固体药物剂型的制作方法【专利说明】固体药物剂型[0001]本发明涉及包含药物活性剂替格瑞洛（ticagrelor)和ASA的固体药物剂型、包含该固体药物剂型的包装以及用于治疗具体疾病的这种剂型。[0002]化合物[lS_[la，2α，3β(1S*，2R*)，50]]-3-[7_[[2-(3,4-二氟苯基）环丙基]-氨基]-5_(丙基硫基）-3Η-1，2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基）_环戊烷-1，2-二醇被称为替格瑞洛，其由下式（I)表示：[0003][0004]替格瑞洛可根据W099/05143公开的方法制备。这个文件还公开了替格瑞洛作为P2Yadp受体拮抗剂呈现活性。[0005]ADP诱导的血小板聚集由位于血小板膜上的P2Yadp受体亚型介导。所述P2Yadp(G蛋白偶联受体）主要参与介导血小板聚集/活化。这种受体的药理学特性已被描述在Humphries等人，Br.J.Pharmacology(1994)，113,1057-1063和Fagura等人，Br.J.Pharmacology(1998)，124,157-164中。[0006]血小板的粘附和聚集是动脉血栓的引发事件。尽管血小板粘附至内皮下表面的过程在修复受损血管壁中发挥着重要作用，但是被误导的血小板聚集可引起关键血管床的急性血栓性闭塞，导致具有高发病率的事件，例如心肌梗死和稳定型心绞痛。[0007]替格瑞洛的适应症是预防患有冠状动脉、脑血管或周围血管疾病的患者的血栓并发症以及预防在患有ST段抬高型或非ST段抬高型急性冠脉综合征或心肌梗死的患者中的血栓事件，例如中风或心脏病发作。[0008]化合物2-乙酰基氧基苯甲酸被广泛地称作乙酰水杨酸（ASA)，其在1897年被首次分离且现通常被用作镇痛药来减轻轻微疼痛和痛感、用于降温的退热药和抗炎药物。[0009]ASA不可逆地抑制酶C0X，导致血小板生成的血栓素（TXA2)降低，所述血栓素在正常情况下与血小板分子结合到一起以形成对受损血管壁的修补。一直以来，ASA以低剂量使用，用于在发展血块的高危人群中预防心脏病发作、中风和血块形成并已知防止现有心血管疾病的进展（1^^8等人，在呢舅（1983)，309(7)，369-403中）。[0010]疾病（例如急性冠脉综合征）的治疗可能需要具有不同作用模式的抗血小板药物的共同给药。替格瑞洛和ASA的组合提高疗效并提高了患者在慢性治疗过程中对每日剂量需求的顺应性。[0011]根据W001/92262,替格瑞洛存在4种不同的结晶形式和一种无定形形式。[0012]包含替格瑞洛的药物组合物公开于W02008/024044和W02008/024045。其公开了这些组合物（可含有按重量计高达50%的该活性成分）适用于口服给药，且它们基本上释放全部的活性成分。这些制剂根据常规方式，使用湿法制粒方法制备。[0013]W02011/076749提供了一种包含替格瑞洛的固体剂型。该固体剂型可包含额外的抗血栓化合物，包括ASA。但是，现如今通过本发明令人惊讶地发现，W02011/076749中所公开的剂型并没有显示出任何长期稳定性。在储存数周后，尤其是当在ICH条件下储存时，在该固体药物剂型中药物活性剂替格瑞洛以及ASA大量降解并分解。因此，现有技术中所提供的固体药物剂型并不适合作为市面上销售的固体药物剂型。[0014]W02012/164286涉及替格瑞洛/ASA的共结晶体及其制剂。但是，该申请并没有针对所述替格瑞洛/ASA共结晶体或掺入到固体药物剂型中的这种共结晶体的稳定性提供任何数据。此外，尚不清楚共结晶体是否应该比这两种药物的物理混合物更稳定。对于制造固体药物剂型的方法，需要额外的时间和原料消耗步骤，包括所述共结晶体的制备，其可通过使用容易获得的药剂来提供固体药物剂型而得以避免。[0015]CN102228691公开了包含阿司匹林和抗凝血药的口服药物组合物，其中所述抗凝血药物质包括替格瑞洛。尽管这个组合物据称还可用于治疗或预防心血管和脑血管疾病，但是该文献并没有描述对这两种活性成分的具体处理，而是将它们混合在一起（类似于在先的W02011/076749的教导）。[0016]在固体药物剂型制剂中，药物活性剂以可方便地进行处理和加工的形式是重要的。