专利名称：盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸兰地洛尔组合物及制备这种组合物的方法。本发明的组合物包含盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。
背景技术：
盐酸兰地洛尔(英文名LandiololHydrochloride ；化学名4_[ QS) _2_ 羟基-3-[[2-[(4-吗啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1， 3-二氧五环]甲酯盐酸盐)是日本小野药品工业株式会社开发的速效型受体拮抗剂， 用于调节心动过速型心律失常的心率，主要拮抗存在于心脏的β 1受体，通过抑制由儿茶酚胺引起的心博数增加，改善心动过速性心律失常。临床上可以用于治疗手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗；手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑窦性心动过速)的紧急治疗。盐酸兰地洛尔与同类药艾司洛尔相比，具有以下优势1、心脏选择性更高体外研究显示，兰地洛尔的β 1/ β 2值为255，艾司洛尔为33，心脏选择性约为艾司洛尔的8倍； 2、起效更迅速Junichi等人的实验表明，静脉注射:3mg/kg剂量的兰地洛尔在30秒内可产生减缓心率作用，而5mg/kg的艾司洛尔在2分钟内才能起效；3、作用时间更短兰地洛尔减缓心率作用的持续时间为4分钟左右，而艾司洛尔约为9分钟；4、副作用更小资料显示，艾司洛尔最主要的不良反应为是低血压，注射时低血压发生率为63%，停止用药后持续低血压发生率为80%。而兰地洛尔不良反应发生率为15.6%，低血压的发生率为11.7%， 较艾司洛尔更为安全。艾司洛尔是临床上使用的第一个超短效、选择性的第二代β ι-受体阻滞剂。盐酸兰地洛尔则是在艾司洛尔基础上进行结构改进而获得的新化合物。无论是从疗效还是安全性来说，兰地洛尔均比艾司洛尔更具优势，可作为艾司洛尔的换代产品。
发明内容
本发明提供了一种盐酸兰地洛尔药物组合物及其制备方法。本发明的组合物在固体和液体状态下的稳定性都较好。本发明涉及的药物组合物包括作为活性成分的盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。如下面所说明，适当的赋形剂及碱或缓冲剂的组合物可以减少盐酸兰地洛尔的降解。本发明提供稳定的盐酸兰地洛尔组合物和制备方法，与其它不是根据本发明的方法制备的盐酸兰地洛尔组合物相比，在溶解、冻干、重构和/或稀释时更加稳定。在溶液状态下，盐酸兰地洛尔稳定性较差，其降解的途径主要有水解和消旋两种。 它在酸性和碱性条件下均易水解(其水解产物如
图1所示)。经研究发现，通过控制配液时溶液的温度以及溶液的PH值可有效抑制盐酸兰地洛尔的降解过程。
权利要求
1.一种注射用盐酸兰地洛尔组合物，该组合物包含活性物质盐酸兰地洛尔、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。
2.一种注射用盐酸兰地洛尔组合物的制备方法，其特征在于首先，将至少一种适当的冻干粉针赋形剂溶于注射用水中以形成溶液；然后，用碱或缓冲剂调节溶液的PH值至适当范围；最后，加入盐酸兰地洛尔溶解，并冻干溶液至干燥。
3.权利要求2的方法，其特征在于，注射用水的温度应控制在10°C以下。
4.权利要求2的方法，其特征在于，所述的赋形剂为氨基酸。
5.权利要求4的方法，其特征在于，所述的氨基酸为组氨酸和/或精氨酸。
6.权利要求2-5中的任何一项的方法，其中用碱或缓冲剂将溶液pH调节到约5.0至约
7.权利要求6的方法，其中将溶液pH调节到约5.5至约6. 5。
8.如权利要求2-7的任何一项中要求保护的方法，其中缓冲剂是枸橼酸和枸橼酸钠缓冲液。
9.如权利要求2-7的任何一项中要求保护的方法，其中缓冲剂是磷酸盐缓冲液。
10.根据权利要求2-9所述注射用盐酸兰地洛尔组合物的制备方法，其特征在于冷冻干燥包括预冻和升华干燥；其中预冻过程中冻干机的前箱的预冻温度为_35°C _45°C，保温，保温期间冻干机的后箱温度降至-40°C -50°C ；在升华干燥过程中，在抽真空条件下， 以每小时2 4°C升温升华，直至干燥。
全文摘要
本发明涉及固体状态和液体状态下均稳定的盐酸兰地洛尔药物组合物和制备这些组合物的方法。这些组合物包括盐酸兰地洛尔、适当的冻干粉针赋形剂以及碱或缓冲剂。
文档编号A61K9/19GK102232930SQ20101016426
公开日2011年11月9日 申请日期2010年5月6日 优先权日2010年5月6日
发明者冒宜兰, 姚晓敏, 张璐, 曹于平, 朱磊, 汪宗华, 郁博媛 申请人:南京海辰药业有限公司