一种药物中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，特别是涉及药物合成领域，更为具体的说是涉及一种 药物中间体的合成方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 化合物IV的化学结构如下：
是一类重要的药物中间体。
[0004] 目前现有技术中采用L-焦谷氨酸为原料，经过羧基活化、格氏试剂偶联反应、羰 基还原、手性甲基化、开环反应、酯化反应和酰胺化缩合等多步反应最终得到目标产物。
[0005] 但是，其反应路线长，反应步骤繁多，反应条件苛刻，生产安全性低，且产品转化率 低，不适合于工业化生产。
[0006]
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于针对目前中间体合成过程中存在的诸多问题，开发一种新的合 成路线，从而可以达到工艺简单、经济环保、便于工业化生产的要求，为该药物的工业化发 展提供基础。
[0008] 具体来说，我们公开了该药物中间体的合成方法，化合物IV的合成路线如下：
Y为频那醇硼酸酯基、二甲基丙二醇硼酸酯基或者硼酸基。
[0009] 具体的说来，这一合成路线可以详述为，将化合物III溶于有机溶剂和水的混合 溶液中，向反应体系中加入化合物II、弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至 75~85°C，搅拌12~20小时，即得到目标化物IV，其中化合物III、化合物II、弱碱、钯催化剂的 摩尔比为 1 :(1~2) :(3~5) :(0? 01~0. 1)。
[0010] 作为优选，其中有机溶剂为DMSO、DMF、二噁烷或甲苯中的任意一种，所述的弱碱 为碳酸盐、醋酸盐或者磷酸盐中的任意一种，所述的钯催化剂为PdCl2 (DPPF)-DCM或者是 Pd(PPh3)4中的一种。进一步地，所述弱碱可以优选为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾或者 磷酸钾中的任意一种。
[0011] 同时，我们公开了中间体II的合成路线：
其中，Y为频那醇硼酸酯基或者二甲基丙二醇硼酸酯基。
[0012] 这一路线可以详述为，将化合物I溶解于无水有机溶剂中，依次加入硼化物、弱 碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85°C，反应12~20小时，得到化合物II， 其中化合物I、硼化物、弱碱、钯催化剂的摩尔比为I:(1~2) :(3~5) :(0. 01~0. 1)。
[0013] 作为优选，其中有机溶剂为DMS0、DMF、二噁烷或者甲苯中的任意一种，所述的硼化 物为双戊酰二硼或者二甲基丙二醇二硼酸酯中的一种，所述的弱碱为碳酸盐、醋酸盐或者 磷酸盐，所述的钯催化剂为PdCl2 (DPPF)-DCM或者是Pd(PPh3) 4中的一种。
[0014] 进一步地，所述弱碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾或者磷酸钾中的任意一种。
[0015] 进一步地，我们还公开了中间体II的合成路线：
其中，Y为硼酸基。
[0016] 这一路线可以详述为，氮气保护下，将化合物I溶解于无水有机溶剂中，降温 至-78°c，依次滴加正丁基锂、硼化物，反应结束后，经水解反应后得到4-联苯硼酸，其中化 合物I、硼化物、正丁基锂的摩尔比为1 :(1~1.5) :(1~1.5)。
[0017] 作为优选，其中有机溶剂为THF、乙醚中的任意一种，所述的硼化物为硼酸三甲酯 或硼酸三异丙酯中的一种。
[0018] 最后，我们还公开了 一种药物中间体的合成方法，所述的药物中间体的合成方法 为一锅法合成方法，合成路线如下：
其中，X为(：1、81"、1、或者0^; Y为频那醇硼酸酯基或者二甲基丙二醇硼酸酯基。
[0019] 也可以将这一过程详述为：将化合物I溶解于无水有机溶剂中，依次加入硼化物、 弱碱、钯催化剂，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85°C，反应12~20小时，得到反应液， 其中化合物I、硼化物、弱碱、钯催化剂的摩尔比为I:(1~2) :(3~5) :(0. 01~0. 1)。
[0020] 将这一步骤得到的反应液不进行处理，直接将其作为下一步的原料使用。
[0021] 将化合物III溶于有机溶剂和水的混合溶液中，向反应体系中依次加入前述步骤得 到的反应液、弱碱，对反应体系进行脱气处理，升温至75~85°C，搅拌12~20小时，即得到目 标化物IV。其中在合成化合物IV的步骤中，是将前一步中得到的全部反应液作为原料参与 合成。化合物III、化合物I、弱碱的摩尔比为1 :(1~2) :(3~5)。
[0022] 也就是说当采用本发明所公开的方式制备化合物II后，可以将其分离纯化用于下 一步的反应，也可以不进行分离纯化，直接以反应后的整体溶液作为下一步的原料进行合 成，实现工业化的连续生产。
[0023] 当然在这个合成工艺中，可以参考前述的工艺条件和工艺参数。
