一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，使用利拉利汀作为靶向的药物，聚磷腈为主链和多聚赖氨酸作为控制单元，将多聚赖氨酸修饰到聚磷腈高分子主链，没有多聚赖氨酸作为侧链，利拉利汀在酸性和弱碱性条件下的平衡释放量相对于中性条件下有了明显的提高，对环境pH值具有明显的响应能力，从而可控性的释放药物，此外，本发明制备方法简单，反应时间短，工业化程度高，实用价值显著。
【专利说明】
一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及高分子材料领域，尤其涉及一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 在过去十年中，可降解聚合物在医药和生物医学材料中的应用获得了极大的增 长。其中可生物降解聚合物的最重要的生物医学的应用是在可控的药物缓释系统等领域。 但是部分可生物降解高分子降解之后产生的小分子化合物存在较大的生物毒性，影响了其 进一步的应用。生物大分子如多糖和多肽是有吸引力的药物缓释载体，因为它们的生物相 容性和毒性低，具有很高的营养价值以及乳化、与水结合能力、对环境的刺激反应等出色的 功能，应用前景广阔。此外，在多肽的一级结构的官能团有助于与多种活性化合物的相互作 用的能力，多肽的这些优点提供了各种用于活性分子可逆结合的可能性，并保护药物，直到 其释放在期望位点。
[0003] 作为一种生物合成多肽的亲水性大分子，多聚赖氨酸(PLL)以其优良的环境反应 能力进入了我们的视野。在过去几年，多聚赖氨酸(PLL)溶液中的游离长链的构象转变已经 研究相当广泛。结果表明，该构象转变可通过各种外界刺激，包括pH值，表面活性剂，阴离 子，溶剂，加热]等。此外，在生物降解过程中多聚赖氨酸(PLL)可以通过水解或酶促反应很 容易地转换成氨基酸小分子。我们以前的研究已经确认PLL通过细胞具有良好的内吞作用。
[0004] 聚磷腈本身具有生物相适应性，不同的侧链取代基团以及不同比例的侧链取代基 对聚磷腈降解行为有很大的影响，之前我们对聚磷腈材料的研究已经涉及到。
[0005] 如何利用聚磷腈以及多聚赖氨酸的性质制备一种对环境pH值具有响应能力的药 物控制系统值得研究。
【发明内容】
[0006] 发明目的：为了克服现有技术中存在的问题，本发明提出了一种对环境pH值具有 响应能力，从而可控性的释放药物的用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法。
[0007] 技术方案:为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为:一种用于药物缓 释的聚磷腈高分子的制备方法，包括如下步骤：
[0008] (1)将4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氢呋喃溶液中，得 到聚二氯磷腈四氢呋喃溶液备用；
[0009] (2)氮气保护下，将0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-1 OOmL干燥的四氢呋喃溶液中， 加入2-4mL三乙胺；
[0010] ⑶将步骤⑵得到的溶液加入到步骤⑴得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在50-60 °C下搅拌回流反应20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0011] (4)在冰浴条件下，将1.85-2.1(^多聚赖氨酸以及3-411^三乙胺加入到80-1001^干 燥的四氢呋喃溶液中，50-60°C下搅拌反应10_12h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步 骤(3)得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反应10-12h，抽滤，旋蒸除去溶 剂，得到固体聚合物；
[0012] (5)产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀）磷腈] 2.2g,收率为40-45 %。
[0013] 更为优选的，一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，包括如下步骤：
[0014] (1)将4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氢呋喃溶液备用；
[0015] (2)氮气保护下，将0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0016] (3)将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在55°C下搅拌回流反应24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0017] (4)在冰浴条件下，将1.85g多聚赖氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氢呋 喃溶液中，60°C下搅拌反应10h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反应12h，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到固体聚合物；
[0018] (5)产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀）磷腈] 2.2g，收率为40 %。
[0019] 有益效果:本发明提供的一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，使用利 拉利汀作为靶向的药物，聚磷腈为主链和多聚赖氨酸作为控制单元，将多聚赖氨酸修饰到 聚磷腈高分子主链，没有多聚赖氨酸作为侧链，利拉利汀在酸性和弱碱性条件下的平衡释 放量相对于中性条件下有了明显的提高，对环境pH值具有明显的响应能力，从而可控性的 释放药物，此外，本发明制备方法简单，反应时间短，工业化程度高，实用价值显著。
【附图说明】
[0020] 图1为实施例1与对比例1制备的高分子产物的在不同pH值的利拉利汀的缓释对比 示意图；
[0021] 图2为SEM研究的缓释机制示意图。
【具体实施方式】
[0022]下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
[0023] 实施例1:
