一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙辛吲哚盐酸盐药物能够阻滞单胺递质(主要为肾上腺素和5-HT)再摄取，使突触 间隙单受含量升高而产生抗抑郁作用。阻断多种递质受体，它与治疗作用无关，却是诸多不 良反应的主要原因，如阻滞乙酰胆碱Μ受体，可能出现口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、 尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍;阻滞肾上腺素 al受体，可能出现加强哌唑嗪的降压作 用、体位性低血压、头昏、反射性心动过速;阻滞组胺H1受体，可出现加强中枢抑制剂作用、 镇静、嗜睡、增加体重、降低血压;阻滞多巴胺D2受体，可出现锥体外系症状、内分泌改变。丙 辛吲哚作为丙辛吲哚盐酸盐药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减 少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，包 括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷210-260ml，亚硫酸钠0 · 51-0 · 55mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶 液温度至70-75 °C，滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11-0.13mo 1，滴加时间控制在2-3h，保持 回流状态8-9h，冷却后，倒入200ml的氯化钠溶液，降低溶液温度至6-9°C，分去水层，己烷 层用盐溶液洗涤，加入200ml氯化钾溶液，加入草酸溶液，调节溶液pH为4一5，分去水层，水 层中加入环己烷200ml，用亚硫酸氢钾溶液调节pH至10-11，分出环己烷层，水层用环己烷 层提取3-5次，合并环己烷层，用硝酸钠溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，得油状物，将 其溶于300ml乙腈中，降低溶液温度至3-5°C，加入草酸溶液调节溶液pH为4一5，析出固体， 在三氯乙烯中重结晶，得丙辛吲哚（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10-15%，步骤(i)所述的盐溶液 为硫酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤(i)所述的草酸溶液的质量分数为20-25%，步骤(i) 所述的环己烷质量分数为90-95%，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为35-40%， 步骤(i)所述的硝酸钠溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五 氧化二磷中的任意一种，步骤（i)所述的乙腈质量分数为85-90%，步骤（i)所述的三氯乙 烯质量分数为95-98 %。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种丙辛剛噪盐酸盐药物中间体丙辛剛噪的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2101111，亚硫酸钠0.51111〇1，控制搅拌速度130印111，升高溶液温度至70°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.1 lmo 1，滴加时间控制在2h，保持回流状态8h，冷却后，倒入200ml质量 分数为10%的氯化钠溶液，降低溶液温度至6°C，分去水层，己烷层用硫酸钾溶液洗涤，加入 200ml氯化钾溶液，加入质量分数为20 %草酸溶液，调节溶液pH为4，分去水层，水层中加入 质量分数为90%环己烷200ml，用质量分数为35%亚硫酸氢钾溶液调节pH至10,分出环己烷 层，水层用环己烷层提取3次，合并环己烷层，用质量分数为15%硝酸钠溶液洗涤，活性氧化 铝脱水，蒸出环己烷，得油状物，将其溶于300ml质量分数为85%乙腈中，降低溶液温度至3 °C，加入草酸溶液调节溶液pH为4-5，析出固体，在质量分数为95%三氯乙烯中重结晶，得 丙辛吲哚12.29g，收率56%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷230ml，亚硫酸钠0 · 53mol，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至72°C，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.12mo 1，滴加时间控制在2h，保持回流状态8h，冷却后，倒入200ml质量 分数为125%的氯化钠溶液，降低溶液温度至7°C，分去水层，己烷层用溴化钠溶液洗涤，加 入200ml氯化钾溶液，加入质量分数为23 %草酸溶液，调节溶液pH为4，分去水层，水层中加 入质量分数为92%环己烷200ml，用质量分数为37 %亚硫酸氢钾溶液调节pH至10，分出环己 烷层，水层用环己烷层提取4次，合并环己烷层，用质量分数为17%硝酸钠溶液洗涤，五氧化 二磷脱水，蒸出环己烷，得油状物，将其溶于300ml质量分数为87%乙腈中，降低溶液温度至 4°C，加入草酸溶液调节溶液pH为4,析出固体，在质量分数为97%三氯乙烯中重结晶，得丙 辛吲哚12.95g，收率59%。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2601111，亚硫酸钠0.55111〇1，控制搅拌速度160印111，升高溶液温度至75°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.13mo 1，滴加时间控制在3h，保持回流状态9h，冷却后，倒入200ml质量 分数为15%的氯化钠溶液，降低溶液温度至9°C，分去水层，己烷层用硫酸钾溶液洗涤，加入 200ml氯化钾溶液，加入质量分数为25 %草酸溶液，调节溶液pH为5，分去水层，水层中加入 质量分数为95%环己烷200ml，用质量分数为40%亚硫酸氢钾溶液调节pH至11，分出环己烷 层，水层用环己烷层提取5次，合并环己烷层，用质量分数为20%硝酸钠溶液洗涤，活性氧化 铝脱水，蒸出环己烷，得油状物，将其溶于300ml质量分数为90%乙腈中，降低溶液温度至5 Γ，加入草酸溶液调节溶液pH为5,析出固体，在质量分数为98%三氯乙烯中重结晶，得丙辛 吲哚13.83g,收率63 %。
【主权项】
1. 一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并(b)吲哚(2)0.OSlmol，己 烷210-260ml，亚硫酸钠0.51 - 0.55mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至70- 75°C，滴加二甲氨基胺丙烷（3)0.11-0.13111 〇1，滴加时间控制在2-311，保持回流状态8- 9h，冷却后，倒入200ml的氯化钠溶液，降低溶液温度至6-9°C，分去水层，己烷层用盐溶液 洗涤，加入200ml氯化钾溶液，加入草酸溶液，调节溶液pH为4一5，分去水层，水层中加入环 己烷200ml，用亚硫酸氢钾溶液调节pH至10-11，分出环己烷层，水层用环己烷层提取3-5 次，合并环己烷层，用硝酸钠溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，得油状物，将其溶于300ml 乙腈中，降低溶液温度至3-5°C，加入草酸溶液调节溶液pH为4一5，析出固体，在三氯乙烯 中重结晶，得丙辛吲哚（1);其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为10-15%，步骤 (i)所述的盐溶液为硫酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤（i)所述的草酸溶液的质量分数为 20-25%，步骤（i)所述的环己烷质量分数为90-95%。2. 根据权利要求1所述一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为35-40%。3. 根据权利要求1所述一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的硝酸钠溶液质量分数为15-20%。4. 根据权利要求1所述一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、五氧化二磷中的任意一种。5. 根据权利要求1所述一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的乙腈质量分数为85-90%。6. 根据权利要求1所述一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步骤(i)所述的三氯乙烯质量分数为95-98%。
【专利摘要】一种丙辛吲哚盐酸盐药物中间体丙辛吲哚的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入环辛并(b)吲哚0.081mol,己烷210—260ml,亚硫酸钠0.51—0.55mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至70--75℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11—0.13mol,滴加时间控制在2—3h,保持回流状态8—9h,冷却后，倒入200ml的氯化钠溶液，分去水层，己烷层用盐溶液洗涤，加入200ml氯化钾溶液，加入草酸溶液，调节溶液pH为4—5，分去水层，水层中加入环己烷200ml,用亚硫酸氢钾溶液调节pH至10—11，分出环己烷层，水层用环己烷层提取3—5次，合并环己烷层，用硝酸钠溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸出环己烷，得油状物，将其溶于300ml乙腈中，加入草酸调节溶液pH为4—5，析出固体，在三氯乙烯中重结晶，得丙辛吲哚。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D209/94
【公开号】CN105566203
【申请号】CN201510995772
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月24日