作为抗增殖剂的二氢碟啶化合物的制作方法

专利名称：作为抗增殖剂的二氢碟啶化合物的制作方法
专利说明作为抗增殖剂的二氢蝶啶化合物 本发明涉及嘧啶衍生物，其制备方法，含其的药物组合物，制备该药物组合物的方法和其在治疗和处置由polo状激酶介导的状况中的用途。
许多当前的用于细胞增殖疾病如癌症和牛皮癣的治疗方案利用抑制DNA合成的化合物。抑制DNA合成的化合物可以常常证明是对许多种类的细胞是有毒的。然而，在快速分裂的细胞如肿瘤细胞上所标记的毒性效应常常被注意到提供了益处，根据这种化合物的一般的毒性性质。因此，通过除抑制DNA合成以外的机制作用的备选的抗增殖剂可以提供选择性靶定增殖细胞的潜能。
细胞周期蛋白依赖激酶族(Cdks)已经长期以来被认为是细胞周期的主调节剂，但是越来越多的不同的蛋白质激酶正在出现成为细胞周期进展的关键组分。在这些之中的是polo状激酶族(Plks)，丝氨酸/苏氨酸激酶，其在调节通过细胞周期的进展中起到多重作用。在人体中，已经识别了四个不同的族成员。这些是Plk1、Plk2(Snk)、Plk3(Fnk，Prk)和Plk4(Sak)。
最佳表征的族成员是Plk1，其从酵母到人中保持并且已经涉及许多有丝分裂过程，包括在G2-M转变时的Cdc25C和Cdk1/细胞周期蛋白B的活化，中心体成熟，纺锤体形成和组装(Glover等1998，GenesDev.123777-87；Barr等2004，Nat.Rev.Mol.Cell Biol 5429-441)。在有丝分裂的更后的阶段中，Plk1涉及到姐妹染色单体的分离，促进后期复合体的组元的活化和在胞质分裂期间septin调节(van Vugt &Medema 2005，Oncogene 242844-2859)。
Plk1在广谱性的癌症类型(包括乳房癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食管癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和黑素瘤)中是过表达的(Wolf等1997，Oncogene 14543-549；Knecht等1999，Cancer Res.592794-2797；Wolf等2000，Pathol.Res.Pract.196753-759；Takahashi等2003，Cancer Sci.94148-152)。Plk1的表达常常与差的患者预后有关。结论是Plk1提高是肿瘤生成的原因而非结果，因为一项研究证明了Plk1的过表达或组成型表达诱发了哺乳动物细胞的恶性转化，在裸小鼠中引起瘤形成(Smith等1997，Biochem.Biophys.Res.Commun 234397-405)。
Plk1抑制的治疗潜能已经在使用反义寡核苷酸(ASO)和小分子RNA(siRNA)的研究中被证明。Plk1水平的下降导致了肿瘤细胞的增殖的抑制和体内和体外细胞活力的损失，但是没有抑制初级细胞的增殖(Spankuch-Schmitt等2002，Oncogene 213162-3171；Elez等2003，Oncogene 2269-80)。抗Plk1抗体的微量注射在HeLa肿瘤细胞中诱发了有丝分裂突变。这些细胞显示了染色质和单星状微管的非正态分布，同时正常的成纤维细胞在细胞周期的G2阶段中短暂捕获成单个的单核细胞(Lane & Nigg 1996 J.Cell Biol.1351701-1713)。这些结果建议了Plk1抑制特别地靶向具有检查点缺陷的癌细胞，同时具有完整检查点通道的细胞受到较小影响。
尽管其它族成员的确切作用仍然基本上是未知的，在紫杉醇或诺考达唑存在下Plk2的湮没显著地增加了细胞凋亡，这建议了在纺锤体损伤后Plk2可以防止有丝分裂突变(Burns等2003，Mol Cell Biol235556-5571)。同样，哺乳动物细胞中的Plk4的湮没诱发了细胞凋亡(Li等2005，Neoplasia 7312-323)并且随着有丝分裂和细胞凋亡的细胞增加，无plk4小鼠胚胎捕获(Hudson等2001，Curr Biol 11441-446)。
Plk3看起来还在有丝分裂起到作用，类似于Plk1，其已经据报道使Cdc25C磷酸化，调节微管动力并且涉及中心体作用。Plk3的过表达已经在乳房癌和卵巢癌两者中被观察到，而在相邻正常的组织中具有极小表达或者没有表达。提高的蛋白水平与提高的有丝分裂有关并且还显著地与患者的降低的中值存活时间有关系(Weichert等2005，Virchows Arch 446442-450；Weichert等2004 Br.J.Cancer90815-821)。
这些发现建议了Plk族成员的药理学抑制剂应当对于治疗增殖疾病(包括实体瘤如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤)具有治疗价值。另外Plk抑制剂应当可用于治疗与非受控细胞增殖有关的其它紊乱。
作为具有抗增殖活性的活性物质，蝶啶酮(pteridinone)衍生物是由现有技术中已知的。WO 01/019825和WO 03/020722描述了用于治疗肿瘤疾病的蝶啶酮(pteridinone)衍生物的用途。
许多类型的肿瘤的抵抗力要求开发用于对抗肿瘤的新的药物组合物。
本发明的目标是提供一种具有抗增殖活性的新的化合物。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物
其中 R1、R2各自独立地是氢，任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环； R3是氢、任选被取代的C1-12烷基、任选被取代的C2-12链烯基、任选被取代的C2-12炔基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的C3-12环烷基、任选被取代的C3-12环烯基、任选被取代的C7-12多环烷基、任选被取代的C7-12多环烯基、任选被取代的C5-12螺环烷基、任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烷基、或任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烯基； Rc，Rd各自独立地是氢，任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环；或者 任选地，R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一合起来是任选地包括1个杂原子的饱和或不饱和的C1-4烷基桥； R4各自独立地是-CN、羟基、-NR6R7、卤素、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C1-5烷氧基、任选被取代的C3-6环烷氧基、任选被取代的C2-5链烯氧基、任选被取代的C2-5炔氧基、任选被取代的C1-6烷硫基、任选被取代的C1-6烷基亚磺酰(sulphoxo)或者任选被取代的C1-6烷基磺酰； p是0、1或2； Q1是-C(＝X)-NRaRb，-NRa2Rb2，-S(O)2-NRa3Rb3，S(O)k-Ra4，-C(＝X)-ORa5，-ORa6； k是0、1或2； Ra是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb是-Ln-R5m，或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环； Ra2是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb2是-Ln-R5m，或者Ra2和Rb2与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环； Ra3是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb3是-Ln-R5m，或者Ra3和Rb3与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环； Ra4是-Ln-R5m； Ra5是-Ln-R5m； Ra6是-Ln-R5m； L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基、任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基、任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的包括1或2个氮原子的杂芳基； n是0或1 m是1或2 R5是选自以下的基团任选被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基和-NR8R9； R6、R7各自独立地是氢或任选被取代的C1-4烷基； R8、R9各自独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰； X是O、S或H2； Ar是5元或6元芳族或杂芳族环，其任选地包括至少一个选自氮、 氧和硫的环杂原子；和 RN是氢、-NH2、-OH、-CN、-C≡CH、-C(＝O)NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基硫基或C1-3烷基氧基，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
术语烷基，包括为其它基团的一部分的烷基，除非另有说明，包括支链的和无支链的具有1-12个碳原子的烷基。C1-12烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。除非另有说明，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基包括全部可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团正丙基和异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基、等等。
在上述提及的烷基中，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，烷基可被以下取代基取代＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。烷基的全部氢原子可以任选地被取代基替代，例如，三氟甲基是其中全部氢原子已经被氟原子替代的甲基。
术语烷基桥，除非另有说明，包括支链的和无支链的具有1-5碳原子的烷基桥基团，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基和亚戊基桥。除非另有说明，术语亚丙基，亚丁基和亚戊基包括全部可能的异构形式。在上述烷基桥中，1或2个C原子可以任选地被一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子替代。
术语链烯基(包括为其它基团的一部分的那些)，除非另有说明，包括支链的和无支链的含至少一个碳-碳双键的具有2-10个碳原子的烯烃基。C2-10链烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基壬烯基和癸烯基。除非另有说明，上述的术语丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基和癸烯基还包括全部可能的异构形式。例如，术语丁烯基包括1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基和1-乙基-1-乙烯基。
在上述提及的链烯基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，链烯基可被以下取代基取代＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。链烯基的全部氢原子可以任选地被替代，例如三氟乙烯基团是其中全部氢原子已经被氟原子替代的乙烯基。
术语炔基(包括为其它基团的一部分的那些)，除非另有说明，包括支链的和无支链的含至少一个三键的具有2-10个碳原子的炔基。C2-10炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基。除非另有说明，术语丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基和癸炔基还包括全部可能的异构形式。例如，术语丁炔基包括1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基。
在上述提及的炔基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，炔基可被以下取代基取代＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。炔基的全部氢原子也可能任选地被替代。
术语芳基包括具有6-14个碳原子的芳族环体系，所述芳族环体系包括一个或多个具有6-14个环原子的环，其中至少一个环是芳族的。C6-14芳基的实例包括苯基(C6)，茚基(C9)，萘基(C10)，芴基(C13)，蒽基(C14)，和菲基(C14)。在上述芳基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，芳基可被以下取代基取代OH；NO2；CN；NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基或CF3；任选被取代的-OC1-3烷基，例如-OMe，-OEt，OCHF2，或者OCF3；-COOH，-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt，或者-CONH2。
术语包括1或2个氮原子的杂芳基包括具有5-14个环原子的杂芳族环系统，所述杂芳族环系统包括一个或多个具有5-14个环原子的环，其中至少一个环是芳族的并且其中所述环原子中的一个或两个被氮原子替代，其余环原子是碳原子。杂芳基(其中至多两个碳原子被一个或两个氮原子替代，其包括一个环)的实例包括吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基和嘧啶基。杂芳基环的上述实例中的每一个还可能任选地被其它的环(例如苯环)稠合(anellated)。杂芳基(其中至多两个碳原子被一个或两个氮原子替代，其包括两个环)的实例包括吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基和喹唑啉基。在上述杂芳基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，杂芳基可被以下取代基取代F；Cl；Br；OH；OMe；Me；Et；CN；NH2；CONH2；任选被取代的苯基；和任选被取代的杂芳基，例如任选被取代的吡啶基。
术语环烷基，除非另有说明，包括这样的环烷基，其包括1个环，具有3-12个碳原子。C3-12环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基和环十二烷基。在上述的环烷基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，环烷基可被以下取代基取代＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。
术语环烯基，除非另有说明，包括这样的环烯基，其具有3-12个碳原子，包括一个环，所述环含至少一个碳-碳双键。C3-12环烯基的实例包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环壬烯基，环癸烯基，环十一碳烯基和环十二碳烯基。在上述的环烯基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，环烯基可被以下取代基取代＝O；OH；NO2；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。
