一种药物中间体的合成方法
【专利摘要】本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法，以6-氯-5-羟基-3-羰基-己酸甲酯为起始原料，合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯，不仅生产成本低，而且生产流程简单，易于工业化生产。
【专利说明】-种药物中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。
[0002]
【背景技术】
[000引 2-((4R，6巧-6-甲酵基-2, 2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-己酸甲醋是一种重 要的药物合成中间体，其合成成本W及终产品中目标产物的纯度直接影响着药物合成成本 W及合成路线工业化生产的推广性。
[0004] 目前，常用的合成方式，仍然是在95、7年间，公开的合成方式。
[0005] -种方式是：
【权利要求】
1. 一种药物中间体的合成方法，其特征是合成路线如下：
其合成步骤如下： 第一步，D-2-Me在烷基甲氧基硼烷一硼氢化物的还原体系中，低温条件下，还原为 D-3-Me ; 第二步，D-3-Me在2, 2 -二甲氧基丙烷保护剂的作用下，与对甲苯磺酸或对甲苯磺酸 吡啶盐发生还原反应，生成D-4-Me ; 第三步，D-4-Me在四丁基氯化铵的催化下与和醋酸根离子发生交换反应生成D-5-Me ; 第四步，D_5_Me在O 50°C的条件下，喊水解生成D_6_Me ; 第五步，D-6-Me经斯文（swern)氧化反应氧化生成D-7-Me。
2. 根据权利要求1所述的药物中间体的合成方法，其特征是，所述步骤中独立地优选 以下任意一个或者多个优选条件， 所述第一步中，用于发生还原反应的溶剂介质为四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、叔丁基 二甲醚、二氯甲烷的一种或两种； 所述第一步中，反应的温度为-5(T-80°C ; 所述第一步中，采用烷基甲氧基硼络合下氢负离子转移还原，烷基甲氧基硼烷选自二 乙基甲氧基硼，二丙基甲氧基硼，二丁基甲氧基硼，二异丁基甲氧基硼，二（1，2-二甲基丙 基）甲氧基硼，二环己基甲氧基硼等； 所述第一步中，硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌等中的任意一种； 所述第一步中，D-2-Me、还原剂、烷基甲氧基硼物质量比优选为1 :1~2 :0. 5~1 ; 所述第二步中，溶剂介质为丙酮、甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢 呋喃中的一种或两种； 所述第二步中，D-3-Me、2, 2 -二甲氧基丙烷、催化剂物质的量比为I : f 10 : ο. οΓο. 1 ； 所述第二步中反应温度为0_70°c ; 所述第三步中，所述反应中溶剂介质为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷 酮中的任意一种或者无溶剂； 所述第三步中反应的温度为80-120°C ; 所述第三步中D-4-Me、醋酸钠、四丁基氯化铵的物质量比为1 :广4 :0. 1、. 5 ; 所述第四步中，碱水解的溶剂为甲醇，乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈中的一种或 两种； 所述第四步中碱优选自为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，所述碱 的用量为0. 1-2.0当量； 所述第五步中，反应介质为二氯甲烷和二甲亚砜混合溶剂的三乙胺溶液，所述反应温 度为-78-0°C ;还包括有活化剂，所述活化剂为草酰氯。 3. D_3_Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-3喊水解生成D-3-Na ; 第二步，D_3_Na经齒甲烧醋化生成D_3_Me。
4. 根据权利要求3所述的D-3-Me的制备方法，其特征是：所述步骤中独立地优选以下 任意一个或者多个优选条件， 所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种； 所述第一步中，反应的温度为20-KKTC ; 所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意 一种；所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量； 所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢 呋喃中的一种或两种； 所述第二步中，甲基化试剂为碘甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1. 0-5当量； 所述第二步酯化反应的反应温度为0_70°C。 5. D_4_Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-4碱水解生成D-4-Na ; 第二步，D_4_Na经齒甲烧醋化生成D_4_Me。
6. 根据权利要求5所述的D-4-Me的制备方法，其特征是，所述步骤中独立地优选以下 任意一个或者多个优选条件， 所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种； 所述第一步中，反应的温度为20-KKTC ; 所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意 一种；所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量； 所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢 呋喃中的一种或两种； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1. 0-5当量； 所述第二步酯化反应的反应温度为0_70°C。 7. D-6-Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-6碱水解生成D-6-Na; 第二步，D-6-Na经卤甲烷酯化生成D-6-Me。
8. 根据权利要求7所述的D-6-Me的制备方法，其特征是，所述步骤中独立地优选以下 任意一个或者多个优选条件， 所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种； 所述第一步中，反应的温度为20-KKTC ; 所述第一步中，用于碱水解的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种； 所述第一步中，用于碱水解的碱的用量为1-2当量； 所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢 呋喃中的一种或两种； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷、氯甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1. 0-5当量； 所述第二步酯化反应的反应温度为0_70°C。 9. D-7-Me的制备方法，其特征是合成路线如下：
第一步，D-7碱水解生成D-7-Na; 第二步，D-7-Na经卤甲烷酯化生成D-7-Me。
10. 根据权利要求9所述的D-7-Me的制备方法，其特征是，所述步骤中独立地优选以 下任意一个或者多个优选条件， 所述第一步中，用于发生碱水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种； 所述第一步中，反应的温度为20-KKTC ; 所述第一步中，用于碱水解的碱优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意 一种；所述第一步中，用于碱水解的碱用量为1_2当量； 所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢 呋喃中的一种或两种； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷优选为碘甲烷、氯甲烷或者溴甲烷； 所述第二步中，甲基化试剂卤甲烷的用量为1. 0-5当量； 所述第二步酯化反应的反应温度为0_70°C。
【文档编号】C07D319/06GK104513222SQ201310448175
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月27日 优先权日:2013年9月27日
【发明者】陈本顺, 周长岳, 徐秋斌 申请人:南京欧信医药技术有限公司