[0024] 需要说明的是，在本发明中THF是指四氢呋喃，DMSO是指二甲基亚砜，DMF是指二 甲基甲酰胺，PdCl2(DPPF)-DCM是指[1，1' -双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物，Pd(PPh3)4是指四（三苯基膦）钯。
[0025] 采用本发明所公开的合成路线，生产工艺简单、产品收率高、纯化处理简单，简单 处理后产品纯度高，制备成本低，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0026] 在以下实施例中除非特别声明，否则所有使用到的溶剂均为市售的化学纯溶剂。 TLC是指薄层色谱法。
[0027] 实施例1 将化合物I(6. 99g，30mmol)溶于无水DMSO(90ml)中，依次加入双戊酰二硼（15. 24g， 60mmol)、醋酸钾（12g，120mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM(I. 2g，I. 5mmol)。将反应液经脱气处 理后，于80°C搅拌过夜（12~20小时)。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤 澄用乙酸乙酯（500ml)洗绦。滤液分别用10%氯化按溶液、饱和食盐水洗绦，有机相用无水 硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体7. 9g，收率94%。
[0028]将化合物III(3. 28g，20mmol，X=Br)溶于DMSO(50ml)和水（IOml)混合液中，依次 加入化合物II(7. 87g，28.lmmol)、碳酸钾（llg，80mmol)。将反应液经脱气处理后，升温至 80°C搅拌过夜（12~20小时)。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸 乙酯（500ml)洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干 燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4. 82g，收率95. 9%。
[0029] 实施例2 氮气保护下，将化合物I(11.7g，50. 2mmol)溶于无水THF(100mL)中，降温至-78°C， 滴加2. 5Mn-BuLi溶液（24ml，60. 2mmol)，保持温度低于-70°C搅拌lh，滴加硼酸三甲酯 (3. 86g，75. 3mmol)，控制温度-70°C搅拌2h。TLC点板，原料完全反应。缓慢降至室温，滴加 10%盐酸溶液（40ml)，搅拌30min。静置，分出有机层，水层用乙酸乙酯（100mL*3)萃取，合 并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到固体8. 96g，收率90. 1%。
[0030] 将化合物III(3. 28g，20mmol，X=Br)溶于DMSO(50ml)和水（IOml)混合液中，依次 加入化合物II(5. 56g，28.Immol)、碳酸钟（llg，80mmol)、PdCl2(DPPF)-DCM(0. 8g,Immol)。 将反应液经脱气处理后，升温至80°C搅拌过夜。TLC点板，原料完全反应。反应液用硅藻土 过滤，滤澄用乙酸乙酯（500ml)洗绦。滤液分别用10%氯化按溶液、饱和食盐水洗绦，有机 相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4. 68g，收率93. 1%。
[0031] 实施例3 将化合物I(6. 99g，30mmol)溶于无水DMSO(90ml)中，依次加入二甲基丙二醇二硼酸 酯（15. 97g，60mmol)、醋酸钾（12g，120mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM(I. 2g，I. 5mmol)。将反应 液经脱气处理后，于80°C搅拌过夜（12~20小时)。TLC点板，原料完全反应。反应液不处理 直接进入下一步反应。
[0032] 将化合物III(3. 28g，20mmol，X=Br)溶于DMSO(50ml)和水（IOml)混合液中，依次 加入上一步得到的反应液、碳酸钾（llg，80mmol)。将反应液经脱气处理后，升温至80°C搅 拌过夜（12~20小时)。TLC点板，原料完全反应。
[0033] 反应液用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯（500ml)洗涤。滤液分别用10%氯化铵溶 液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体4. 73g， 收率94. 2%。
[0034] 实施例4 将化合物I(6. 99g，30mmol)溶于无水DMSO(90ml)中，依次加入双戊酰二硼（15. 24g， 60mmol)、醋酸钾（12g，120mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM(I. 2g，I. 5mm