术语杂环烷基和杂环烯基，如果没有另外描述于定义中，包括3元-12元(例如5元、6元或7元)杂环，其可以包含1-4个选自氮、氧或硫的杂原子。杂环烷基表示饱和的杂环，杂环烯基表示不饱和的杂环。杂环烷基或杂环烯基的实例包括四氢呋喃，四氢呋喃酮，γ-丁内酯，α-吡喃，γ-吡喃，二氧戊环，四氢吡喃，二氧杂环己烷，二氢噻吩，thiolan，dithiolan，吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，四唑，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，吗啉，硫代吗啉，diazepan，噁嗪，四氢-噁嗪基，异噻唑，和吡唑烷。在上述杂环烷基或杂环烯基中，除非另有说明，一个或多个氢原子可以任选地被其它取代基团替代。例如，杂环烷基或杂环烯基可被以下取代基取代＝O；OH；CN；-NH2；卤素，例如氟或氯；任选被取代的C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基；任选被取代的-OC1-3烷基，例如OMe，OEt，-OCHF2，-OCF3；-COOH；-COO-C1-C4烷基，例如-COOMe或-COOEt；或者-CONH2。“＝O”表示通过双键连接的氧原子。
术语多环烷基，除非另有说明，包括这样的环烷基，其包括3-12个碳原子并且包括2个或更多个环。多环烷基的实例包括任选被取代的，二、三、四或五环的环烷基，例如蒎烷，2，2，2-辛烷，2，2，1-庚烷或金刚烷。
术语多环烯基，除非另有说明，包括这样的环烯基，其包括7-12个碳原子并且包括2个或更多个环，其中至少一个环包括碳-碳双键。多环烯基的实例是任选地桥接的和/或被取代的二、三、四或五环的环烯基，例如双环烯基或三环烯基，其具有至少一个双键，例如降冰片烯。
术语螺环烷基，除非另有说明，包括这样的螺环烷基，其包括5-12个碳原子并且包括2个或更多个环，其中两个环在螺碳中心处相连。螺环烷基的实例包括螺[4.4]壬基和螺[3.4]辛基。
术语5元或6元芳族或杂芳族环，其任选地包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，是完全不饱和的、芳族单环，其包含5或6个原子，其中一个或多个环原子任选地是选自氮、氧或硫的杂原子，而其余环原子是碳。5元或6元芳族或杂芳族环(任选地包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子)的实例包括呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，oxaxolyl，苯基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基噻唑基，噻吩基和三唑基环。
术语任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环包括任选被取代的C3-6环烷基和任选被取代的C3-6环烯基，和任选被取代的C3-6杂环烷基和任选被取代的C3-6杂环烯基，每个具有1或2个杂原子。
术语卤素包括氟、氯、溴或碘。
术语烷氧基(-OR其中R是烷基)，链烯氧基(-OR其中R是链烯基)，炔氧基(-OR其中R是炔基)和环烷氧基(-OR其中R是环烷基)表示-OR基团，其中相应的烷基、链烯基、炔基或环烷基是如以上所描述的。
术语烷基硫基、烷基亚磺酰(sulphoxo)和烷基磺酰(sulphono)表示-S(O)xR基团，其中各自地x＝0、1或2并且其中R是如上所限定的烷基。
术语-烷基-芳基是指具有芳基取代基的烷基。术语-烷基-环烷基是指具有环烷基取代基的烷基。术语-芳基-烷基是指具有烷基取代基的芳基。术语烷氧羰基(-(C＝)OR)、烷基羰基(-COR)和芳基羰基(-COR)是指具有烷氧基、烷基或芳基取代基的羰基。
当R5是被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基或氮杂环庚基，一个或多个取代基可能存在并且是如上对于R8所定义的。
在R1-R9的定义中提到的全部基团可任选地是支链的和/或被取代的。
根据本发明的第二方面，提供了式(II)的化合物
其中 R1、R2各自独立地是氢或者任选被取代的C1-6烷基，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环； R3是氢、任选被取代的C1-12烷基、任选被取代的C2-12链烯基、任选被取代的C2-12炔基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的C3-12环烷基、任选被取代的C3-12环烯基、任选被取代的C7-12多环烷基、任选被取代的C7-12多环烯基、任选被取代的C5-12螺环烷基、任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烷基、或任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烯基，或者R1和R3或者R2和R3合起来是任选地包括1个杂原子的饱和或不饱和的C3-4烷基桥； R4各自独立地是-CN、羟基、-NR6R7、卤素、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C1-5烷氧基、任选被取代的C3-6环烷氧基、任选被取代的C2-5链烯氧基、任选被取代的C2-5炔氧基、任选被取代的C1-6烷硫基、任选被取代的C1-6烷基亚磺酰(sulphoxo)或者任选被取代的C1-6烷基磺酰； p是0、1或2； L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基、任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基、任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的包括1或2个氮原子的杂芳基； n是0或1 m是1或2 R5是选自以下的基团任选被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基和-NR8R9； R6、R7各自独立地是氢或任选被取代的C1-4烷基；和 R8、R9各自独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰和C6-14芳基-C1-4烷基磺酰， 或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
在一个实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，基团R1和R2可能是相同的或者不同的并且是氢或C1-C6烷基，其任选被至少一个选自以下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，基团R1和R2可能是相同的或者不同的并且是氢或甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，基团R1和R2是不同的，其中R1或者R2之一是氢并且另一个是甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R1和R2合起来是2元-5元烷基桥，其任选地包括1-2个选自氧或氮的杂原子并且任选被至少一个选自C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基的取代基取代。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R1和R2合起来是亚乙基或亚丙基桥。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R3是氢；C1-C12烷基，例如乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C12链烯基，例如C5-C7链烯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C12炔基，例如C5-C7炔基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基，例如苯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C3-C12环烷基，例如环戊基或环己基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C3-C12环烯基，例如C5-C7环烯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C7-C12多环烷基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C7-C12多环烯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C5-C12螺环烷基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C3-C12杂环烷基，其包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子，例如吡喃基或piperinyl，吡咯烷基，吡嗪基或吗啉基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；和C3-C12杂环烯基，其包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R3是异丙基，异丁基，异戊基，环戊基，苯基或环己基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R1和R3或者R2和R3合起来是饱和或不饱和的C3-C4烷基桥，其任选地包括1个选自氧或氮的杂原子。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当p是1时，R4是选自以下的基团-CN；羟基；-NR6R7；卤素，例如氯或氟；C1-C6烷基，例如甲基，乙基或丙基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C6链烯基，例如乙烯基或丙烯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C6炔基，例如乙炔基，丙炔基或丁炔基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C5烷氧基，例如甲氧基，乙氧基或炔丙氧基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C5链烯氧基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C5炔氧基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C6烷基硫基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C6烷基亚磺酰(sulphoxo)，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基和C1-C6烷基磺酰，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当p是1时，R4是甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙氧基、氯。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当p是2时，每一个R4可能是相同的或不同的并且选自甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙氧基、氯或氟。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当p是2时并且当每一个R4相邻时，两个R4与它们所连接的芳族环原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的4元-7元不饱和的环。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，L是连接基团，其选自C2-C10烷基，例如乙基，丙基，丁基或戊基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C2-C10链烯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基，例如苯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；-C2-C4烷基-C6-C14芳基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；-C6-C14芳基-C1-C4烷基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C3-C12环烷基，例如环己基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；和含1或2个氮原子的杂芳基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当n是1时，L是任选被取代的C2-10烷基连接基团。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，当n是1时，L是-C(CH3)2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，m是1。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R5是选自以下的基团任选被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、-NR8R9和氮杂环庚基，其中每一个吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、-NR8R9和氮杂环庚基是任选地被如对于R8所限定的一个或多个基团取代的。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R5是哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或tropenyl，每一个任选被一个或多个如对于R8所限定的基团取代。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，基团R6和R7可能是相同的或者不同的并且是氢或C1-C4烷基，例如甲基或乙基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，基团R8和R9可能是相同的或者不同的并且是氢；C1-C6烷基，例如甲基，乙基或丙基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；-C1-C4烷基-C3-C10环烷基，例如-CH2-环丙基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C3-C10环烷基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基，例如苯基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；-C1-C4烷基-C6-C14芳基，例如苄基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；吡喃基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；吡啶基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；嘧啶基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；吡喃基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C4烷氧基羰基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基羰基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C4烷基羰基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基甲氧基羰基，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C6-C14芳基磺酰，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基；C1-C4烷基磺酰，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基和C6-C14芳基-C1-C4烷基磺酰，其任选地被至少一个选自如下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R8是甲基，乙基或丙基。
