三唑并[4,5-d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种三唑并[4, 5-d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物。
【背景技术】
[0002] 在现有技术中，血栓病是一种危害极大的心脑血管疾病，全球每年约有1200万人 死于血栓病，接近总死亡人数的四分之一。常见的血栓病包括冠状动脉综合征（心肌梗死、 不稳定心绞痛等）、脑梗死、各类静脉血栓等。血栓的形成主要是由于血液凝固和血小板黏 附聚集所导致。血小板聚集于血管内壁是血栓形成的重要原因，通过抑制血小板的聚集，可 以有效防止血栓的形成。抗血小板聚集类药物是临床上的主要抗血栓药物。据頂S统计， 2009年，全球抗血栓药物的市场销售额为194. 3亿美元，抗血小板药物的销售额达到了 146 亿美元，占抗血栓药市场的75%。而且，血小板药物销量逐年稳步增加，2010年达到了 152 亿美元，增幅为4. 08%，2011年达到了 164亿美元，同比增加了 7. 89%。
[0003] 抗血小板聚集类药物有多种作用机理，其中ADP(二磷酸腺苷）受体抑制剂类药物 是临床上治疗血栓的主要用药。ADP的受体为血小板膜上P2Y12。ADP与P2Y12受体结合 后，能够触发形成稳定的、持久的血小板聚集效应。这种聚集效应主要通过四种机制实现： (1)抑制腺苷酸环化酶，从而降低cAMP浓度，cAMP浓度降低可以使cAMP依赖的蛋白激酶失 活，使一种称为扩血管物质激活的磷酸蛋白（VSAP)不能磷酸化。VSAP的磷酸化可使血小板 膜糖蛋白（GP)Ilb/IIIa受体封闭，从而抑制血小板的聚集。（2)激活磷酯酰肌醇3激酶， 促进血小板致密颗粒内有关物质的释放，形成稳定的血小板聚集。（3)通过激活磷酯酰激酶 3激酶，使丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B和RapibGTP结合蛋白活化。（4)促进血小板糖蛋白 (GP)IIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合的活性位点暴露与活化，从而促进血小板与纤维蛋白 交联、血小板与血小板之间的聚集。ADP受体抑制剂能够与P2Y12结合，在不激活血小板聚 集链式反应的同时，阻碍ADP与P2Y12的结合，从而抑制血小板的聚集。目前，ADP受体拮 抗剂类药物的代表有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，靶标都是P2Y12受体，能够有效阻碍 ADP介导的信号传导，抑制血小板的活化和聚集。
[0004] 氯吡格雷和普拉格雷都属于噻吩苯并吡啶类药物，而替格瑞洛属于三唑并嘧啶类 药物。替格瑞洛与氯吡格雷、普拉格雷相比，具有以下优势：⑴氯吡格雷和普拉格雷都是 前药，本身不是活性成分，需要在体内肝酶转化成活性成分；替格瑞洛本身就是活性成分， 不需要转化，直接经肠胃迅速吸收，不受肝功能代谢的影响。因此，替格瑞洛药效见效更快， 药效更强。另外，由于需要经过肝脏代谢成活性成分，导致其容易受到个体代谢系统的影 响。研究显示，氯吡格雷对血小板的抑制作用具有个体差异性，且对部分患者无效。而替 格瑞洛个体差异性小，对氯吡格雷低反应患者产生有效性。（2)替格瑞洛是可逆型ADP受 体（P2Y12)抑制剂，而氯吡格雷和普拉格雷这类噻吩苯并吡啶类药物是非可逆型ADP受体 (P2Y12)抑制剂。由于与受体的结合是可逆的，可逆型ADP受体抑制剂具有一定的优势，当 停止用药后一段时间，药效消失快。而且，替格瑞洛这类可逆型ADP受体抑制剂的副作用更 小，没有出现像噻吩苯并吡啶类药物常见的副作用（再生障碍性贫血、中性粒细胞减少、血 小板减少等）。虽然，替格瑞洛与噻吩苯并吡啶类药物相比，具有见效快，活性高，副作用小 等优势，但是，也具有一定的劣势。氯吡格雷、普拉格雷这类噻吩苯并吡啶类药物的分子结 构简单，易于合成。氯吡格雷只有一个手性中心，而普拉格雷虽然有一个手性中心，药用成 分却是消旋混合体，这都降低了这类药的用药成本。而替格瑞洛结构复杂，分子量超过500， 有六个手性中心，相比而言，复杂程度远远超过氯吡格雷和普拉格雷。这导致替格瑞洛的用 药成本高，降低了其竞争优势。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种结构简单、具有抗血小板聚集活性的三 唑并[4, 5-d]嘧啶化合物。
[0006] 本发明提供一种三唑并[4, 5-d]嘧啶化合物，具有式（I)所示结构，
[0007]
[0008] 札是H、C1-C3的烷基、CH20H、CH0HCH3、苯基、被一个或者两个卤原子取代的苯基；
[0009] R2 是H、CH20H、C1-C3 的烷基；
[0010] R3 是H、CH20H、C1-C3 的烷基；
[0011] 心是11、(：1-06的烷基、被一个或多个卤原子取代的C1-C6烷基、被一个或多个羟基 取代的C1-C6烷基、取代环丙基、苄基、被一个或多个齒原子取代的苄基、苯环上被一个或 多个卤原子取代的2-苯乙基；
