一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素导致聚集 的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小板寿期。该品具有酯的性质，在 碱性条件下与盐酸羟胺生成异羟肟酸钾，再次酸化后，加三氯化铁水溶液，生成异羟肟酸 铁，呈紫色.具有降血脂作用，用于高甘油三酯血症、高胆固醇血症及混合型高血脂症等。对 氯苯酚作为氯贝丁酯药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产 物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，包括如下 步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60% - 70%的氯化钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol，低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温 度至8-12°C，滴加亚硫酸氢钾1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为 15-20°C，用碘化钾试纸测定反应终点生成重氮盐(3);
[0005] (i i)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mo 1的200mL浓氯化 钾溶液中，升温至120-130°C，回流反应30-40min，降低溶液温度至30-35°C，分出油层， 水层以溶剂提取，合并油层与溶剂层，减压蒸馏回收溶剂，收集ll〇~125°C的馏分，得对氯 苯酸。
[0006] 步骤(i)所述的缓慢加入对氨基苯酚的加入速度为0.5-0.8mol每小时，步骤（i) 所述的低速搅拌的搅拌速度为300-500rpm，步骤(ii)所述的水层以溶剂提取，所用的溶剂 为乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一种；步骤（ii)所述的减压蒸馏回收溶剂，所处压力为： 1.2-1.3kPa〇
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] 实例 1:
[0012] i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60%的氯化 钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol，低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温度至8°C，滴 加亚硫酸氢钾1.5mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为15°C，用碘化钾试纸测 定反应终点生成重氮盐(3);
[0013] (ii)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mol的200mL浓氯化 钾溶液中，升温至120°C，回流反应30min，降低溶液温度至30°C，分出油层，水层以乙醇溶剂 提取，合并油层与溶剂层，1.2kPa减压蒸馏回收溶剂，收集110-125°C的馏分，得对氯苯酚 190.92g,收率 74%。
[0014] 实例2:
[0015] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为650%的氯 化钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol，低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温度至10°C， 滴加亚硫酸氢钾1.8mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为18°C，用碘化钾试纸 测定反应终点生成重氮盐(3);
[0016] (ii)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mol的200mL浓氯化 钾溶液中，升温至125°C，回流反应35min，降低溶液温度至33°C，分出油层，水层以甲醚溶剂 提取，合并油层与溶剂层，1.3kPa减压蒸馏回收溶剂，收集110-125°C的馏分，得对氯苯酚 201.24 8，收率78%。
[0017] 实例3:
[0018] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70%的氯 化钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol，低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温度至12°C， 滴加亚硫酸氢钾2mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为20°C，用碘化钾试纸测 定反应终点生成重氮盐(3);
[0019] (ii)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mol的200mL浓氯化 钾溶液中，升温至130°C，回流反应40min，降低溶液温度至35°C，分出油层，水层以二氯甲烷 溶剂提取，合并油层与溶剂层，1.2kPa减压蒸馏回收溶剂，收集110--125°C的馏分，得对氯 苯酚214.14g，收率83%。
【主权项】
1. 一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60% - 70%的 氯化钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol，低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温度至8- 12°C，滴加亚硫酸氢钾1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为15-20°C， 用碘化钾试纸测定反应终点生成重氮盐(3); (i i)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mo 1的200mL浓氯化钾溶 液中，升温至120-130°C，回流反应30-40min，降低溶液温度至30-35°C，分出油层，水层 以溶剂提取，合并油层与溶剂层，减压蒸馏回收溶剂，收集ll〇-125°C的馏分，得对氯苯酚， 其中，步骤(i)所述的缓慢加入对氨基苯酚的加入速度为0.5-0.8mol每小时。2. 根据权利要求1所述一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的低速搅拌的搅拌速度为300-500rpm。3. 根据权利要求1所述一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 骤(ii)所述的水层以溶剂提取，所用的溶剂为乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 骤(ii)所述的减压蒸馏回收溶剂，所处压力为:1.2-1.3kPa。
【专利摘要】一种氯贝丁酯药物中间体对氯苯酚的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60％—70％的氯化钠溶液700mL，缓慢加入对氨基苯酚2mol,低速搅拌至溶解完全后，降低溶液温度至8--12℃，滴加亚硫酸氢钾1.5—2mol溶于200ml配成溶液，配置过程控制溶液温度为15--20℃，用碘化钾试纸测定反应终点生成重氮盐(3)；(ii)将步骤(i)生成的重氮盐(3)溶液加入到含有溴化亚铬1.5mol的200mL浓氯化钾溶液中，升温至120--130℃，回流反应30—40min,降低溶液温度至30--35℃，分出油层，水层以溶剂提取，合并油层与溶剂层，减压蒸馏回收溶剂，收集110--125℃的馏分，得对氯苯酚。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C37/62, C07C39/28
【公开号】CN105503538
【申请号】CN201510982606
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日