在另一实施方案中，对于第一和第二方面的化合物来说，R9是甲基、乙基或丙基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，RN是C1-3烷基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，RN是甲基或者乙基。
在另一实施方案中，对于式(I)的化合物，Q是-C(＝X)-NRaRb和X是O或CH2。
在另一实施方案中，对于式(I)或(II)的化合物，n＝1是1和L是任选被取代的C2-10烷基连接基团。
在本发明的进一步的实施方案中，提供了式(II)的化合物的子集，其中R1-R4，R6和R7是如上文所定义的；和L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基，任选被取代的C2-10链烯基，任选被取代的C6-14芳基，任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的含1或2个氮环原子的杂芳基；n表示1；m表示1或2；R5表示通过氮原子键合到L的基团，其选自任选被取代的吗啉基，任选被取代的哌啶基，任选被取代的哌嗪基，任选被取代的吡咯烷基，任选被取代的tropenyl，任选被取代的二酮甲基哌嗪基，任选被取代的亚磺酰(sulphoxo)吗啉基，任选被取代的磺酰吗啉基，任选被取代的硫代吗啉基，-NR8R9和任选被取代的氮杂环庚基；R8、R9独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰和C6-14芳基-C1-4烷基磺酰，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
在本发明的更进一步的实施方案中，提供了式(II)的化合物的另一子集，其中R1-R4，R6和R7是如上文所定义的；L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基，任选被取代的C2-10链烯基，任选被取代的C6-14芳基，任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基，任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基，任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的含1或2个氮环原子的杂芳基；n表示0或1；m表示1或2；R5表示通过碳原子键合到L的基团，其选自哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，哌嗪基羰基，tropenyl，吗啉基和氮杂环庚基，每一个任选被一个或多个如对于R8所限定的基团取代；和R8、R9独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰和C6-14芳基-C1-4烷基磺酰，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
在本发明的另外的实施方案中，提供了式(II)的化合物的另外的子集，其中L，m，n和R3-R9是如上文所定义的；和R1、R2各自独立地是氢，Me，Et，Pr，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3元-5元环烷基环，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
在本发明的进一步的另外的实施方案中，提供了式(II)的化合物的另外的子集，其中R1，R2，m，n和R5-R8是如上文所定义的；和R3是任选被取代的C1-10烷基，任选被取代的C3-7环烷基，任选被取代的C3-6杂环烷基或任选被取代的C6-14芳基或R1和R3或者R2和R3合起来是饱和或不饱和的C3-4烷基桥，其任选地包括1或2个杂原子；R4是氢，OMe，OH，Me，Et，Pr，OEt，NHMe，NH2，F，Cl，Br，O-炔丙基，O-丁炔基，CN，SMe，NMe2，CONH2，乙炔基，丙炔基，丁炔基和烯丙基；和L表示连接基团，其选自任选被取代的苯基，苯基甲基，环己基和支链的C1-6烷基，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
在本发明的进一步的方面中，本发明的特别的化合物是实施例1、2、3、4、5、6、7和8中的任一种或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
应当理解的是当谈及本发明的第一和第二方面的化合物或者其进一步的实施方案时，这种谈及意图包括互变异构体、单个旋光异构体、非对映体或外消旋物以及该化合物的单个对映异构物、非对映体或外消旋物的混合物。
根据本发明的第一和第二方面的化合物可能以单个旋光异构体的形式，单个对映异构物、非对映体或外消旋物的混合物(的形式)，互变异构体的形式，以及游离碱或者药理学可接受的酸的相应的酸加成盐的形式，例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)，或者有机酸(例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)的酸加成盐的形式存在。
以上式(I)或(II)的化合物可以被转化为药用可接受的盐，优选地酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐，或者碱金属盐如钠或钾盐。
某些式(I)或(II)的化合物能够以立体异构的形式存在。应当理解的是本发明包括式(I)或(II)的化合物和其混合物(包括外消旋物在内)的全部几何和旋光异构体(包括阻转异构体)的用途。互变异构体和其混合物的用途也构成了本发明的一个方面。式(I)或(II)的化合物中任一种的溶剂化物的用途也构成了本发明的一个方面。
本发明还涉及一种用于制备通式(II)的化合物的方法，
其中，R1-R5、m、n和L是如上所限定的，包括使以下物质反应通式(III)的化合物
其中R1-R3是如上文所定义的并且A是离去基团，与任选被取代的通式(IV)的化合物
其中R4是如上文所定义的；和R10表示OH，NH-Lm-R5n，OMe，OEt， 而得到通式(V)的产物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示OH，NH-Lm-R5n，OMe或OEt， 和 a)当R10表示NH-Lm-R5n时，将式(V)的化合物还原而得到式(II)的化合物，或者 b)当R10表示OH，OMe或OEt 或者 i)任选地在酯基团-COR10的先前水解后，使式(V)的化合物与通式(VI)的胺反应 NH2-Lm-R5n (VI) 其中R5是如上文所定义的，而得到式(Va)的化合物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示NH-Lm-R5n，和还原式(Va)的化合物而得到式(II)的化合物，或者 ii)任选地在酯基团-COR10的先前水解后，还原式(V)的化合物而得到式(VII)的化合物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示OH，OMe或OEt， 和使式(VII)的化合物，任选地在酯基团-COR10的先前水解后，与通式(VI)的胺反应 NH2-Lm-R5n (VI) 其中R5是如上文所定义的， 而得到式(II)的化合物。
在一个实施方案中，R10是选自OH、NH2-LR5、-O-甲基和-O-乙基的取代基。
术语离去基团包括例如-O-甲基、-SCN、氯、溴、碘、甲烷磺酰、三氟甲烷磺酰或对-甲苯磺酰的离去基团。在一个实施方案中，离去基团A是氯。
制备式(III)、(IV)、(V)和(Va)的化合物的方法描述于WO04/076454和WO03/020722中并且引入本文作为参考。
式(III)的化合物还可通过式(VIII)的化合物的环化作用来获得。

例如通过钯耦合。
适用于还原式(V)或(Va)的化合物的还原剂包括BH3·SMe2和NaBH4/BF3·EtO2。
本领域技术人员将会理解的是在本发明的方法中，在起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基或氨基可能需要保护基进行保护。因此，式(I)或(II)的化合物的制备可以包括在各个阶段，添加或去除一个或多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于以下文献中＂Protective Groups inOrganic Chemistry＂，编者J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和＂Protective Groups in Organic Synthesis＂，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1991)。
本发明还涉及用作药物组合物的式(I)或(II)的化合物。
在本发明的一种实施方案中，式(I)或(II)的化合物用作为具有抗增殖活性的药物组合物。
本发明还涉及式(I)或(II)的化合物用于制备治疗和/或预防癌症、感染、发炎和自身免疫疾病的药物组合物的用途。
这些发现表明Plk的药理学抑制剂应当具有治疗增殖疾病(包括实体瘤如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤)的治疗价值。另外Plk抑制剂应当可用于治疗与非受控细胞增殖有关的其它紊乱。
本发明的一个方面因此涉及一种或多种式(I)或(II)的化合物在治疗以过度或异常细胞增殖为特征的紊乱中的用途。
这样的疾病包括例如病毒感染如HIV和卡波西肉瘤；发炎和自身免疫疾病如结肠炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、血管球性肾炎和伤口愈合；细菌、真菌和寄生虫感染如疟疾和肺气肿；皮肤疾病如牛皮癣；骨骼疾病；心血管疾病如再狭窄和心肌病。本发明中的化合物，还与其它用于相同适应症的活性物质结合，可用于预防、短或长期治疗以上疾病。
本发明还涉及治疗和/或预防癌症、感染、发炎和自身免疫疾病的方法，其特征在于患者被给予有效量的式(I)或(II)的化合物。
本发明还涉及药物制剂，其包含作为活性物质的通式(I)或(II)中的一种或多种化合物，或其生理学可接受的盐，任选地与常规的赋形剂和/或载体结合。
式(I)和(II)的化合物具有作为药物的活性，特别地作为Plk活性的调节剂或抑制剂的活性，并且可用于治疗增殖和极度增殖疾病/状况，其实例包括以下癌症 (1)癌，包括膀胱、脑、乳房、结肠、肾、肝脏、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃、宫颈、结肠、甲状腺和皮肤的癌； (2)淋巴谱系的造血瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤； (3)髓细胞性谱系的造血瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细胞性白血病； (4)间质起源的瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和 (5)其它瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
在一个实施方案中，式(I)和(II)的化合物可用于治疗肺、乳房和前列腺的瘤。
因此，本发明提供式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的，用于治疗。
根据本发明的进一步的方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的，用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
在进一步的方面中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的，在制备用于治疗中的药物中的用途。
在本说明书的内容中，术语“治疗”还包括“预防”，除非有明确相反的指示以外。术语“治疗的”和“治疗地”应当相应地进行理解。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施加治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的。
本发明更进一步提供了调节polo-状激酶(Plk)活性的方法，其包括向需要其的患者施加治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的。
因此，根据本发明的这个方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，用作药物。
根据本发明的进一步的方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在制备用于在温血动物如人中产生Plk抑制效果的药物中的用途。
根据本发明的这个方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
根据本发明的进一步的特征，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在制备用于治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，肝脏、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的药物中的用途。
根据本发明的进一步的方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在温血动物如人中产生Plk抑制效果的用途。
根据本发明的这个方面，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在温血动物如人中产生抗癌效果的用途。
根据本发明的进一步的特征，提供了式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，在治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，肝脏、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤中的用途。
根据本发明的这个方面的进一步的特征，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物如人中生产Plk抑制效果的方法，其包括向所述动物施加有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的。
根据本发明的这个方面的进一步的特征，提供了一种用于在需要这种治疗的温血动物如人中生产抗癌效果的方法，其包括向所述动物施加有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的。
