一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制备方法，属于制药制剂领域。该苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜由苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、增塑剂、矫味剂和其他辅料组成；该剂型的特点是崩解迅速，不需要水服用且服药顺应性好，优于大部分口服固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老人和儿童等患者人群。该口腔速溶膜剂产品吸收快、起效快，生物利用度高，且辅料用量少，生产工艺简单，成本较低。
【专利说明】
一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及制药制剂领域，公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜及其制备方 法，该苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜由苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、增塑剂、矫味剂和 其他辅料组成;该剂型的特点是崩解迅速，不需要水服用且服药顺应性好，优于大部分口服 固体制剂，尤其适用于吞咽困难、老人和儿童等患者人群。该口腔速溶膜剂型产品吸收快、 起效快，生物利用度高。且辅料用量少，生产工艺简单，成本较低。
【背景技术】
[0002] 口腔膜剂给药方便，不需饮水即可服用；放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，患者 顺应性好，尤其适合吞咽困难的老人和儿童;若药物通过口腔黏膜吸收，可避免首过效应， 提高生物利用度。与滴剂、糖浆剂等液体制剂相比，剂量准确；与口腔速崩片和冻干片 (lyophiI ized wafer)相比，不必担心会噎住或吸入，且生产工艺简单，成本较低。随着膜剂 材料、包装工业及制剂技术的发展，近年来口腔膜剂重新受到重视。
[0003] 苯磺酸氨氯地平为第三代钙离子拮抗剂，用于治疗高血压及慢性稳定性心绞痛及 变异型心绞痛。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响，给药后6-12小时血药浓度 达至高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为 35-50小时，每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达至稳态，氨氯地平通过肝脏广泛代谢为 无活性的代谢物，以I〇%的原药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率约为97.5%。
[0004] 通过文献检索发现，氨氯地平制剂领域公开的文献主要有普通片剂、择时控释胶 囊、分散片脂质体片剂等剂型。代表的有专利文献CN201310725170.1公开了一种氨氯地平 择时控释胶囊及其制备方法;专利文献CN200810218622.6公开了一种苯磺酸氨氯地平滴丸 及其制备方法;专利文献CN103356493B公开了一种苯磺酸氨氯地平片制备方法;专利文献 CN101947210A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平脂质体片剂等，均不涉及苯磺酸氨氯地平口 腔速溶膜剂剂型的制备。
[0005] 本发明产品与以上文献公开的氨氯地平剂型产品相比，具有服药顺应性方面的优 势，且口服膜剂亦吸收迅速，辅料用量少，制剂工艺简单，成本低。特别针对吞咽困难、老人、 儿童等患者群体，口腔速溶膜剂型更具优势。与传统剂型相比，口腔速溶膜能极大的提高和 改善该药物制剂的临床应用范围。
[0006] 评价口腔速溶膜的指标主要有外观、溶化时限、抗拉强度及口感。国内目前对溶化 时限没有统一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑剂用量越 多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉强度和断裂伸长率;矫味剂太多则过甜或稍 苦，过少则矫味不明显。所以成膜材料、增塑剂及矫味剂与药用活性成分保持在一定范围内 则矫味好、抗拉强度适中、崩解快。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
[0009] 本发明首先公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于包括以下各组 分:苯磺酸氨氯地平、高分子成膜材料、増塑剂、矫味剂及其它辅料。
[0010] 本发明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于各组分的百分比为： 苯磺酸氨氯地平 1%~30% 高分子成膜材料 3 0%~70%
[0011] 增塑剂 0%~25% 矫味剂 0%~20% 其它辅料 0%~20%
[0012] 上述组份的百分比之和为100%。
[0013] 本发明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于优选的各组分的比例为： 苯磺酸氨氯地平 1 %~10%
[0014] 高分子成膜材料 40%~5 5 % 增塑剂 10%~20%
[0015] 矫味剂 5%~15% 其它辅料 0%~15%
[0016] 上述组份的百分比之和为100%。
[0017] 本发明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于所述高分子成膜材料为羟 丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、普鲁兰多糖(Pullulan)、黄原胶、阿拉伯胶、聚乙 烯吡咯烷酮、海藻酸钠、麦芽糊精、玉米淀粉等中的一种或多种;优选为HPMC-El 5;
[0018] 所述增塑剂为甘油、吐温80、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇 400；
[0019] 所述矫味剂选自甜味剂和\或芳香剂；
[0020] 所述的甜味剂有三氯蔗糖、阿巴斯甜、糖精或糖精钠、蔗糖、甘草氨酸、甜菊素、赤 鲜糖醇中一种或几种，优选为三氯蔗糖；
[0021] 所述其他辅料包括填充剂、色素、抗氧化剂或防腐剂；
[0022] 还包括选自按树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳香剂;还包括用于制 备分散体选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种 混合物。
[0023] 本发明所述苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备方法，其特征在于，步骤如下：
[0024] a.通过物理方法将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下颗粒;或将聚 乙二醇与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0025] b.将成膜材料溶于适量的水或醇水混合溶液中，得A液；
[0026] c.取适量水或醇水混合溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平或苯制得的磺酸氨氯 地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0027] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥，厚度80um±5;
[0028] e.切割，包装即得。
