一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基）-4-羟基香豆素的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 普罗帕酮药物是一类新型结构的抗心律失常药，属于第一类（即直接作用于细胞 膜的）抗心律失常药。在离体动物心肌的实验结果指出，0.5~lμg/ml时可降低收缩期的去 极化作用，因而延长传导，动作电位的持续时间及有效不应期也稍有延长，并可提高心肌细 胞阈电位，明显减少心肌的自发兴奋性。它既作用于心房、心室(主要影响浦金野纤维，对心 肌的影响较小），也作用于兴奋的形成及传导。临床资料表明，治疗剂量（口服300mg及静注 30mg)时可降低心肌的应激性，作用持久，PQ及QRS均增加，延长心房及房室结的有效不应 期。它对各种类型的实验性心律失常均有对抗作用。抗心律失常作用与其膜稳定作用及竞 争性β阻断作用有关。它尚有微弱的钙桔抗作用（比维拉帕米弱100倍），并能干扰钠快通道。 尚有轻度的抑制心肌作用，增加末期舒张压，减少搏出量，其作用均与用药的剂量成正比。 它还有轻度降压和减慢心率作用。离体实验表明普罗帕酮能松弛冠状动脉及支气管平滑 肌。口服后自胃肠道吸收良好，服后2~3小时抗心律失常作用达峰效。作用可持续8小时以 上，其tl/2为3.5~4小时。口服吸收良好，主要分布于肝组织，其浓度比心脏及肝脏组织内 高10倍。单项服药血浆半衰期3~4小时，多次服药为6~7小时，口服后0.5~1小时起效，2~ 3小时达最大作用，可维持8小时以上。主要经肝脏代谢，其代谢产物为5-羟基-丙胺基苯丙 酮具有药理活性，约10%以原药经肾排出，90%以上以氧化代谢物经肠道及肾脏清除。3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素作为普罗帕酮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合 成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种普罗帕酮药物中间体3-(α_乙基苄基)-4_羟基香豆素 的合成方法，包括如下步骤：
[0004] ( i)在反应容器中加入4-羟基香豆素（2)0.21mol，a-乙基苄基胺（3)0.26 - 0.29mol，升高溶液温度至110-115°C，反应时间3-5h，降低溶液温度至10-15°C，加入亚 硫酸钾溶液300ml，用乙腈提取过量的a-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体， 过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90-95°C，维持2-3h，降 低溶液温度至5-9°C，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(a-乙基苄基）-4-羟基香豆素（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为30 - 35%，步骤（i)所述的乙腈质量分数为60-65%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为20- 25%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质量分 数为70-75%，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所 述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4_羟基香豆素的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在反应容器中加入4-羟基香豆素(2)0.21mol，α-乙基苄基胺〇· 26mol，升高溶液温 度至1 l〇°C，反应时间3h，降低溶液温度至10°C，加入质量分数为30 %亚硫酸钾溶液300ml， 用质量分数为60%乙腈提取过量的α_乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为20%草酸溶 液，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90°C， 维持2h，降低溶液温度至5°C，析出固体，质量分数为70%环己烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在 质量分数为90%硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α_乙基苄基)-4_羟基香豆素48.80g，收率 83%〇
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入4-羟基香豆素（2)0.21mol，α-乙基苄基胺〇· 28mol，升高溶液温 度至113°C，反应时间4h，降低溶液温度至12°C，加入质量分数为32 %亚硫酸钾溶液300ml， 用质量分数为62%乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为23%草酸溶 液，析出固体，过滤，硫酸钾溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至92°C， 维持2h，降低溶液温度至7°C，析出固体，质量分数为72%环己烷洗涤，无水硫酸钙脱水，在 质量分数为92%硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素51.56g，收率 87%〇
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入4-羟基香豆素（2)0.21mol，a-乙基苄基胺〇.29mol，升高溶液温 度至115°C，反应时间5h，降低溶液温度至15°C，加入质量分数为35 %亚硫酸钾溶液300ml， 用质量分数为65%乙腈提取过量的a-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L质量分数为25%草酸溶 液，析出固体，过滤，硝酸钠溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至95°C， 维持3h，降低溶液温度至9°C，析出固体，质量分数为75%环己烷洗涤，无水碳酸钾脱水，在 质量分数为95%硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(a-乙基苄基)-4-羟基香豆素53.51g，收率 91%〇
【主权项】
1. 一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤：（i)在反应容器中加入4-羟基香豆素（2)0.21mol，a-乙基苄基胺(3)0.26- 0.29mol，升高溶液温度至110-115°C，反应时间3-5h，降低溶液温度至10-15°C，加入亚 硫酸钾溶液300ml，用乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体， 过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90-95°C，维持2-3h，降 低溶液温度至5-9°C，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基）-4-羟基香豆素（1);其中，步骤（i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为30 - 35%，步骤（i)所述的乙腈质量分数为60-65%，步骤（i)所述的草酸溶液质量分数为20- 25%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钠、硫酸钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己烷质量分数为70-75%。3. 根据权利要求1所述一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、无水硫酸钙中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种普罗帕酮药物中间体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入4-羟基香豆素0.21mol,α-乙基苄基胺0.26—0.29mol,升高溶液温度至110--115℃，反应时间3—5h,降低溶液温度至10--15℃，加入亚硫酸钾溶液300ml,用乙腈提取过量的α-乙基苄基胺，将溶液倒入1.3L草酸溶液，析出固体，过滤，盐溶液洗涤，将滤饼加入2.3L溴化钾溶液，升高溶液温度至90--95℃，维持2—3h,降低溶液温度至5--9℃，析出固体，环己烷洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体3-(α-乙基苄基)-4-羟基香豆素。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D311/56
【公开号】CN105503805
【申请号】CN201510999522
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日