根据本发明的这个方面的另外的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，肝脏、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，其包括向所述动物施加有效量的式(I)或(II)的化合物或者其药用可接受的盐，如本文中限定的。
在本发明的进一步的方面中，提供了用于在温血动物如人中产生Plk抑制效果的药物组合物，其包括式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，以及药用可接受的稀释剂或载体。
在本发明的进一步的方面中，提供了用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物组合物，其包括式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，以及药用可接受的稀释剂或载体。
在本发明的进一步的方面中，提供了用于在温血动物如人中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，肝脏、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的药物组合物，其包括式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如本文中限定的，以及药用可接受的稀释剂或载体。
式(I)和(II)的化合物，和其药用可接受的盐，可以自己单独地被使用，但将通常以药物组合物的形式施加，其中式(I)或(II)化合物或盐(活性成分)与药用可接受的辅剂、稀释剂或载体结合。取决于施加/给药的方式，药物组合物将优选地包括0.05-99％w(重量百分率)，更优选地0.05-80％w，更加优选地0.10-70％w，和更优选地0.10-50％w，的活性成分，全部重量百分率基于总组成。
本发明还提供药物组合物，其包括式(I)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的，以及药用可接受的辅剂、稀释剂或载体。
本发明进一步提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括混合式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如以上所限定的，与药用可接受的辅剂、稀释剂或载体。
药物组合物可以局部给药(例如到皮肤或到肺和/或气道)，以例如乳膏、溶液、悬浮液、七氟烷烃气溶胶和干燥粉末制剂的形式，或者全身给药，例如通过口服，以片剂、胶囊、糖浆、粉末或颗粒的形式；或者通过胃肠外给药，以溶液或悬浮液的形式；或者通过皮下给药；或者通过直肠给药，以栓剂的形式；或者经皮给药。
本发明的组合物可以通过常规程序使用本领域众所周知的常规的药物赋形剂来获得。因此，用于口服用途的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
合适的用于片剂制剂的药用可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，成粒和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可以被包衣或未被包衣以便改变活性成分在胃肠道内的其的分解和随后的吸收，或者改进其的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用在本领域中众所周知的常规的包衣剂和程序。
用于口服使用的组合物可以是明胶硬胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者是明胶软胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液状石蜡，或橄榄油混合。
水悬浮液通常包含细粉状形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与源自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯(polyethylene sorbitan monooleate)。水悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙或丙酯，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂，和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或阿司帕坦)。
油质悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(如液状石蜡)中来配制。油质悬浮液还可包含增稠剂如蜂蜡，硬石蜡或十六烷醇。甜味剂，如上述的那些，和调味剂，可以被添加以便提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适用于通过添加水制备水悬浮液的可分散性粉末和颗粒通常包含活性成分与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或润湿剂和悬浮剂是通过已经上述的那些举例说明的。另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂还可以存在。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳状液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液状石蜡或任何这些的混合物。合适的乳化剂可以例如是天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆，卵磷脂，源自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳状液还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇，阿司帕坦或蔗糖进行配制，并且还可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌的可注射的含水或油质悬浮液，其可以使用一种或多种适当的上述的分散或润湿剂和悬浮剂根据已知工序来配制。无菌的可注射的制剂还可以是在无毒性的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可以通过混合活性成分与合适的无刺激性的赋形剂来制备，所述赋形剂在通常温度下为固体，但在直肠温度下为液体并且将因此在直肠中融化而释放药物。合适的赋形剂包括例如可可油和聚乙二醇。
局部制剂，如乳膏、软膏、凝胶和含水或油质溶液或悬浮液，通常可以通过使用本领域众所周知的常规程序将活性成分与常规的、局部可接受的载体或稀释剂配制来获得。
通过吹入法给药的组合物可以是细碎粉末的形式，其包含平均直径例如为30μ或更小的颗粒，粉末本身包括单独的活性成分或者用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。用于吹入法的粉末然后便利地保持在胶囊(包含例如1-50mg的活性成分)中，以便用于涡轮吸入器设备，如用于已知药剂色甘酸钠的吹入法。
通过吸入给药的组合物可能是常规的加压气溶胶的形式，其被设置为以含细碎固体的气溶胶或液滴的形式分配活性成分。可以使用常规的气溶胶推进剂如挥发性氟代烃或烃并且气溶胶设备被便利地设置以便分配计量数量的活性成分。
关于制剂的更加详尽的资料，参看第25.2章，第5卷，Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；编辑部主席)，Pergamon Press 1990。
本发明的化合物的用于治疗目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别和给药途径，根据医学中众所周知的原理来自然而然地变化。
通常，本发明的化合物将被这样进行给药，使得接收到这样的日剂量，例如0.5mg-75mg活性成分/kg体重，如果需要的话，以分开的剂量给予。通常，当使用胃肠外途径时，将给药较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，将通常使用这样的剂量，0.5mg-30mg活性成分/kg体重。类似地，对于通过吸入给药，将通常使用这样的剂量，例如，0.5mg-25mg活性成分/kg体重。此外例如，为人的口服而设计的制剂将通常包含例如0.5mg-2g的活性成分。
关于给药途径和剂量方案的更加详尽的资料，参看第25.3章，第5卷，Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；编辑部主席)，Pergamon Press 1990。
本文中限定的抗癌症治疗可被作为单独的疗法应用，或者除了本发明的化合物外，可包含常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括下列类别的抗肿瘤剂的一种或多种 (i).其它的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，如在医学肿瘤学中应用的，诸如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安、temozolamide和亚硝基脲(nitrosoureas)；抗代谢剂(例如吉西他滨和抗叶酸剂诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药(anthracyclines)如阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比星、柔红霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素(mithramycin)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine)和紫杉醇类药物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素(epipodophyllotoxins)类如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)和喜树碱)； (ii).细胞抑制剂诸如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、fulvestrant、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene)、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类药(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、vorazole和依西美坦(exemestane))和5*-还原酶抑制剂诸如非那甾胺(finasteride)； (iii)抗侵袭药剂(例如c-Src激酶家族抑制剂，例如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶(Heparanase)抗体)； (iv).生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗体panitumumab、抗-erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)[Erbitux，C225])和任何如以下文献中公开的生长因子或生长因子受体抗体Stern等Critical reviews inoncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼(lapatinib))，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)，丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))和通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂；肝细胞生长因子家族的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂； (v)抗血管形成剂(antiangiogenic agent)，例如抑制血管内皮细胞生长因子的效果的那些药剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO01/60814)，诸如那些在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的化合物和经由其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))； (vi).血管破坏剂诸如康布瑞塔卡汀A4(Combretastatin A4)和在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物； (vii).反义疗法，例如那些针对以上所列目标的疗法，诸如ISIS2503，一种抗-ras反义； (viii).基因治疗方法，包括例如置换异常基因诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法诸如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的方法和增加患者对化学疗法或放射疗法耐受的方法诸如多药物耐受的基因疗法； (ix).免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内的方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞无能的方法、使用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗特应抗体的方法；和 (x)细胞周期的其它抑制剂如Eg5，Chk1或PARP抑制剂。
实施例 现在将参考以下示意性的实施例来进一步描述本发明，其中，除非另有说明 (i)给出的温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行； (ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在减压(600-4000帕；4.5-3.0mmHg)和最高达60℃的浴温下采用旋转蒸发器进行溶剂的蒸发； (iii)色谱意味着在硅胶上的快速色谱法； (iv)SCX-2柱(cartridges)是离子交换SPE柱，其中固定相是聚丙基磺酸。使用这些来分离胺。
