一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法。该组合物中的处方中包含主药盐酸考来维仑及两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂，其制备方法避免了湿法制粒或干法制粒中的复杂工艺，克服了大剂量主药含量的片剂流动性差、含量均匀度差、片重过大患者顺应性低的缺陷和不足、可通过粉末直接压片的制剂技术制得。本发明的盐酸考来维仑片剂处方合理，制备工艺简便稳定，对辅料的选择及主辅料的比例选择达到较好的效果，生产成本较低，有利于工业化应用。
【专利说明】一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]考来维仑，英文名为:Colesevelam,colesevelam hydrochloride,商品名 WelChol,化学名为:N，N，N-三甲基-6- (2-丙烯基氨基)~1~己铵与(氯甲基)环氧乙烷、 2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式:(C13H27N)n.(C12H27ClN2) n.(C3H7N)n.(C3H5ClO)n.xHCl,是美国 GelTex Pharmaceuls Inc Centre 公司开发的一个非吸收型的胆汁酸螯合剂，2000年FDA批准用于治疗高胆固醇血症，2000年9月在美国首次上市。
[0003]考来维仑是一种胆汁酸螯合剂，它是一种服用后不被吸收入血、在肠道中通过结合胆汁酸抑制其重吸收而降低血脂的多聚体。考来维仑可单独使用或与其他降脂药物联合应用，用于降低原发性高血脂成人患者和家族性儿童患者的低密度脂蛋白(LDL-C)水平，也可用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考来维仑由于疗效确切，副作用小，在国外多将其作为配合饮食和运动疗法，降低中、轻度高血脂的重要药物使用，该药也可与常规降脂药配合，如他汀类，联合使用来降低血脂水平。
[0004]由于考来维仑属于胆汁酸螯合剂类血脂调节药物，不溶于水，不易被消化酶破坏， 口服不吸收，因此，在肠道中与胆汁酸阴离子形成络合物后随粪便排出，从而阻断胆汁酸的重吸收，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶(7 a-羟化酶)处于激活状态，加强肝中胆固醇向胆汁酸的转化，在减少胆固醇吸收的同时，肝胆固醇水平下降。结果肝细胞表明LDL受体数量代偿性增加，促进血浆中LDL向肝转移，导致血浆LDL-C和总胆固醇(TC)浓度降低。与传统的胆汁酸螯合剂考来烯胺和考来替泊相比，考来维仑螯合胆汁酸的能力更强，约为前两者的2-3倍，且胃肠道副作用更小。
[0005]对已公开现有 技术中盐酸考来维仑片剂进行分析，该片剂采用微晶纤维素作为干粘合剂、二氧化硅作为助流剂、硬脂酸镁作为润滑剂、HPMC和甘油酯作为包衣材料，采用干法制粒压片的工艺制备。已公开的现有技术中主要存在主药含量过大、辅料种类和量多、制备工艺复杂、生产成本高、患者顺应性差，等问题。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种制备方法简单、可行的盐酸考来维仑片剂的制备方法，改进了现有的考来维仑片剂制备工艺，减少了辅料种类，简化了制剂处方，优化了制备工艺。
[0007]为实现上述目的，本发明采用了粉末直接压片的方法制备。目前，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。其工艺流程如下:
药物+辅料一粉碎一过筛一混合一(加润滑剂)混合一压片
粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制。
[0008]为实现上述目的，本发明的技术方案如下:
一种包含盐酸考来维仑的药物组合物一种盐酸考来维仑的片剂，其处方中含有两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂。
[0009]其中，娃化微晶纤维素为型号Prosolv-50的娃化微晶纤维素或型号Prosolv-90 的硅化微晶纤维素或二者的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉中一种或两种。
[0010]其中，Prosolv-50的硅化微晶纤维素与型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素的混合比例为1:2-3:1。
[0011]该组合物为椭圆形的异形片，片重为800-950mg。
[0012]该组合物的硬度范围为15_40kg。
[0013]该组合物的制备方法为粉末直接压片。
[0014]该药物组合物制备方法的主要工艺如下所示:
(1)将主药盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素分别过20目筛；
(2)将主药盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素混合，加入润滑剂硬脂酸镁，混合；
(3)粉末直接压片，控制片重和硬度在合适的范围内；
(4)薄膜包衣即得。
[0015]其中，可将盐酸考来维仑和微晶纤维素分别过20目筛然后混合，或者共同过20目筛后混合。
[0016]采用常用的胃溶型薄膜包衣粉Opadry II，并控制片重的增重达到3_6%。
[0017]表1盐酸考来维仑硬度测定结果
【权利要求】
1.一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该药物组合物处方中含有两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于单剂量的处方组成中盐酸考来维仑按重量计为500-625mg、硅化微晶纤维素按重量计为150_300mg、 润滑剂为2-10mg。
3.根据权利要求1或2所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于硅化微晶纤维素为型号Prosolv-50的娃化微晶纤维素或型号Prosolv-90的娃化微晶纤维素或二者的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉中一种或两种。
4.根据权利要求3所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于 Prosolv-50的硅化微晶纤维素与型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素的混合比例为 1:2-3:1。
5.根据权利要求1-4所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该组合物为椭圆形的异形片，片重为800-950mg。
6.根据权利要求1-4所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该组合物的硬度范围为15-40kg。
7.根据权利要求1所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于其制备方法为粉末直接压片。
8.根据权利要求7所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于粉末直接压片的制备工艺主要包括如下步骤:(1)将主药盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素分别过20目筛；(2)将主药盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素混合，加入润滑剂，混合；(3)粉末直接压片，控制片重和硬度在合适的范围内；(4)薄膜包衣制得。
9.如权利要求9所 述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于可将盐酸考来维仑和微晶纤维素分别过20目筛然后混合，或者共同过20目筛后混合。
10.如权利要求9所述的包衣工艺，采用常用的胃溶型薄膜包衣粉OpadryII，并控制片重的增重达到3-6%。
【文档编号】A61P3/06GK103585128SQ201310576051
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年11月18日 优先权日:2013年11月18日
【发明者】胡延臣, 高莹, 刘莱, 张伟强, 肖萱, 杨青松 申请人:北京泰德制药股份有限公司