不仅是从获得商业上可行的制造过程的观点出发，还是从后续制造包含该药物活性剂的药物制剂的角度来看，这是非常重要的。药物活性剂的化学稳定性、固态稳定性和贮存期限也是非常重要的因素。所述药物活性剂和含有它的组合物，应能够在可评估的一段时间内有效储存，而不出现活性成分的物理化学特性的显著改变，例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解性。[0017]包含ASA和替格瑞洛的剂型是已知的。已经令人惊讶地发现，专利申请TO2011/076749中公开的剂型并没有显示出该组合的药物活性剂任何长期的稳定性。但是，并不能确定该制备过程、赋形剂或任何其他因素是否会影响该组合的药物活性剂的稳定性。现在令人惊讶地发现，当该药剂存在于固体药物剂型的不同隔室内时，所述药物活性剂的长期稳定性可以被显著提高。[0018]尽管申请人不希望受到任何理论的束缚，但是推测当这两种药物活性剂与彼此直接接触时，可能引起相互降解。[0019]药物活性剂的溶出速率是它们安全性和生物利用度的必要条件。希望提供一种固体药物剂型，其不仅稳定该固体药物制剂中的药物活性剂，还提供两种药物活性剂（替格瑞洛和ASA)单独的溶出速率。此外，希望提高该固体药物制剂在强降解条件下的稳定性。本发明解决这些问题以及其他问题。[0020]因此，本发明涉及固体药物剂型，其包含所述药物活性剂[0021]a)替格瑞洛或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和[0022]b)乙酰水杨酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，[0023]其特征在于所述活性剂存在于该固体药物剂型中的不同隔室内。[0024]当下文中提及替格瑞洛或ASA时，应理解这种指代涉及所述游离活性剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。[0025]本文所用术语"隔室（compartments)"是指在所述固体药物剂型中单独的单元或区域，例如层或颗粒。各隔室不包含所述两种药物活性剂或包含所述两种药物活性剂之一，并且，如果其含有所述两种活性剂之一，那么其不含有另一种所述活性剂。隔室包含作为药物活性剂的替格瑞洛、作为药物活性剂的ASA或不包含这两种药物活性剂。但是，各隔室可含有除替格瑞洛和ASA之后的其他活性剂（如下文所解释）。[0026]所述隔室以如下方式设计：其降低或抑制这两种活性剂ASA和替格瑞洛的相互作用，尤其是其降低或抑制所述两种活性剂之间的接触。[0027]隔室可仅含有活性剂、带有赋形剂的活性剂，或可不含活性剂并因此可仅由赋形剂组成。[0028]在本申请中，根据本发明的一个实施方案，"层"应被理解为，所述固体药物剂型由不同的层组成，且此外将包含所述药物活性剂替格瑞洛或ASA的隔室分成不同的层。[0029]在本发明的一个实施方案中，所述活性剂替格瑞洛和ASA存在于彼此相邻的两个不同的层中。[0030]在本发明的另一实施方案中，含有活性剂替格瑞洛和ASA的层通过至少一个惰性层至少部分地与彼此分离，所述惰性层不含活性剂替格瑞洛和ASA，但是可含有至少一种其他药物活性成分。因此，"惰性"仅指的是以下特征：该层不含活性剂替格瑞洛和ASA。[0031]该惰性层优选被成形使其将彼此相邻的隔室完全分离。[0032]根据本发明的一个实施方案，本申请中的"颗粒"应理解为，所述固体药物剂型由不同的颗粒组成，且此外将包含药物活性剂替格瑞洛或ASA的隔室分成不同的颗粒，其中将含有替格瑞洛的颗粒和/或含有ASA的颗粒进行包衣。[0033]优选地，将含有替格瑞洛的颗粒和含有ASA的颗粒进行包衣。更优选地，该包衣为至少一种惰性包衣，其不含活性剂替格瑞洛和ASA，但可含有至少一种其他药物活性成分。作为颗粒活性成分颗粒或颗粒剂（granule)，含有该活性剂的丸剂或微片（microtablet)例如是合适的。该颗粒，其任选地与惰性颗粒（即不含有任何替格瑞洛和ASA但任选地含有任何其他药物活性成分的颗粒）一起，可例如被填充到胶囊或囊剂中或可被压成片。[0034]调整惰性层或包衣的厚当前第1页1 2 3 4