(v)一般而言，反应过程被TLC或LCMS跟踪，并且所给出的反应时间仅用于举例说明； (vi)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (vii)给出的收率仅用于举例说明且并非必需是可通过不懈的过程开发所得的那些；如需要更多的材料，重复进行制备； (viii)当给出时，NMR数据的形式是对于主要研究质子的δ值，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之一份(ppm)表示，在CDCl3、DMSO-d6或DMSO-d6+d4-AcOH中在400MHz或500MHz下测定，除非另外指明； (ix)各化学符号具有其惯用的含义；采用SI单位和符号； (x)溶剂比以体积体积(v/v)的形式给出；和 (xi)质谱(MS)数据是在LCMS系统上形成的，其中HPLC组件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备并且在Phemonenex Gemini C18 5mm，50×2mm柱(或者类似物)上运转，使用酸性洗脱液(例如，借助于5％的1％甲酸/50:50水:乙腈(v/v)混合物，使用0-95％水/乙腈的梯度；或用甲醇代替乙腈使用当量溶剂系统)或碱性洗脱液(例如，借助于5％的0.1％880氨(Ammonia)/乙腈混合物，使用0-95％水/乙腈的梯度)进行洗脱；和MS组件通常包括在合适的质量范围内扫描的Waters ZQ质谱仪。形成电喷雾(ESI)正和负基峰强度的色谱和UV总吸收色谱(220-300nm)，并且给出m/z的值；通常，仅记录指示母体质量的离子并且除非另有说明，所引用的值是对阳离子模式来说是(M+H)+并且对阴离子模式来说是(M-H)-； (xii)已经使用了以下缩写 AcOH 乙酸 d4-AcOH四氘核乙酸 CDCl3 氘氯仿 DCM二氯甲烷 DIPEA N，N-二异丙基乙胺 DMAN，N-二甲基乙酰胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 DMSO-d6六氘二甲基亚砜 EtI乙基碘 EtOH 乙醇 EtOAc 乙酸乙酯 HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲 鎓 HPLC 高效液相色谱法 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MeI甲基碘 MS 质谱 m/z质-荷比 NMR核磁共振 SCX-2 离子交换SPE柱(聚丙基磺酸，固定相) THF四氢呋喃 实施例1 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将BH3.SMe2(0.2mL，5.0M，在THF中，1mmol)添加到4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(WO2004076454；53mg，0.1mmol)/THF(20ml)的溶液中并且在氮气气氛下在环境温度搅拌3小时。在3小时后，添加HCl(20mL，浓缩水溶液)并且在环境温度搅拌所得的溶液16小时。然后用水(200ml)稀释HCl溶液，并且加载到SCX-2柱上。SCX-2柱然后用水(50ml)洗涤，然后MeOH(50ml)。然后用NH3(50mL，7M/MeOH)从柱上洗脱粗产物，在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％NH3[7M/MeOH]/DCM)然后通过制备HPLC(Xterra prepRP18，19×100mm柱，用由MeCN和1％的NH3水溶液组成的梯度洗脱)提纯，而得到标题化合物(29mg，57％)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.94(t，3H)，1.50-1.83(m，10H)，1.91-1.95(m，1H)，2.08-2.11(m，3H)，2.36-2.38(m，2H)，2.43(s，3H)，2.74-2.77(m，1H)，2.80(s，3H)，3.01(m，2H，)，3.06-3.09(m，1H)，3.36-3.39(m，1H)，3.95(s，3H)，4.07(m，1H)，4.88(m，1H)，5.96(d，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.30(s，1H)，7.37(d，1H)，7.47(s，1H)，8.53(d，1H)；MS m/z508[M+H]+. 实施例2 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
向4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(中间体1；30mg，0.07mmol)/DMA(1mL)的搅拌溶液中添加N，N-2，2-四甲基-1，3-丙二胺(12μL，0.07mmol)，随后添加DIPEA(64μL，0.36mmol)和HATU(30mg，0.08mmol)，在环境温度搅拌所得的溶液1小时。在降低的压力除去挥发物并且用MeOH(10ml)稀释残余物并且将其加载到SCX-2柱上。然后用MeOH(10ml)洗涤SCX-2柱。然后用NH3(10mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物，在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度5％NH3[3.5M/MeOH]/DCM)提纯，得到标题化合物(30mg，78％)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.93(t，3H)，0.99(s，6H)，1.47-1.95(m，11H)，2.36(s，3H)，2.38(s，6H)，2.74(ddd，1H)，2.79(s，2H)，3.06(dd，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.95(s，3H)，4.87(m，1H)，7.26(dd，1H)，7.31(s，1H)，7.41(s，1H)，7.46(d，1H)，8.52(d，1H)，9.07(t，1H)；MS m/z524[M+H]+. 实施例3 N-[[4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N′，N′，2，2-四甲基-丙烷-1，3-二胺
将BH3·SMe2(0.59mL，5.0M，在THF中，2.9mmol)添加到4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-N-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(WO2004076454；159mg，0.29mmol)/无水THF(20ml)的溶液中并且在氮气气氛下在环境温度搅拌18小时。进一步添加BH3·SMe2(0.59mL，5.0M，在THF中，2.9mmol)并且在45℃搅拌反应1小时。添加HCl(20mL，2N水溶液)和MeOH(20ml)并且在降低的压力除去挥发物。将粗制的材料溶解在MeOH(20ml)中并且将其加载到SCX-2柱上。然后用MeOH(50ml)洗涤SCX-2柱并且用NH3(50mL，7M/MeOH)从柱上洗脱粗产物，在降低的压力除去挥发物。通过制备HPLC(Gemini C18 5um 30x100mm柱，使用35-95％MeCN梯度[溶剂A99.5％水+0.5％NH3，溶剂B100％MeCN])提纯，得到胶状(gum)标题化合物(23mg，15％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6+d4-AcOH)δH 0.85(t，3H)，0.95(s，6H)，1.42-1.70(m，8H)，1.80(m，1H)，1.90(m，1H)，2.43(s，6H)，2.69(s，6H)，2.73(d，1H)，2.81(s，3H)，3.15(d，1H)，3.52(d，1H)，3.81(s，3H)，4.00(s，2H)，4.51(quintet，1H)，6.98(d.1H)，7.06(s，1H)，7.11(s，1H)，7.92(d，1H)；MS m/z 510[M+H]+. 实施例4 (7R)-8-环戊基-7-乙基-N-[3-氟-4-[[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-胺
BH3·SMe2(1.17mL，5.0M，在THF中，5.90mmol)被添加到4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体4；301mg，0.59mmol)/THF(20ml)溶液并且在氮气气氛下在环境温度搅拌18小时。进一步添加BH3·SMe2(0.58mL，5.0M，在THF中，2.95mmol)并且在环境温度搅拌反应1小时。添加HCl(20mL，2N水溶液)和MeOH(20ml)并且在降低的压力除去挥发物。将粗制的材料溶解在MeOH(20ml)中并且将其加载到SCX-2柱上。然后用MeOH(50ml)洗涤SCX-2柱并且用NH3(50mL，7M/MeOH)从柱上洗脱粗产物，在降低的压力除去挥发物。通过制备HPLC(Gemini C185um 30x100mm柱，35-95％ MeCN梯度)提纯，得到期望化合物，为单硼烷络合物。在50℃在THF(10ml)、MeOH(10ml)和HCl(10mL，浓缩水溶液)中加热硼烷络合物2小时。将反应混合物冷却并且加载到SCX-2柱上，然后用甲醇(20ml)洗涤。用NH3(40mL，7M/甲醇)从SCX-2柱上洗脱粗制的化合物。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱液2-10％MeOH/DCM)提纯，得到标题化合物(30mg，11％)，白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.91(t，3H)，1.28(m，2H)，1.45-1.90(m，11H)，1.97(m，1H)，2.13(s，3H)，2.32(m，1H)，2.60(d，1H)，2.68(d，2H)，2.75(s，3H)，3.15(d，1H)，3.29(s，3H)，3.46(d，1H)，3.64(s，2H)，4.82(quintet，1H)，7.20(tr，1H)，7.28(m，1H)，7.34(s，1H)，7.77(d，1H)，8.73(s，1H)；MS m/z482[M+H]+. 实施例5 4-[[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
向4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体7；50mg，0.12mmol)和N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵(methanaminium)四氟化碳(47mg，0.12mmol)/DMF(5ml)溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(17uL，0.12mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(66uL，0.38mmol)，和在环境温度搅拌反应2小时。在降低的压力除去挥发物并且将粗制的材料溶解在DCM(10ml)中，用NaOH(2.0M水溶液，10mL)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。然后在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％ MeOH/DCM，然后5％ NH3[3.5M/MeOH]/DCM)提纯，得到标题化合物(31mg，50％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.91(t，3H)，1.09(t，3H)，1.71(m，8H)，2.71(m，4H)，2.79(s，3H)，2.95(s，3H)，3.21(m，4H)，3.51(m，1H)，3.90(m，4H)，3.94(s，3H)，4.75(m，1H)，7.25(s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(s，1H)，7.46(d，1H)，8.09(d，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 523[M+H]+. 实施例6 4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
向4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体11；50mg，0.12mmol)和N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵(methanaminium)四氟化碳(47mg，0.12mmol)/DMF(5ml)溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(17uL，0.12mmol)和DIPEA(66uL，0.38mmol)，和在环境温度搅拌反应2小时。在降低的压力除去挥发物并且将粗制的材料再溶于DCM(10ml)，用NaOH(10mL，2.0M水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。然后在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％MeOH/DCM，然后5％ NH3(3.5M/MeOH)/DCM)提纯，得到标题化合物(18mg，29％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.31(m，1H)，0.55(m，2H)，1.00(m，1H)，1.61(m，4H)，1.83(m，7H)，2.77(s，3H)，2.83(m，2H)，2.90(s，3H)，3.11(m，8H)，3.87(s，3H)，4.53(m，1H)，7.26(s，1H)，7.36(s，1H)，7.46(s，2H)，8.11(d，1H)，8.48(d，1H)；MS m/z 520[M+H]+. 实施例7 4-{[(7R)-8-环戊基-5-甲基-7-丙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
向4-{[(7R)-8-环戊基-5-甲基-7-丙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸(中间体18；30mg，0.07mmol)和N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲烷铵(methanaminium)四氟化碳(29mg，0.07mmol)/DMF(5ml)溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(11uL，0.07mmol)和DIPEA(40uL，0.23mmol)，和在环境温度搅拌反应2小时。在降低的压力除去挥发物并且将粗制的材料再溶于DCM(10ml)，用NaOH(2.0M水溶液，10mL)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。然后在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％MeOH/DCM，然后5％ NH3[3.5M/MeOH]/DCM)提纯，得到标题化合物(27mg，74％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.91(t，3H)，1.43(m，2H)，1.77(m，3H)，2.05(m，6H)，2.70(m，7H)，2.77(s，3H)，3.02(t，3H)，3.12(d，2H)，3.34(m，3H)，3.59(m，1H)，3.93(s，3H)，4.02(m，1H)，4.68(m，1H)，7.24(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(s，1H)，7.92(s，1H)，8.33(d，1H)；MS m/z 523[M+H]+. 实施例8 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将BH3·SMe2(0.405mL，5.0M，在THF中，1mmol)添加到4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体19；107mg，0.2mmol)/THF(20ml)的溶液中并且在氮气气氛下在环境温度搅拌2小时。在2小时后，添加HCl(20mL，浓缩水溶液)并且在环境温度搅拌所得的溶液1小时。然后用水(20ml)稀释HCl溶液，将其加载到SCX-2柱上。SCX-2柱然后用水(50ml)洗涤，然后MeOH(50ml)。然后用NH3(50mL，7M/MeOH)从柱上洗脱粗产物，在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％NH3(7M/MeOH)/DCM)然后通过制备HPLC(Xterra prep RP18，19×100mm柱，用由MeCN和1％的NH3水溶液组成的梯度洗脱)提纯，而得到标题化合物(3mg，3％)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79(t，3H)，1.34(t，3H)，1.45-1.82(m，10H)，1.89-1.99(m，4H)，2.04(t，2H)，2.17(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，2.63(s，3H)，2.93(d，1H)，3.01(d，1H)，3.22(d，1H)，3.84-3.89(m，2H)，4.04(q，2H)，4.67-4.71(m，1H)，5.73-5.76(m，1H)，7.05(d，1H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，7.28(s，1H)，8.38(d，1H)；MS m/z 521[M+H]+. 中间体 中间体1 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸
将4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸4-甲基戊-(2R/S)-基酯(中间体2；100mg，0.20mmol)悬浮在水(2ml)中，用HCl(1mL，浓缩水溶液)处理并且在回流下加热5小时。冷却反应混合物并且在降低的压力除去挥发物。通过制备HPLC(Xterra prep RP18，19×100mm柱，用由MeCN和1％的NH3水溶液组成的梯度洗脱)提纯而得到标题化合物(31mg，38％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.92(t，3H)，1.47-1.86(m，9H)，1.93-2.02(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，2.78(s，3H)，3.17(d，1H)，3.49(d，1H)，3.94(s，3H)，4.74(quintet，1H)，7.35(m，2H)，7.46(s，1H)，7.54(d，1H)，8.55(d，1H)，12.46(br s，1H)；MS m/z 412[M+H]+. 中间体2 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6，7-二氢蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸4-甲基戊-(2R/S)-基酯
将BH3·SMe2(0.73mL，5.0M，在THF中，3.7mmol)添加到4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸4-甲基戊-(2R/S)-基酯(中间体3；185mg，0.36mmol)/THF(20ml)的溶液中并且在氮气气氛下在环境温度搅拌5小时。在5小时后，添加HCl(5mL，浓缩水溶液)并且在环境温度搅拌所得的溶液16小时。然后用水(200ml)稀释HCl溶液，并且加载到SCX-2柱上。然后用水(100ml)洗涤SCX-2柱，然后MeOH(100ml)。然后用NH3(100mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物，在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-40％ EtOAc/异己烷)提纯，得到标题化合物(116mg，65％)，为固体。
1H NMR(40002MHz，DMSO-d6)δH 0.89-0.95(m，9H)，1.29(d，3H)，1.37-1.48(m，1H)，1.48-1.89(m，10H)，1.93-2.02(m，1H)，2.67(dd，1H)，2.78(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.95(s，3H)，4.74(quintet，1H)，5.08-5.16(m，1H)，7.35(s，1H)，7.38(s，1H)，7.45(d，1H)，7.55(dd，1H)，8.56(d，1H)；MS m/z 496[M+H]+. 中间体3 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酸4-甲基戊-(2R/S)-基酯
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-蝶啶-6-酮(WO2004076454；200mg，0.68mmol)、4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(123mg，0.68mmol)和对甲苯磺酸(323mg，1.70mmol)悬浮在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(1mL)中并且在回流下加热5小时，在反应期间允许MeOH蒸发。冷却反应混合物并且将其加载到SCX-2柱上并且用MeOH(40ml)洗涤。然后用NH3(40mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-100％ EtOAc/异己烷)提纯，得到胶状(gum)标题化合物(185mg，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.77(t，3H)，0.91(dd，6H)，1.29(d，3H)，1.37-1.48(m，1H)，1.55-2.08(m，12H)，3.30(s，3H)，3.95(s，3H)，4.25(dd，1H)，4.37(quintet，1H)，5.09-5.17(m，1H)，7.49(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)，8.51(dt，1H)；MS m/z510[M+H]+. 中间体4 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-蝶啶-6-酮(WO2004076454；281mg，0.95mmol))、4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(中间体5；263mg，1.05mmol)和对甲苯磺酸(452mg，2.38mmol)悬浮在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(10ml)中并且在回流下加热12小时。冷却反应混合物并且将其加载到SCX-2柱上，然后用MeOH(20ml)洗涤。用NH3(40mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗制的化合物。通过柱色谱法(SiO2，用MeOH洗脱)提纯得到胶状物(gum)。将该胶状物溶解在DCM中并且过滤，得到标题化合物(319mg，66％)，褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.75(tr，3H)，1.60-2.10(m，14H)，2.74(s，3H)，3.09(m，2H)，3.22(s，3H)，3.39(m，2H)，4.03(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.53(tr，1H)，7.78(s，1H)，7.89(d，1H)；MS m/z 510[M+H]+. 中间体5 4-氨基-2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
在氢气气氛下在40℃搅拌2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体6；5.95g，21.1mmol)和Pt(595mg，5％，在炭上)/EtOH(300mL)的悬浮液16小时。然后将反应混合物滤过硅藻土，用MeOH(100ml)洗涤和在降低的压力除去挥发物，得到标题化合物(5.04g，95％)，黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.60(m，2H)，1.81(m，2H)，2.05(tr，2H)，2.22(s，3H)，2.78(m，2H)，3.77(m，1H)，5.93(s，2H)，6.36(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.45(m，2H)；MS m/z252[M+H]+. 中间体6 2-氟-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
在氮气下向2-氟-4-硝基-苯甲酸(5g，27.0mmol)、4-氨基-1-甲基哌啶(3.4g，29.7mmol)和DIPEA(9.39mL，54.0mmol)/无水DMA(100ml)的悬浮液中添加HATU(11.3g，29.7mmol)并且在环境温度搅拌所得的反应混合物4小时。然后在降低的压力除去挥发物并且将所得的残余物溶解在DCM(100ml)中。用NaHCO3(100mL，饱和水溶液)和盐水(100ml)洗涤有机相。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱液2-30％ MeOH/DCM)提纯，得到标题化合物(5.95g，78％)，黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δH 1.57(m，2H)，1.83(m，2H)，2.07(tr，2H)，2.21(s，3H)，2.78(m，1H)，3.72(m，1H)，7.79(tr，1H)，8.13(m，1H)，8.19(m，1H)，8.58(d，1H)；MS m/z282[M+H]+. 中间体7 4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
将4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体8；120mg，0.27mmol)和HCl(1mL，浓缩水溶液)悬浮在水(2ml)中并且在回流下加热24小时。然后将反应混合物冷却至环境温度并且在降低的压力除去挥发物。通过制备HPLC(GeminiC18 5um 30 x 100mm柱，梯度洗脱液35-55％MeCN[溶剂A99.5％水+0.5％NH3，溶剂B100％MeCN])提纯，得到标题化合物(55mg，44％)，为固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δH 0.85(t，3H)，1.04(t，3H)，1.67(m，5H)，1.96(m，3H)，2.73(d，2H)，3.31(m，4H)，3.50(d，1H)，3.93(s，3H)，4.74(m，1H)，7.31(s，1H)，7.39(s，1H)，7.45(s，1H)，7.53(d，1H)，8.54(d，1H)；MS m/z 427[M+H]+. 中间体8 4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
BH3·SMe2(0.58mL，5.0M/二乙醚，4.3mmol)被添加到4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-6-氧-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体9；130mg，0.29mmol)/THF(4ml)溶液并且在氮气气氛下在环境温度搅拌5小时。添加HCl(10mL，浓缩水溶液)并且在环境温度搅拌所得的溶液16小时。然后用水(50ml)稀释HCl溶液，并且加载到SCX-2柱上。SCX-2柱然后用水(50ml)洗涤，然后MeOH(50ml)。然后用NH3(50mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱该产物。然后在降低的压力除去挥发物，得到标题化合物(120mg，84％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.85(t，3H)，1.04(t，3H)，1.68(m，11H)，1.96(m，1H)，2.74(m，1H)，3.19(m，1H)，3.51(m，1H)，3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，4.74(quintet，1H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，7.46(d，1H)，7.56(m，1H)，8.58(d，1H)；MS m/z 441[M+H]+. 中间体9 4-{[(7R)-8-环戊基-5，7-二乙基-6-氧-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
将((7R)-2-氯-8-环戊基-5，7-二乙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(350mg，1.14mmol)、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体10；208mg，1.14mmol)和对甲苯磺酸(543mg，2.85mmol)悬浮在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(10ml)中并且在回流下加热5小时。冷却反应混合物并且将其加载到SCX-2柱上并且用MeOH(20ml)洗涤。然后用NH3(40mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-100％ EtOAc/异己烷)提纯，得到标题化合物(130mg，25％)，为固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δH0.78(t，3H)，1.14(t，3H)，1.64(m，3H)，1.83(m，6H)，2.05(m，1H)，3.78(m，1H)，3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，4.02(m，1H)，4.23(m，1H)，4.38(quintet，1H)，7.52(d，1H)，7.61(m，1H)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H)，8.55(d，1H)；MS m/z 455[M+H]+. 中间体10 (7R)-2-氯-8-环戊基-5，7-二乙基-7H-蝶啶-6-酮
向(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5，7-二氢蝶啶-6-酮(WO2004076454；500mg，1.77mmol)和EtI(156uL，1.95mmol)/DMA(5ml)的冷(0℃)溶液中添加NaH(76mg，1.89mmol)并且在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。添加水(10ml)并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-10％ MeOH/DCM)提纯，得到标题化合物(300mg，55％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.74(t，3H)，1.13(t，3H)，1.57(m，2H)，1.69(m，2H)，1.85(m，6H)，3.76(sextet，1H)，3.99(sextet，1H)，4.17(quintet，1H)，4.32(m，1H)，7.94(s，1H)；MS m/z 310[M+H]+. 中间体11 4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