[0012] R5是H、C1-C5的烷基、被一个或多个卤原子取代的C1-C5烷基。
[0013] 进一步地，
[0014] 当R!为苯基时，R3和R4均为Η;
[0015] 当R3或R4为CH20H时，&为H，R5为正丙基或正丁基。
[0016] 进一步地，
[0017] R4为丁基、羟基乙基、苄基、被一个或两个氟原子取代的苄基、2-苯乙基、取代环丙 基。
[0018] 进一步地，
[0019] R4为取代环丙基，对应的化合物具有式（II)所示结构
[0020]
[0021] R6为苯基、被一个或两个氟原子取代的苯基。
[0022] 本发明还提供一种根据上述的化合物的制备方法，所述方法为一锅法合成，所述 化合物通过下述路径合成：
[0024] 进一步地，上述化学反应的条件为：
[0025] 该反应的温度为0~30°C;
[0026] 反应溶剂为乙酸乙酯和水；
[0027] 结构通式（III)的中间体先在亚硝酸钠和乙酸的作用下环化成结构通式（IV)的 中间体；
[0028] 然后再在碳酸钾或者碳酸钠的作用下与结构通式（V)的原料反应，缩合成结构 通式（I)的化合物。
[0029] 本发明还提供一种上述化合物在制备用于治疗或预防心肌梗死、脑梗死、暂时性 局部缺血、外周血管疾病的药物中的用途。
[0030] 本发明还提供一种上述化合物在制备用于治疗或预防不稳定或稳定心绞痛的药 物中的用途。
[0031] 本发明还提供一种上述化合物在制备用于治疗或预防血小板聚集疾病的药物中 的用途。
[0032] 本发明还提供一种组合物，包含上述任一项所述的三唑并[4, 5_d]啼陡化合物及 化合物和药学上可接受的辅料。
[0033] 采用本发明提供的三唑并[4, 5_d]嘧啶化合物，结构简单、具有抗血小板聚集活 性，可用于心肌梗死，心绞痛、脑梗死等心脑血管疾病的预防和治疗。
【附图说明】
[0034] 此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发 明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
[0035] 图1示意性示出了实施例6中在200倍显微镜下的兔血小板的示意图。
【具体实施方式】
[0036] 实施例1
[0037] 本实施例提供化合物（2S)-3-(7-((R)-l-苯基乙胺）-5-正丙巯基-3H-[1，2, 3] 三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基）-1，2-丙二醇的合成，通过下述路径合成：
[0039] 具体步骤如下：
[0040] (1)称量原料（2S)-3-(5-氨基-6-氯-2-正丙巯基嘧啶-4-氨基）-1，2-丙二 醇（4.0g)加入到250mL三口瓶中，加入乙酸乙酯（80mL)，搅拌使原料全部溶解。加入乙酸 (7. 2g)之后，室温滴加浓度为1. 2g/40mL的亚硝酸钠水溶液（40mL)，保持温度不超过30°C。 滴加完之后，继续室温搅拌反应l_4h;
[0041] (2)监控步骤（1)的原料消失后，滴加浓度为15.lg/40mL的碳酸钾的水溶液 (40mL)。滴加完之后，投入R-苯乙胺（2. 0g)，继续搅拌反应10-24h;
[0042] (3)监控步骤⑵的原料（2S) -3- (7-氯-5-正丙巯基-3H- [1，2, 3]三唑并 [4, 5-d]嘧啶-3-基）-1，2-丙二醇消失后，停止搅拌。加入30mL乙酸乙酯，分液，水相用 50mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯相，用50mL的6%的碳酸钠水溶液洗涤，再用50mL纯水 洗涤一次，最后用8. 3g无水硫酸钠干燥。蒸掉溶剂得目标产品4. 3g。
[0043] 产品为黄色固体，收率81. 1%，纯度99. 2%。
[0044] LC_MS(M+H+) :389. 2。
[0045] 实施例2
[0046] 本实施例提供化合物（2S) -3- (7- ((1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基）环丙氨基）-5-正 丙巯基-3H-[1，2, 3]三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基）-1，2-丙二醇的合成，通过下述路径合 成：
[0048] 具体步骤如下：
[0049] (1)称取原料（2S) -3- (5-氨基-6-氯-2-正丙巯基嘧啶-4-氨基）-1，2-丙二醇 (2. 87g)加入到250mL三口瓶中，加入40mL乙酸乙酯和30mL纯化水，再加入乙酸（5. 2g)， 搅拌，然后滴加浓度为〇. 70g/30mL亚硝酸钠的水溶液30mL，控制温度不超过30°C，滴加完 之后，继续搅拌l_4h;
[0050] (2)监控步骤⑴的原料消失后，滴加浓度为10. 8g/30mL的碳酸钾的水溶 液30mL，滴加完之后，投入原料（lR，2S)-3,