[0029] 本发明所述的苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，该方法制得的产品在37 °C水中60秒内能完全溶化，将主药苯磺酸氨氯地平分散开来。
[0030] 本发明所述的苯磺酸氨氯地口腔速溶膜，其特征在于，成品膜剂能有一定的韧性 和抗拉强度，其抗拉强度大于5.5PMa。
[0031] 本发明所提供的口腔速溶膜解决了氨氯地平普通片剂、胶囊等起效慢、服用不方 便，脂质体片剂及滴丸固体制剂制备工艺较复杂，需要特殊设备的缺点。其携带方便，可在 无水的情况下服用，服药顺应性好，特别适宜老人、儿童及吞咽困难的患者服药，质量稳定， 起效迅速，生产中辅料用量小，工艺过程简单，总成本较低，具有可观的经济和社会效益。
[0032] 评价口腔速溶膜的指标主要有外观、溶化时限、抗拉强度及口感。国内目前对溶化 时限没有统一的要求，一般小于60秒，且高分子成膜材料用量越少，水溶性增塑剂用量越 多，其崩解越快，前提是可成膜即有一定的抗拉强度;矫味剂太多则过甜或稍苦，过少则矫 味不明显。所以成膜材料、增塑剂及矫味剂与药用活性成分保持在一定范围内则矫味好、抗 拉强度适中、崩解快。
【具体实施方式】
[0033]下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域 技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和 形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0034] 实施例1苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯磺酸氨氯地平 l_0m_g HPMC-E15 60mg 聚乙二醇400 20m&
[0035] 三氯蔗糖 Umg 薄荷;醇 5 mg 二氧化钬 2mg 聚乙二醇6000 Smg
[0036] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇6000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛。
[0037] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0038] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0039] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0040] e.切割，包装即得。
[00411该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉强度10.5PMa，口感微甜， 溶化时限25s。
[0042] 实施例2苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯横酸氨氯地平 IOmg 普鲁兰多糖 60mg 聚乙二醇400 2Qmg
[0043] 三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5:mg 二氧化教 2mg 聚乙二醇6000 Bmg
[0044] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇6000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0045] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0046] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0047] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0048] e.切割，包装即得。
[0049]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um±5，抗拉强度6.8PMa，口感微甜，溶 化时限23s。
[0050]实施例3苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯横酸氣氯地平 IOmg HPMC-E15 60mg 甘油 2 Omg
[0051]三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5mg 二氧化钬 2mg: 聚 _乙二醇 60.00 Smg
[0052] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇6000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0053] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0054] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0055] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0056] e.切割，包装即得。
[0057]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉强度7.9PMa，口感微甜，溶 化时限30s。
[0058] 实施例4苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯磺酸氨氯地平 IOmg HPMC-E15 60mg 甘油 20mg
[0059] 廉糖 20:mg 二氧化钛 2mg 聚乙二醇6000 Smg
[0060] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇6000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛。
[0061 ] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0062] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0063] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0064] e.切割，包装即得。
[0065] 该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um± 5，抗拉强度7.5PMa，口感较淡，溶 化时限33s。
[0066]实施例5苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯?黄酸氣氯地平 l_0mg HPMC-E15 HOmg 聚乙二醇400 IOmg
[0067]三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 Smg 二氧化钛 2mg 聚乙二醇SOOO 8mg
[0068] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇8000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0069] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0070] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0071 ] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0072] e.切割，包装即得。
[0073]该膜剂外观乳白色，手摸光滑，厚度80um±5,抗拉强度
