一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯氟水杨酸用于轻、中度疼痛镇痛，如半月板、矫形外科等手术后止痛、骨骼肌扭 伤痛及癌性痛。口服后1小时产生明显镇痛作用，作用可持续8-12小时。用于骨关节炎、类风 湿性关节炎。间二氟苯作为苯氟水杨酸药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产 品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法，包括如 下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为60%-70%的氟铝 酸溶液l〇〇ml，待溶液温度降低至30°C，滴加亚硫酸氢钾0.2-0.25mol溶于50-70ml的水溶 液，0. lmol的间苯二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液；
[0005] (ii)将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌 速度在200-300rpm，反应持续时间20-25min，抽滤、溶液洗涤、干燥剂干燥、得二氟铝酸重 氮盐(3)固体，将固体加热到85-95°C，使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用中和 溶液、盐溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85-90°C的馏分，得纯品间二氟苯；
[0006] 步骤（ii)所述的溶液洗涤所用的溶液为乙醚、甲醚、甲苯中的任意一种，步骤（ii) 所述的干燥剂干燥所用的干燥剂为无水硫酸钠、变色硅胶中的任意一种，步骤（ii)所述的 中和溶液为碳酸钠、碳酸钾中的任意一种，步骤(ii)所述的盐溶液为氯化钠、氯化钾中的任 意一种。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0009] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] (i)在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为60%的氟铝酸溶液 100ml，待溶液温度降低至30°C，滴加亚硫酸氢钾0.2mol溶于50ml的水溶液，0. lmol的间苯 二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液；
[0014] (ii)将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌 速度在200rpm，反应持续时间20min，抽滤、乙醚溶液洗涤、无水硫酸钠干燥剂干燥、得二氟 铝酸重氮盐(3)固体，将固体加热到85°C，使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用碳 酸钠溶液、氯化钠溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85--90°C的馏分，得纯品间二氟苯 7.07 8.收率62%。
[0015] 实例2:
[0016] (i)在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为65%的氟铝酸溶液 100ml，待溶液温度降低至30°C，滴加亚硫酸氢钾0.23mol溶于60ml的水溶液，0. lmol的间苯 二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液；
[0017] (ii)将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌 速度在260rpm，反应持续时间23min，抽滤、甲醚溶液洗涤、变色硅胶干燥、得二氟铝酸重氮 盐(3)固体，将固体加热到90°C，使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用碳酸钾溶液、 氯化钾溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85--90°C的馏分，得纯品间二氟苯7.52g，收率 66% 〇
[0018] 实例3:
[0019] (i)在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为70%的氟铝酸溶液 100ml，待溶液温度降低至30°C，滴加亚硫酸氢钾0.25mol溶于70ml的水溶液，0. lmol的间苯 二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液；
[0020] (ii)将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌 速度在300rpm，反应持续时间25min，抽滤、甲苯溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、得二氟铝酸重 氮盐(3)固体，将固体加热到95°C，使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用碳酸钠溶 液、氯化钠溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85--90°C的馏分，得纯品间二氟苯8.32g，收 率 73%。
【主权项】
1. 一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i) 在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为60%--70%的氟铝酸溶 液100ml，待溶液温度降低至30°C，滴加亚硫酸氢钾0.2-0.25mol溶于50-70ml的水溶液， 0. lmol的间苯二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液； (ii) 将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌速度 在200-300rpm，反应持续时间20-25min，抽滤、溶液洗涤、干燥剂干燥、得二氟铝酸重氮盐 (3)固体，将固体加热到85-95°C，使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用中和溶液、 盐溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85--90°C的馏分，得纯品间二氟苯;步骤（ii)所述的 干燥剂干燥所用的干燥剂为无水硫酸钠、变色硅胶中的任意一种，步骤(ii)所述的溶液洗 涤所用的溶液为乙醚、甲醚、甲苯中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i i)所述的中和溶液为碳酸钠、碳酸钾中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i i)所述的盐溶液为氯化钠、氯化钾中的任意一种。
【专利摘要】一种苯氟水杨酸药物中间体间二氟苯的合成方法,包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、两个滴液漏斗的反应容器中，质量分数为60％--70％的氟铝酸溶液100ml,待溶液温度降低至30℃,滴加亚硫酸氢钾0.2—0.25mol溶于50—70ml的水溶液，0.1mol的间苯二胺盐盐酸溶于50ml的水溶液；(ii)将配置的亚硫酸氢钾溶液和间苯二胺盐盐酸溶液加入反应容器中，维持搅拌速度在200—300rpm,反应持续时间20—25min,抽滤、溶液洗涤、干燥剂干燥、得二氟铝酸重氮盐(3)固体，将固体加热到85--95℃,使其分解，蒸馏，得粗产物间二氟苯，粗产物用中和溶液、盐溶液洗涤之后，再次进行蒸馏，收集85--90℃的馏分，得纯品间二氟苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C17/38, C07C17/12, C07C245/20, C07C25/13
【公开号】CN105503512
【申请号】CN201510982073
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日