一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟哌啶醇药物主要用于各种急、慢性精神分裂症。特别适合于急性青春型和伴有 敌对情绪及攻击行动的偏执型精神分裂症，亦可用于对吩噻嗪类治疗无效的其他类型或慢 性精神分裂症，焦虑性神经症，小剂量本品治疗有效，能消除不自主的运动，又能减轻和消 除伴存的精神症状，呕吐及顽固性呃逆。本品为丁酰苯类抗精神病药的主要代表，作用与氯 丙嗪相似，有较强的多巴胺受体拮抗作用。在等同剂量时，其拮抗多巴胺受体的作用为氯丙 嗪的20~40倍，因此属于强效低剂量的抗精神病药。特点为:抗焦虑症、抗精神病作用强而 久，对精神分裂症与其他精神病的躁狂症状都有效。镇吐作用亦较强，但镇静作用弱。降温 作用不明显。抗胆碱及抗NA的作用较弱，心血管系统不良反应较少。口服吸收快，3~6小时 血浆浓度达高峰。11/2-般为21小时（13~35小时）。在肝内代谢，单剂口服后约40 %在5日 内由尿排出。胆汁也可排泄少量。麻醉药、镇痛药、催眠药合用时，可互相增效，合并使用时 应减量。与氟西汀合用时，可加重锥体外系反应。与甲基多巴合用时，能加重精神症状，应注 意避免。与抗高血压药合用时，可使血压过度降低。与肾上腺素合用时，可导致血压下降。用 苯巴比妥可使本品血浓度下降。4-氯丁腈作为氟哌啶醇药物中间体，其合成方法优劣对于 提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，包括如下 步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入1-氯-4，4-二羟基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液（3) 2.1-2.6mol，氧化铝1.5mol，环己烷300ml，控制搅拌速度在130-170rpm，升高溶液温度至 90-97°C，保持回流2-4h，降低溶液温度至70-77°C，继续反应90-1 lOmin，降低溶液温度 至6--9°C，静置70-90min，溶液分层，取出油层，用甲苯提取5-7次，盐溶液洗涤，丙睛洗 涤，三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈(1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的2-硝基苯酚溶液质量分数为60-65%，步骤（i)所述的环己 烷质量分数为30-35%，步骤（i)所述的甲苯质量分数为50-55%，步骤（i)所述的盐溶液 为氯化铵、溴化钾中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为70-75%，步骤(i)所述的 三乙胺质量分数为65-68%，步骤（i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意 一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-98%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在反应容器中加入1-氯-4，4-二羟基丁胺(2) 1 · 6mo 1，质量分数为60 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.1111〇1，氧化铝1.5111〇1，质量分数为30%环己烷3001111，控制搅拌速度在130印111，升 高溶液温度至90°C，保持回流2h，降低溶液温度至70°C，继续反应90min，降低溶液温度至6 °C，静置70min，溶液分层，取出油层，用质量分数为50 %甲苯提取5次，氯化铵溶液洗涤，质 量分数为70 %丙睛洗涤，质量分数为65 %三乙胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为90 % 硝基甲烧中重结晶，得晶体氯丁臆136.45g，收率82%。
[0013] 实例2:
[0014] 在反应容器中加入1-氯-4，4-二羟基丁胺(2) 1 · 6mo 1，质量分数为62 % 2-硝基苯酚 溶液(3)2.3mol，氧化铝1.5mol，质量分数为32%环己烷300ml，控制搅拌速度在150rpm，升 高溶液温度至92°C，保持回流3h，降低溶液温度至72°C，继续反应95min，降低溶液温度至7 °C，静置80min，溶液分层，取出油层，用质量分数为52 %甲苯提取6次，氯化铵溶液洗涤，质 量分数为72%丙睛洗涤，质量分数为67 %三乙胺洗涤，固体氢氧化钠脱水，在质量分数为 93%硝基甲烧中重结晶，得晶体4-氯丁臆141.44g，收率85%。
[0015]实例3:
[0016] 在反应容器中加入1 -氯-4，4-二羟基丁胺(2) 1 · 6mo 1，质量分数为65 % 2-硝基苯酚 溶液（3)2.6111〇1，氧化铝1.5111〇1，质量分数为35%环己烷3001111，控制搅拌速度在170印111，升 高溶液温度至97°C，保持回流4h，降低溶液温度至77°C，继续反应llOmin，降低溶液温度至 °C°C，静置90min，溶液分层，取出油层，用质量分数为55 %甲苯提取7次，氯化铵溶液洗涤， 质量分数为75 %丙睛洗涤，质量分数为68 %三乙胺洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为 98%硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈153.09g，收率92%。
【主权项】
1. 一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在 反应容器中加入1-氯-4，4-二羟基丁胺（2) 1.6mol，2-硝基苯酚溶液(3) 2.1-2.6mo 1，氧化 铝1.5mol，环己烷300ml，控制搅拌速度在130-170rpm，升高溶液温度至90-97°C，保持回 流2-4h，降低溶液温度至70-77°C，继续反应90-1 lOmin，降低溶液温度至6-9°C，静置 70-90min，溶液分层，取出油层，用甲苯提取5-7次，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，三乙胺洗涤， 脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈（1);其中，步骤⑴所述的2-硝基苯酚 溶液质量分数为60-65%，步骤（i)所述的环己烷质量分数为30-35%，步骤（i)所述的甲 苯质量分数为50-55%，步骤(i)所述的盐溶液为氯化铵、溴化钾中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的丙睛质量分数为70-75%。3. 根据权利要求1所述一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 骤（i)所述的三乙胺质量分数为65-68%。4. 根据权利要求1所述一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-98%。
【专利摘要】一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入1-氯-4,4-二羟基丁胺1.6mol,2-硝基苯酚溶液2.1--2.6mol,氧化铝1.5mol,环己烷300ml,控制搅拌速度在130--170rpm,升高溶液温度至90--97℃,保持回流2--4h,降低溶液温度至70--77℃，继续反应90--110min,降低溶液温度至6--9℃，静置70--90min,溶液分层，取出油层，用甲苯提取5--7次，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C253/00, C07C255/10, C07C253/34
【公开号】CN105503650
【申请号】CN201510992413
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日