将4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体12；120mg，0.27mmol)和HCl(1mL，浓缩水溶液)悬浮在水(2ml)中并且在回流下加热24小时。冷却反应混合物至环境温度并且在降低的压力除去挥发物。通过制备HPLC(GeminiC18 5um 30 x 100mm柱，洗脱液梯度35-55％ MeCN梯度[溶剂A99.5％水+0.5％NH3，溶剂B100％MeCN])提纯，得到标题化合物(55mg，44％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.36(m，1H)，0.53(m，1H)，0.65(m，2H)，1.04(m，，1H)，1.55(m，5H)，1.85(m，5H)，2.79(s，3H)，3.00(m，1H)，3.23(m，1H)，3.92(s，3H)，4.41(m，1H)，7.28(s，1H)，7.59(s，1H)，7.98(d，1H)，9.39(s，1H)，12.76(s，1H)；MS m/z 424.5[M+H]+. 中间体12 4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
BH3·SMe2(0.78mL，5.0M/二乙醚，3.76mmol)被添加到4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-6-氧-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(中间体13；170mg，0.38mmol)/THF(4ml)溶液并且在氮气气氛下在环境温度搅拌3小时。添加HCl(10mL，浓缩水溶液)并且在环境温度搅拌所得的溶液16小时。然后用水(50ml)稀释HCl溶液，并且加载到SCX-2柱上。SCX-2柱然后用水(50ml)洗涤，然后MeOH(50ml)。然后用NH3(50mL，7M/MeOH)从柱上洗脱产物。然后在降低的压力除去挥发物，得到标题化合物(120mg，72％)，为固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δH 0.31(m，1H)，0.55(m，4H)，1.62(m，2H)，1.79(m，4H)，1.95(m，2H)，2.78(s，3H)，2.85(m，1H)，3.12(m，2H)，3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，4.52(quintet，1H)，7.37(s，1H)，7.41(s，1H)，7.46(d，1H)，7.57(m，1H)，8.57(d，1H)；MS m/z438.5[M+H]+. 中间体13 4-{[(7R)-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-6-氧-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸甲基酯
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(中间体14；350mg，1.14mmol)、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(208mg，1.14mmol)和对甲苯磺酸(543mg，2.85mmol)悬浮在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(10ml)中并且在回流下加热5小时。冷却反应混合物并且将其加载到SCX-2柱上并且用MeOH(20ml)洗涤。然后用NH3(40mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-100％ EtOAc/异己烷)提纯，得到标题化合物(170mg，33％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.50(m，4H)，0.92(m，1H)，1.62(m，2H)，1.80(m，2H)，1.95(m，3H)，2.06(m，1H)，3.27(s，3H)，3.76(d，1H)，3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，4.36(quintet，1H)，7.51(d，1H)，7.61(m，1H)，7.75(s，1H)，7.95(s，1H)，8.55(d，1H)；MS m/z454.5[M+H]+. 中间体14 (7R)-2-氯-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
向(7R)-2-氯-8-环戊基-7-环丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(中间体15；470mg，1.60mmol)和MeI(110uL，1.76mmol)/DMA(5ml)的冷(0℃)溶液中添加NaH(117mg，1.70mmol)并且在0℃搅拌反应30分钟，然后在环境温度搅拌1小时。添加水(10ml)，得到固体沉淀。将其过滤，得到标题化合物(370mg，76％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.46(m，2H)，0.57(m，2H)，0.94(m，1H)，1.56(m，2H)，1.88(m，6H)，3.25(s，3H)，3.79(d，1H)，4.20(quintet，1H)，7.95(s，1H)；MS m/z 307[M+H]+. 中间体15 (7R)-2-氯-8-环戊基-7-环丙基-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮
向(2R)-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基]-(环丙基)乙酸甲基酯(中间体16；1g，2.80mmol)/AcOH(25mL)溶液中添加Fe粉(400mg)，和在70℃搅拌反应2小时。通过硅藻土垫使反应进行热过滤，用DCM(50ml)洗涤并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度0-100％ EtOAc/异己烷)提纯，得到标题化合物(470mg，57％)，为固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δH 0.51(m，4H)，0.98(m，1H)，1.55(m，2H)，1.92(m，6H)，3.66(d，1H)，4.17(quintet，1H)，7.64(s，1H)，10.79(s，1H)；MS m/z 293[M+H]+. 中间体16 (2R)-[(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(环戊基)氨基](环丙基)乙酸甲基酯
向(2R)-(环戊基氨基)(环丙基)乙酸甲基酯(中间体17；1.65g，8.36mmol)/丙酮(40ml)溶液中添加K2CO3(1.18g，8.53mmol)和2，4-二氯-5-硝基嘧啶(1.78g，9.20mmol)并且在回流下加热反应3小时。将反应冷却至环境温度并且在降低的压力除去挥发物。将粗制的反应混合物溶解在EtOAc(40ml)中，用水(40ml)洗涤并且干燥(Na2SO4)并且在降低的压力除去挥发物。通过柱色谱法(SiO2，洗脱液梯度5-10％ EtOAc/异己烷)提纯，得到标题化合物(1g，34％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.28(m，1H)，0.46(m，1H)，0.72(m，2H)，1.49(m，2H)，1.68(m，3H)，1.77(m，3H)，2.01(m，1H)，3.60(m，2H)，3.69(s，3H)，8.85(s，1H)；MS m/z355[M+H]+. 中间体17 (2R)-(环戊基氨基)(环丙基)乙酸甲基酯
向(2R)-氨基(环丙基)乙酸甲基酯(2.80g，19.6mmol)/DCM(25mL)溶液中添加环戊酮(1.53mL，17.2mmol)并且在环境温度搅拌反应15分钟。然后添加NaOAc(1.4g，17.2mmol)和NaB(OAc)3H(5.4g，25.4mmol)并且在环境温度再搅拌反应20小时。用DCM(50ml)稀释反应，用NaHCO3(50mL，饱和水溶液)洗涤，然后干燥(MgSO4)。在过滤后，在降低的压力除去挥发物，得到油状标题化合物(3.1g，91％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.01(m，2H)，0.18(m，2H)，0.67(m，1H)，0.98(m，2H)，1.18(m，2H)，1.36(m，4H)，2.44(d，1H)，2.69(quintet，1H)，3.40(s，3H). 中间体18 4-{[(7R)-8-环戊基-5-甲基-7-丙基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酸
从作为氨基酯的D-正缬氨酸甲酯(methyl D-norvalinate)开始，以类似于中间体11的方式制备中间体18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 0.92(t，3H)，1.42(m，4H)，1.67(m，6H)，1.87(m，3H)，2.00(m，2H)，2.78(s，3H)，3.70(d，1H)，3.94(s，3H)，4.67(m，1H)，7.30(s，1H)，7.51(s，1H)，7.56(d，1H)，8.31(s，1H)；MS m/z 426.5[M+H]+. 中间体19 4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-7H-蝶啶-2-基]氨基]-3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺
将(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-7H-蝶啶-6-酮(WO2004076454，250mg，0.85mmol)、3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-氨基-苯甲酰胺(中间体20；236mg，0.85mmol)和对甲苯磺酸(405mg，2.13mmol)溶解在(2R/S)-4-甲基-2-戊醇(4ml)中并且在回流下搅拌24小时。然后冷却反应混合物，将其倒在SCX-2柱上。用MeOH(20ml)洗涤SCX-2柱并且用NH3(20mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱粗产物。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱液0-10％ NH3[7M/MeOH]/DCM)提纯，得到标题化合物(109mg，24％)，为固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.88(t，3H)，1.50(t，3H)，1.60-1.76(m，6H)，1.81-1.91(m，4H)，1.98-2.19(m，6H)，2.30(s，3H)，2.82(d，2H)，3.33(s，3H)，3.95-4.02(m，1H)，4.21(q，3H)，4.40-4.45(m，1H)，5.89(d，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.40(d，1H)，7.61(s，1H)，7.68(s，1H)，8.54(d，1H)；MS m/z 536[M+H]+. 中间体20 3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-氨基-苯甲酰胺
将3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺(中间体21；270mg，0.88mmol)溶解在MeOH(4ml)中。添加Pd(27mg，10％，在碳上)，并且使烧瓶在4bar压力下经受H2气体，在环境温度强烈搅拌16小时。然后将反应混合物滤过硅藻土，用MeOH(50ml)洗涤。将粗制的材料吸收到SCX-2柱上并且用MeOH(30ml)洗涤。然后用NH3(30mL，7M/MeOH)从SCX-2柱上洗脱产物并且在降低的压力除去挥发物，得到油状标题化合物(249mg，90％)。
MS m/z 278[M+H]+. 中间体21 3-乙氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-4-硝基-苯甲酰胺
将3-乙氧基-4-硝基-苯甲酸(WO2001077101；280mg，1.33mmol)、1-甲基-4-氨基哌啶(152mg，1.33mmol)和DIPEA(499uL，2.79mmol)溶解在DCM(3ml)和DMF(1mL)中。添加HATU(532mg，1.40mmol)并且在环境温度搅拌所得的溶液5小时。添加2N NaOH(20ml)并且用DCM萃取水相(2×30mL)。用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，并且在降低的压力除去溶剂。通过柱色谱法(SiO2，梯度洗脱液1-5％ NH3[7M/MeOH]/DCM)提纯，得到标题化合物(287mg，71％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 1.37(t，3H)，1.59(m，2H)，1.79(m，2H)，1.96(m，2H)，2.18(s，3H)，2.79(m，2H)，3.74(m，1H)，4.29(q，2H)，7.55(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.93(d，1H)，8.47(d，1H)；MS m/z 308[M+H]+. 抑制PLK的生物学分析 以下分析用于测量本发明的化合物作为Plk激酶抑制剂的效果。
体外Plk1酶分析 该分析使用闪烁亲近分析(SPA)技术(Antonsson等，AnalyticalBiochemistry，1999，267294-299)来测定测试化合物的抑制重组体Plk1的磷酸化作用的能力。全长Plk1蛋白质在昆虫细胞中表达为N-末端6His标记融合体并且使用His标记通过标准镍螯合提纯技术提纯。
Cdc25C(编码残基1-165)的氨基末端片段在大肠杆菌中表达为GST融合体并且通过标准提纯技术使用GST标记来提纯。
测试化合物被制备成10mM在二甲基亚砜(DMSO)中的储备溶液并且根据需要稀释到水中而得到一定范围的最终分析浓度。将等分(5μl)的每一化合物稀释物分配到384-孔平底白色聚苯乙烯板(Matrix，目录号4316)的孔中。添加重组体提纯的Plk1酶(12ng/孔)、提纯的GST-Cdc25C(150ng/孔)、三磷腺苷(ATP；64nM)、33P-标记的三磷腺苷(33P-ATP；60nCi/孔)/缓冲溶液[包括50mM HEPES pH＝7.5的缓冲液、10mM氯化锰(MnCl2)、1mM二硫苏糖醇(DTT)、1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)、100μM钒酸钠(Na3VO4)、100μM氟化钠(NaF)和10mM甘油磷酸钠]的35μl混合物并且在环境温度培养反应(物)90分钟。
这样终止反应，在含0.05％(w/v)叠氮化钠的50mM HEPES pH＝7.5的缓冲液中，添加EDTA(110mM)和Cdc25C底物，通过其GST标记捕获到抗GST抗体(Molecular Probes，目录号A-5800)涂布的蛋白APVT SPA珠粒(Amersham Biosciences，目录号RPQ0019；250μg/孔)，并且培养至多2小时，随后添加20μl的4M氯化铯(最终的分析浓度为1M)。然后，在Packard TopCount NXT上计数前，将所述板放置在黑暗中过夜。
放射性标记的磷酸化底物原位形成，由于Plk1介导的磷酸化作用。SPA珠粒包含闪烁体，其可以受激发而发光。这种激发仅仅当放射性标记的磷酸化底物结合到涂布的SPA珠粒的表面时存在，引起发蓝光，其可以在闪烁计数器上测量。因此，评定了Plk1介导的Cdc25C磷酸化作用的范围。然后通过非线性回归分析来分析粗分析数据并且对于给定的测试化合物的Plk1酶抑制作用用IC50值来表示。
