一种pH敏感可降解聚合物、其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药用高分子材料和生物医药领域，具体涉及一种pH敏感可降解聚合 物、其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近年来，聚合物胶束（polymeric micelles)作为最具应用前景的药物载体材料之 一而受到越来越多的关注。已有一大批聚合物胶束类抗癌药物新剂型被研制出来，有的已 经进入临床前应用阶段，如NK911?，SP1049C ?，NK105 ?和Genexol-PM ?等。聚合物胶束载药 系统尺寸一般都在200纳米以下，能够通过EPR(enhanced permeability and retention) 效应在癌变细胞周围选择性富集。随着聚合物合成化学的不断进步，灵活的分子学设计赋 予了聚合物胶束丰富多样的微观结构以及不断优化的优良载药性能，这使得聚合物胶束载 药技术日益走向成熟，并促使其早日应用于临床成为可能。
[0003] 药物的控制释放，不仅是指对药物释放地点的控制（即将药物运达特定的病理部 位)，更重要的，还要实现对药物释放时间的控制（即当载药体系到达目的地后，控制所承载 的药物及时、快速地释放出来，使局部达到一定的有效浓度)。基于这个概念，对刺激响应型 聚合物胶束（Stimuli-Responsive Micelles)愈来愈多地被应用到药物传递系统中。这类 胶束在物理或是化学的刺激下(如PH，温度，还原物质等）物理化学性能或胶束结构应激发 生改变，从而使药物释放发生的时间以及释放的速率得到了控制。
[0004] 相对于其他刺激-响应型聚合物胶束，对pH刺激-响应或者说pH敏感型胶束更 适用于抗癌类药物的传递。相对于正常组织细胞而言，癌细胞表面呈弱酸性（pH在6. 8左 右)，当pH敏感胶束通过EPR效应选择性富集在癌细胞表面后，表面的酸性环境能够促发药 物的释放。当胶束经细胞内吞作用进入细胞以后，细胞内部的溶酶体和内涵体以更强的酸 性（pH在5. 0左右）刺激pH敏感胶束加速释放药物。根据响应机理不同，pH敏感聚合物大 致分为两大类：一类是含聚离子型嵌段的，另一类是主链或侧链含酸可裂解官能团的。前者 通过质子化或去质子化过程来减弱胶束内核与包载药物的相互作用力而实现药物的快速 释放；后者则是在酸催化下导致药物与胶束之间化学键断裂或胶束解离而实现药物的快速 释放。相对而言，适合的聚离子型pH敏感型嵌段聚合物种类偏少，主要是以胺基和羧基作 为响应基团，而且其PKa值可调节范围小。而含酸可裂解官能团的pH敏感型嵌段聚合物更 具结构-性能调节的灵活性。
[0005] 近年来研宄表明肿瘤多药耐药性（multidrug resistance，MDR)已成为肿瘤成功 化疗的重要障碍之一。因此克服MDR就成为肿瘤成功化疗的当务之急。许多研宄已经发 现，纳米载药系统可对抗MDR，甚至逆转MDR。
[0006] 因此，将腙键引入到嵌段聚合物主链，将其作为亲水段和疏水段的连接点(如图Ia 所示)，赋予亲水段和疏水段生物相容性和生物可降解性，基于断裂-解离-释放(意即：化 学键断裂-胶束解离-药物释放，Cleave-Disassociate-Release，简称⑶R)药物释放机 理，设计PH敏感的聚合物胶束并考察其药物释放特性具有十分的必要性、可行性和创新意 义。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种pH敏感可降解聚合物、其制备方法和应用。
[0008] 基于上述目的，本发明采取了如下技术方案： 一种PH敏感可降解聚合物，所述聚合物为下述结构的化合物：
140彡η彡410,且η为整数。
[0009] 所述聚合物的合成路线如下：
(1) 聚乙二醇单甲醚（Mn=5000)和对羧甲苯甲醛为原料，二氯甲烷为溶剂，DCC (二环己 基碳二亚胺）和DMAP (4-二甲氨基吡啶）为催化剂，室温至原料完全反应，经后处理得化合 物1 ; (2) 对羟基苯甲酸甲酯和水合肼反应，mol比控制在1:1和1:3之间，溶剂为无水乙醇， 至原料完全反应，经后处理得到化合物2 ; (3) 化合物1和化合物2的mol比控制在1:1和1:5之间，在溶剂DMF中进行反应，反 应结束经后处理得到化合物3 ; (4) 以化合物物3和丙交酯为原料，摩尔比控制在1:200和1:500之间，甲苯作为溶剂， 辛酸亚锡作为催化剂，氮气保护下，温度控制在90-100°C之间进行反应，反应结束后经后处 理得到目标化合物4。
