇，搅拌加入1.60kg氢氧化钠(40.0 mol )，搅拌待冷却至室 温后，滴加3.40kg氰乙酸(40.0 mo 1)和IOL甲醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应Ih;反应液 旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50°C烘干，得到4.07kg氰基乙酸钠，摩尔收率95%。
[0040] 2、2-( 3，5-双三氟甲基苯基）乙腈的制备：
[00411 50L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入20kg三甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气 15min后，搅拌下加入5.Okg 3,5-双三氟甲基氯苯(20.1mol)、2.5kg氰基乙酸钠(21 .Omol)、 8 · Og烯丙基氯化钯二聚体(0 · 0217mol，0 · 22mol % )、27g 2-双环己基膦-2 '，6 '-二甲氧基联 苯(0.06611101，0.6611101%);在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145°(3反应2011，然后将 反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到5.5kg浓缩残 余物，为2_(3，5-双三氟甲基苯基）乙腈粗品，GC检测纯度为92%，收率81 %。
[0042] 3、2_(3,5_双三氟甲基苯基)_2_甲基丙腈的制备：
[0043] 50L玻璃釜洗干净，烘干，加入2kg60%氢化钠（50mol)，在氮气流下加入20kg二氧 六环，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min，两个恒压滴液漏斗中分别加入4.4kg 2-(3,5-双三氟 甲基苯基）乙腈(6<3纯度92%，16111〇1)和5.01^硫酸二甲酯(4〇1]1〇1)，在搅拌下同时将两个恒 压滴液漏斗中的物质加入反应体系中，控制反应体系温度不超过45°C，滴加时间控制在 l〇h;滴加完毕后，将体系降至15-20°C，用氮气压滤，收集滤液，滤饼用5kg二氧六环分散，用 氮气压滤，收集合并滤液，将滤液减压蒸馏于55°C回收二氧六环，残留浅红色油状物，小心 加入20kg水，并加热至55°C_60°C，反应5小时，降温至室温；用IOkg乙酸乙酯萃取两次，合并 有机层，用Ikg饱和食盐水洗涤，分液，有机层共沸除水后，减压旋蒸回收乙酸乙酯，得到 3.3kg浓缩残余物，为2-(3，5-双三氟甲基苯基)-2_甲基丙腈粗品，GC检测纯度为91 %，收率 67%〇
[0044] 4、2_( 3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
[0045] 50L玻璃反应釜中加入15kg丙三醇，搅拌加入3kg NaOH，溶解降温后，加入3.0kg2- (3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品(6(：纯度91%，9.7111〇1)，密封，出气口接出气管至 尾气吸收池(反应放氨气），搅拌下逐步升温至145°C，反应至不再有氨气放出（约12h)，体系 降至室温；向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物，滤渣用去离子水洗 涤后与滤液合并，并再用30kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离 心，得到2-(3,5_双三氟