一类ntr1小分子拮抗剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物设计学和药物学领域，具体而言，涉及经虚拟筛选及细胞活性测 试，并进行基于受体的结构修饰得到的一系列NTRl小分子抑制剂的结构。
【背景技术】
[0002] G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Rec印tor，GPCR)具有七次跨膜结构，在体 内广泛分布，参与对各种信号分子的应答活动。GPCR及其信号转导系统通常处于动态平 衡，并根据各种生理因素的改变而启动下游信号通路的调节，维持细胞内环境的稳定；在病 理条件下，细胞同样通过GPCR接受外界信号对细胞生命活动进行调节。尤其在恶性肿瘤细 胞中，GPCR通过介导肿瘤细胞的信号转导过程，对肿瘤细胞的发生、生长、侵袭与转移等过 程进行调节，几乎在所有的恶性肿瘤细胞中，都能够检测到某类GPCR分子的非正常表达。 GPCR的过度激活或抑制均可能导致细胞内信号转导途径的失调，从而引起紊乱的生理反 应，导致异常的生理现象。
[0003] GPCR超家族中A类成员神经降压素受体I (NTRl)蛋白主要分布在中央神经系统和 肠胃系统中，介导细胞内Gq蛋白信号传导通路，调控细胞内钙离子的浓度水平。该蛋白的 天然激动剂神经降压素（NT)是一个13肽，其中六个氨基酸Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu起 关键作用。近年来发现NT和NTRl在多种恶性肿瘤（乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺 癌等）的生长、增殖、侵袭、转移中起到关键的作用。有文献报道在正常乳腺上皮细胞和浸 润性乳腺癌的癌组织中均有NT的表达，而NTRl只在乳腺癌的癌组织和肿瘤细胞系中高表 达，在乳腺浸润性导管癌中NTRl表达率高达91 %。动物实验研宄证实NTRl能够促进移植 瘤细胞的生长并且能缩短瘤细胞倍增时间，诱导移植瘤的侵袭和转移。因此，NTRl的拮抗 剂会对肿瘤的发生发展起到一定的抑制作用，有望成为治疗肿瘤等疾病的有效药物。鼠源 NTRl的晶体结构于2012年被成功解析出来，这为基于受体的药物设计和化合物的优化改 造提供了有利条件。
[0004] 本实验室前期已建立一个针对NTRl的含有10000个小分子的数据库，有效地提高 了筛选速度。目前，文献中已报道多个针对NTRl靶标的拮抗剂，从已知的拮抗剂出发，有助 于建立药效团模型和2D-Fingerprint的筛选方法，从而寻找新型小分子诘抗剂。
【发明内容】
[0005] 现有的以NTRl为靶点的新药研发尚未出现上市药物，且由于那时NTRl的晶体结 构未被解析，只能根据同源建模得到的三维结构进行药物筛选和设计。本发明目的是基于 已经解析的鼠源NTRl蛋白的三维晶体结构，对整合了多个化合物数据库得到的NTRl小分 子数据库进行虚拟筛选并对筛选结果进行细胞活性测试，对具有活性的小分子进行基于受 体的结构修饰，以寻求对NTRl具有抑制活性的小分子化合物，用于制备与NTRl相关的疾病 的药物。
[0006] 本发明经过虚拟筛选和细胞活性测试及结构修饰，得到的一类化合物（NTRl小分 子拮抗剂）如通式I所示。
[0007]
[0008] 其中：
【主权项】
1. 一类NTRl小分子拮抗剂，具有如式I所示的通式， 一类的化合物在制备与NTRl蛋白相关的疾病的药物中具有重要用途：
其中，R1是甲基、卤代甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、乙基或卤素原子；R2是羟基、甲基、羟 甲基、乙基、羟乙基、卤素原子、卤素取代的甲基或卤素取代的乙基；X是硫、氧、氮或碳。
2. 根据权利要求书1所述的NTRl小分子拮抗剂，其特征在于，式I中三氮唑具有以下 三种共轭结构：
3. 根据权利要求书1所述的NTRl小分子拮抗剂，其特征在于，所述的化合物优选为R i 是甲基，R2是溴原子，X是硫，其结构如下，
4. 权利要求书1所述的NTRl小分子拮抗剂在制备与NTRl蛋白相关疾病的药物中的应 用。
【专利摘要】一类NTR1小分子拮抗剂。本发明涉及药物设计学和药物学领域。本发明通过虚拟筛选和细胞活性测试以及基于受体的结构修饰，提供了具有下列通式I的化合物，其中，R1是甲基、卤代甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、乙基或卤素原子；R2是羟基、甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、卤素原子、卤素取代的甲基或卤素取代的乙基；X是硫、氧、氮或碳。所述化合物对NTR1具有抑制活性，在与NTR1蛋白相关疾病的药物制备中具有重要用途。
【IPC分类】A61P35-04, C07D417-12, A61P25-16, A61P35-00, A61K31-427, A61P25-18
【公开号】CN104744455
【申请号】CN201510069094
【发明人】徐峰, 张果, 李晓丹, 王坤, 田园诗
【申请人】南开大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月10日