细胞分析 有丝分裂中的染色体收缩伴随有组蛋白H3在丝氨酸10上的磷酸化作用。脱磷酸在[分裂]后期中开始并且在早期[分裂]末期结束，因此组蛋白H3丝氨酸10磷酸化作用用作极好的有丝分裂标记并且用于测定本发明的化合物阻挡有丝分裂中的细胞的能力。
在补充有10％(v/v)FCS和1％(v/v)L-谷氨酰胺的无酚磺酞的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)中，将人结肠肿瘤细胞系HT29的细胞接种到96孔黑色板(Costar，目录号3904)中并且在37℃培养过夜。将测试化合物溶解在DMSO中，稀释而得到一定范围的最终分析浓度，将其添加到细胞并且在37℃培养24小时。24小时后，将细胞固定在3.7％(v/v)甲醛中，然后透化并且阻挡10分钟，在100μl0.5％(v/v)Triton X-100，1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)/磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。在用PBS洗涤后，50μl初次抗体(1:500稀释的兔抗磷酸组氨酸(phosphohistone)H3(Upstate目录号06-570)/1％ BSA，0.05％吐温20)被添加到细胞中，使其在室温下放置1小时。细胞还被用PBS洗涤并且进行培养，使用50μl二次抗体(1:1000 Alexa Fluor 488山羊抗兔(Molecular Probes目录号A-11008)和Hoechst(1:10000)，稀释于PBS0.05％(v/v)吐温20中，使其在黑暗中在室温下放置1小时。细胞被用PBS洗涤，然后用新鲜的PBS覆盖并且在4℃存储直到分析。使用Cellomics ArrayScan II或VTi，以自动方式获得并且分析图像。在该分析中，测量了Hoechst和磷酸组氨酸(phosphohistone)H3染色。Hoechst染色形成了有效的细胞计数，而磷酸组氨酸(phosphohistone)H3染色测定了有丝分裂细胞的数目。Plk的抑制导致组蛋白H3 Ser 10阳性细胞群的增加，表明增殖的抑制主要地是通过细胞周期的有丝分裂阶段中的细胞的捕获而造成的。通过非线性回归分析来分析粗分析数据并且将其用于确定每一个化合物的IC50值。
本发明的实施例化合物的抑制数据总结在表1中，其中效力在下文中进行了报道。
A表示IC50值小于3μM B表示IC50值大于3且小于6μM C表示IC50值大于6且小于15μM 例如，测量了实施例6，其在细胞分析中的IC50值为256nM，在酶分析中的IC50值为699nM。
表1 Plk抑制剂的活性
权利要求
1.式(I)的化合物
其中
R1、R2各自独立地是氢、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环；
R3是氢、任选被取代的C1-12烷基、任选被取代的C2-12链烯基、任选被取代的C2-12炔基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的C3-12环烷基、任选被取代的C3-12环烯基、任选被取代的C7-12多环烷基、任选被取代的C7-12多环烯基、任选被取代的C5-12螺环烷基、任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烷基、或任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烯基；
Rc、Rd各自独立地是氢、任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基，或者Rc和Rd与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环；或者任选地，R1和R3，或R2和R3，或R1和Rc，或R2和Rd之一合起来是任选地包括1个杂原子的饱和或不饱和的C1-4烷基桥；
R4各自独立地是-CN、羟基、-NR6R7、卤素、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C1-5烷氧基、任选被取代的C3-6环烷氧基、任选被取代的C2-5链烯氧基、任选被取代的C2-5炔氧基、任选被取代的C1-6烷硫基、任选被取代的C1-6烷基亚磺酰(sulphoxo)或任选被取代的C1-6烷基磺酰基；
p是0、1或2；
Q1是-C(＝X)-NRaRb，-NRa2Rb2，-S(O)2-NRa3Rb3，S(O)k-Ra4，-C(＝X)-ORa5，-ORa6；
k是0、1或2；
Ra是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb是-Ln-R5m，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环；
Ra2是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb2是-Ln-R5m，或Ra2和Rb2与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环；
Ra3是H或任选被取代的C1-6烷基，和Rb3是-Ln-R5m，或Ra3和Rb3与它们所连接的氮原子一起形成任选地包括1-2个另外的杂原子的3元-7元饱和或不饱和的杂环；
Ra4是-Ln-R5m；
Ra5是-Ln-R5m；
Ra6是-Ln-R5m；
L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基、任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基、任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的包括1或2个氮原子的杂芳基；
n是0或1
m是1或2
R5是选自以下的基团任选被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基和-NR8R9；
R6、R7各自独立地是氢或任选被取代的C1-4烷基；
R8、R9各自独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰或C6-14芳基-C1-4烷基磺酰；
X是O、S或H2；
Ar是5元或6元芳族或杂芳族环，其任选地包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；和
RN是氢、-NH2、-OH、-CN、-C≡CH、-C(＝O)NH2、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基硫基或C1-3烷基氧基，或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中RN是C1-3烷基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中RN是甲基或者乙基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中Q是-C(＝X)-NRaRb和X是O或者CH2。
5.式(II)的化合物
其中
R1、R2各自独立地是氢或者任选被取代的C1-6烷基，或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的3元-6元饱和或不饱和的环；
R3是氢、任选被取代的C1-12烷基、任选被取代的C2-12链烯基、任选被取代的C2-12炔基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的C3-12环烷基、任选被取代的C3-12环烯基、任选被取代的C7-12多环烷基、任选被取代的C7-12多环烯基、任选被取代的C5-12螺环烷基、任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烷基、或任选被取代的包括1或2个杂原子的C3-12杂环烯基，或者R1和R3或者R2和R3合起来是任选地包括1个杂原子的饱和或不饱和的C3-4烷基桥；
R4各自独立地是-CN、羟基、-NR6R7、卤素、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C2-6链烯基、任选被取代的C2-6炔基、任选被取代的C1-5烷氧基、任选被取代的C3-6环烷氧基、任选被取代的C2-5链烯氧基、任选被取代的C2-5炔氧基、任选被取代的C1-6烷硫基、任选被取代的C1-6烷基亚磺酰(sulphoxo)或者任选被取代的C1-6烷基磺酰；
p是0、1或2；
L是连接基团，其选自任选被取代的C2-10烷基、任选被取代的C2-10链烯基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的-C2-4烷基-C6-14芳基、任选被取代的-C6-14芳基-C1-4烷基、任选被取代的C3-12环烷基和任选被取代的包括1或2个氮原子的杂芳基；
n是0或1
m是1或2
R5是选自以下的基团任选被取代的吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪基羰基、吡咯烷基、tropenyl、二酮甲基哌嗪基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、磺酰吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基和-NR8R9；
R6、R7各自独立地是氢或任选被取代的C1-4烷基；和
R8、R9各自独立地是氢、C1-6烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、-C1-4烷基-C6-14芳基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-4烷氧基羰基、C6-14芳基羰基、C1-4烷基羰基、C6-14芳基甲氧基羰基、C6-14芳基磺酰、C1-4烷基磺酰和C6-14芳基-C1-4烷基磺酰，
或者任选地其药理学可接受的酸加成盐。
6.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1和R2可能是相同的或者不同的并且是氢或者C1-C6烷基，后者任选地被至少一个选自以下的取代基取代C1-3烷基氧基、C1-3烷基硫基、C1-3烷基-S(O)2、C1-3烷基氨基和二-(C1-3烷基)氨基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1和R2是不同的并且其中R1或者R2之一是氢并且另一个是甲基或者乙基。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3是异丙基、异丁基、异戊基、环戊基、苯基或者环己基。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中当p是1时，R4是甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙氧基、氯。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中当p是2时，每一个R4可能是相同的或不同的并且选自甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、炔丙氧基、氯或氟。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中当p是2时并且当每一个R4相邻时，两个R4与它们所连接的芳族环原子一起形成任选地包括1-2个杂原子的4元-7元不饱和的环。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中当n是1时，L是任选被取代的C2-10烷基连接基团。
13.根据权利要求12的化合物，其中当n是1时、L是-C(CH3)2-CH2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中m是1并且R5是NR8R9或哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、亚磺酰(sulphoxo)吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基或tropenyl，每一个任选被一个或多个如对于R8所限定的基团取代。
15.根据权利要求14的化合物，其中R8是甲基、乙基或丙基，并且R9是甲基、乙基或丙基。
16.一种用于制备通式(II)化合物的方法，
其中，R1-R5、m、n和L是如上所限定的，包括使以下物质反应通式(III)的化合物
其中R1-R3是如上文所定义的并且A是离去基团，与任选被取代的通式(IV)的化合物
其中R4是如上文所定义的；和R10表示OH，NH-Lm-R5n，OMe，OEt，
而得到通式(V)的产物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示OH，NH-Lm-R5n，OMe或OEt，
以及
c)当R10表示NH-Lm-R5n时，将式(V)的化合物还原而得到式(II)的化合物，或者
d)当R10表示OH，OMe或OEt
或者
i)任选地在酯基团-COR10的先前水解后，使式(V)的化合物与通式(VI)的胺反应
NH2-Lm-R5n
(VI)
其中R5是如上文所定义的，
而得到式(Va)的化合物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示NH-Lm-R5n，和还原式(Va)的化合物而得到式(II)的化合物，或者
ii)任选地在酯基团-COR10的先前水解后，还原式(V)的化合物而得到式(VII)的化合物
其中R1-R4是如上文所定义的；和R10表示OH，OMe或OEt，
和使式(VII)的化合物，任选地在酯基团-COR10的先前水解后，与通式(VI)的胺反应
NH2-Lm-R5n
(VI)
其中R5是如上文所定义的，
而得到式(II)的化合物。
17.一种药物组合物，其包括式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的，以及药用可接受的辅剂、稀释剂或载体。
18.一种用于制备如权利要求17中所要求的药物组合物的方法，其包括混合式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1或2中所限定的，与药用可接受的辅剂、稀释剂或载体。
19.式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的，用于治疗中。
20.式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的，在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
21.式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的，在制备用于调节polo-状激酶(Plk)活性的药物中的用途。
22.一种治疗癌症的方法，其包括向患者施加治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的。
23.一种调节polo-状激酶(Plk)活性的方法，其包括向需要其的患者施加治疗有效量的式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的。
24.式(I)或(II)的化合物，或者其药用可接受的盐，如权利要求1-15中任一项所要求的，用作药物。
全文摘要
描述了式(I)的化合物，或任选地其药理学可接受的酸加成盐，其在抑制PLK活性中用途。
文档编号C07D475/00GK101448830SQ200780018344
公开日2009年6月3日 申请日期2007年5月16日 优先权日2006年5月19日
发明者I·辛普森, R·A·沃德 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司