[0074] 15 · 2PMa，口感微甜，溶化时限60s。
[0075] 实施例6苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备
[0076] 苯横酸氣氯地平 IOmg HPMC-E15 22mg 聚乙二醇4DO IOmg 三氯蔗糖 15 mg
[0077] 薄荷醇 _5ffig. 二氧化钬 2mg 聚乙二醇:8冊0 Smg
[0078] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇8000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛。
[0079] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0080] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0081 ] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0082] e.切割，包装即得。
[0083] 该膜剂外观乳白色，手摸光滑，厚度80um+5，抗拉强度5.5PMa，口感微甜，溶化时限 20s〇
[0084] 实施例7苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯?黄酸氣氯地平 IOnig HPMC-E15 12 mg
[0085] 聚乙二醇400 IOmg 三氯蔗糖 】5mg 薄荷醇 5mg
[0086] 二氧化钛 2mg 聚乙二醇8000 Smg
[0087] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇8000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0088] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0089] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0090] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0091] 该膜剂干燥后外观乳白色，手摸有颗粒感，无法成膜。
[0092] 实施例8苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯横酸氣氯地平 ：1 Omg HPMC-E15 40mg 聚乙二醇 400 IQrtig
[0093] 三氯蔗糖 25mg 薄荷醇 5mg 二氧化钬 2mg: 聚乙二醇8000 Smg
[0094] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下。将聚乙二 醇8000与苯磺酸氨氯地平混合均匀，进行热熔挤出，制成苯磺酸氨氯地平固体分散体，粉 碎，过筛；
[0095] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0096] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平固体分散体、矫味剂制成B液；
[0097] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0098] e.切割，包装即得。
[0099]该膜剂外观乳白色，手摸光滑，厚度80um±5，抗拉强度6.85PMa，口感太甜而稍苦， 溶化时限34s。
[0100] 实施例9苯磺酸氨氯地平口腔速溶膜的制备 苯磺酸氨氯地平 IOmg HPMC-E15 6〇mg 聚乙二醇4〇0 2Omg
[0101] 三氯蔗糖 15mg 薄荷醇 5_mg 二氧化钛 2mg
[0102] a.采用气流粉碎机将苯磺酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在20μπι以下；
[0103] b.将成膜材料溶于适量的水溶液中，得A液；
[0104] c.取适量水溶液，加入处方量的苯磺酸氨氯地平、矫味剂制成B液；
[0105] d.将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料搅拌均匀，脱气泡、涂膜，干 燥；
[0106] e.切害J，包装即得。
[0107]该膜剂外观较好，乳白色，手摸光滑，厚度80um ± 5，抗拉强度10.8PMa，口感微甜， 溶化时限28s。
【主权项】
1. 一种苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，包括W下各组分:苯横酸氨氯地平、 高分子成膜材料、増塑剂、矫味剂及其它辅料。2. 按照权利要求1所述的苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于各组分的百分比为： 苯蹟酸氨氯地平 1 %~3 0% 高分子成膜材料 30%~70% 增塑剂 0%~25% 矫味剂 0%~20% 其它辅料 0%~20% 上述组份的百分比之和为100 %。3. 按照权利要求2所述的苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于优选的各组分的比 例为： 苯蹟酸氨氯地平 1%~10% 高分子成膜材料 40%~55% 谱塑剂 10%~20% 矫味剂 5%~15% 其它辅料 0%~15% 上述组份的百分比之和为100%。4. 根据权利要求1至3所述的苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于所述高分子成膜 材料为径丙基甲基纤维素化PMC)、聚乙締醇(PVA)、普鲁兰多糖(化llulan)、黄原胶、阿拉伯 胶、聚乙締化咯烧酬、海藻酸钢及、麦芽糊精及玉米淀粉中的一种或多种;优选为HPMC-E15; 所述增塑剂为甘油、吐溫80、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种;优选为聚乙二醇400;所述 矫味剂选自甜味剂和\或芳香剂;所述的甜味剂有糖精或糖精钢、Ξ氯薦糖、阿己斯甜、薦 糖、甘草氨酸、甜菊素、赤鲜糖醇等中一种或几种，优选为Ξ氯薦糖;所述其他辅料包括填充 剂、色素、抗氧化剂或防腐剂;还包括选自按树油、甜澄油、薄荷油、薄荷素油或薄荷醇的芳 香剂。还包括用于制备分散体选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇 8000中的一种或几种混合物。5. 根据权利要求1至4任何一项所述苯横酸氨氯地平口腔速溶膜的制备方法，其特征在 于，步骤如下： a. 通过物理方法将苯横酸氨氯地平粉碎，平均粒径控制在下颗粒;或将聚乙二 醇与苯横酸氨氯地平混合均匀，进行热烙挤出，制成苯横酸氨氯地平固体分散体，粉碎，过 筛； b. 将成膜材料溶于适量的水或醇水混合溶液中，得A液； C.取适量水或醇水混合溶液，加入处方量的苯横酸氨氯地平或苯制得的横酸氨氯地平 固体分散体、矫味剂制成B液； d. 将B液加入A液中，再加入处方量的增塑剂、其他辅料揽拌均匀，脱气泡、涂膜，干燥， 厚度 80um±5; e. 切割，包装即得。6. 根据权利要求1~5所述的苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，成品膜剂能有 一定的初性和抗拉强度，其抗拉强度大于5.5PMa。7. 根据权利要求1~6所述的苯横酸氨氯地平口腔速溶膜，其特征在于，该方法制得的 产品在37Γ水中60秒内能完全溶化，将苯横酸氨氯地平分散开来。
【文档编号】A61K47/36GK106074456SQ201610517775
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】张亮亮, 何勇, 杨贤龙, 高永好, 吴宗好
【申请人】合肥华方医药科技有限公司