[0010] 所述PH敏感可降解聚合物作为载药胶束的应用。
[0011] 本发明中的pH敏感可降解聚合物，其中pH敏感基团为含腙键结构基团
[0012] 本发明中pH敏感可降解聚合物，属于A-B型聚合物。
[0013] 本发明pH敏感可降解聚合物作为载药胶束时，装载药物并无限制，只要能增溶或 包裹在聚合物内部即可。具体地，装载药物选自脂溶性药物。优选的是抗肿瘤药物。抗肿 瘤药物选自氮芥、氮甲、甘磷酰芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、 多潘、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、阿霉素、放线菌 素 D、丝裂霉素、长春瑞滨、替尼泊苷、羟喜树碱、紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬、氨鲁米特、来 曲唑、甲羟孕酮、甲地孕酮、顺铂、卡铂、奥沙利铂，优选自氮甲、甘磷酰芥、卡莫司汀、洛莫司 汀、司莫司汀、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、阿糖胞苷、吉西他滨、卡培他滨、羟 基脲、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬、顺铂、卡铂，更优选自卡莫司汀、洛莫司汀、司莫 司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、他莫昔芬，进一步选自阿 霉素、紫杉醇、多西他赛。
[0014] 装载药物的pH敏感型聚合物载药胶束的制备方法可参考许多纳米药物载体的制 备。具体地，将PH敏感可降解聚合物与脂溶性药物共同溶解于有机溶剂，如甲醇、丙酮，乙 醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，加入适量水，搅拌，透析除去有机溶剂后即得装 载药物的PH敏感树枝状聚合物药物载体（当仅仅将pH敏感可降解聚合物溶于上述溶剂中 得到空白胶束)。
[0015] 本发明设计的pH敏感聚合物作为载药胶束时，可核壳分离，具有载药量大，药物 在体外和体内循环时不渗漏，当达到肿瘤部位后，由于肿瘤部位的弱酸性，药物将迅速释放 到肿瘤组织内。将聚酯类生物可降解聚合物通过PH敏感的腙键与亲水性长链(如PEG)连 接。此可核壳分离的pH敏感型聚合物药物胶束在弱酸性（pH < 6. 5,肿瘤细胞外组织液 pH6. 5、内涵体pH5. 5~6. 0、溶酶体pH4. 5~5. 0)下由于pH敏感的腙键结构发生水解而快速 断裂，引起亲水嵌段和疏水嵌段分离，从而破坏胶束结构而将包载疏于水内核的药物释放 快速出来；而在中性或弱碱性（pH多7. 0)下由于pH敏感的腙键结构基团相对稳定，药物释 放速率缓慢。
[0016] 本发明pH敏感聚合物作为载药胶束时的特点包括：（1)真正纳米级（<200nm)，非 常均一稳定；（2)多靶向技术(克服单靶向不足)，包括长循环纳米粒子的天然靶向，pH敏感 的物理化学靶向，充分获得肿瘤靶向性；（3)载药量大、稳定性好，减少了治疗成本和由于 游离药物释放产生的副作用；（4)在肿瘤组织内迅速释放药物，获得局部高浓度，快速杀灭 癌细胞，不易产生耐药性，（5)高度肿瘤靶向性使其在正常组织分布很少，副作用很小；即使 少量到达非肿瘤部位，由于PH敏感，药物几乎不释放或释放速率很小，副作用很小。
【附图说明】
[0017] 图1实例1中目标产物及其中间产物的1H NMR谱图； 图2实例1中目标产物4包载紫杉醇时的pH触发性药物释放； 图3实例1中目标产物4包载阿霉素时的pH触发性药物释放； 图4实例1中目标产物4空白胶束对（a)HeLa细胞和（b)RAW细胞的细胞毒性；其中， PEG-PLA代表不含腙键的聚合物胶束，PEG-HZ-PLA代表含腙键的聚合物胶束（即实例1中目 标化合物胶束)。
[0018] 图5实例1中目标产物4包载阿霉素时对（a) HeLa细胞和（b)RAW细胞的细 胞毒性，其中，PEG-PLA代表不含腙键的