[0024] -种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，包括如下步骤：
[0025] (1)将4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氢呋喃溶液备用；
[0026] (2)氮气保护下，将0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0027] (3)将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在55°C下搅拌回流反应24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0028] (4)在冰浴条件下，将1.85g多聚赖氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氢呋 喃溶液中，60°C下搅拌反应10h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反应12h，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到固体聚合物；
[0029] (5)产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀）磷腈] 2.2g，收率为40 %。
[0030] 反应合成路线如下：
[0031；
[0032] 实施例2:
[0033] -种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，包括如下步骤：
[0034] (1)将5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于100mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯 磷腈四氢呋喃溶液备用；
[0035] (2)氮气保护下，将0.18g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入4mL 三乙胺；
[0036] (3)将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在60°C下搅拌回流反应24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0037] (4)在冰浴条件下，将2.10g多聚赖氨酸以及4mL三乙胺加入到100mL干燥的四氢呋 喃溶液中，60°C下搅拌反应12h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3)得到的聚二氯 磷腈利拉利汀的混合溶液中，60°C下反应12h，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到固体聚合物；
[0038] (5)产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0039] 实施例3:
[0040] -种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，包括如下步骤：
[0041] (1)将4.56g聚二氯磷腈高分子溶解于90mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氢呋喃溶液备用；
[0042] (2)氮气保护下，将0.165g利拉利汀溶解于90mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入3mL 三乙胺；
[0043] (3)将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在55°C下搅拌回流反应20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液；
[0044] (4)在冰浴条件下，将1.96g多聚赖氨酸以及3.5mL三乙胺加入到90mL干燥的四氢 呋喃溶液中，55°C下搅拌反应llh反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3)得到的聚二 氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，55°C下反应llh，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到固体聚合物；
[0045] (5)产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀)磷腈]。
[0046] 对比例1:
[0047] 对比例1没有将多聚赖氨酸作为控制单元，单使用聚磷腈和利拉利汀作为反应无 进行制备，具体方法如下：
[0048] (1)将4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯磷 腈四氢呋喃溶液备用；
[0049] (2)氮气保护下，将0.15g利拉利汀溶解于100mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入2mL 三乙胺；
[0050] (3)将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反 应体系在50-60°C下搅拌回流反应24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液;抽滤，旋蒸除 去溶剂，得到固体聚合物；
[0051 ] (4)产物在室温下真空干燥，得聚[利拉利汀/磷腈]1.8g，收率为32%。
[0052]将实施例1和对比例1的产物进行利拉利汀缓释对比实验，具体如下：
[0053] A)药物利拉利汀的标准曲线的制作：
[0054]利用药物利拉利汀的紫外特征吸收峰绘制标准曲线，首先配制不同浓度的利拉利 汀水溶液，浓度分别为6mg/L、12mg/L、24mg/L、32mg/L、36mg/L。取上述配制好的溶液，测其 紫外吸收图谱，并利用在297nm的紫外吸收值做出标准曲线。
[0055] B)聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀)磷腈]和聚[利拉利汀/磷腈]的缓释实验对比：
[0056] 通过磷酸二氢钾和磷酸氢二钾配制的缓冲溶液，pH值分别为5.8、7.0、7.4。然后将 0.2g两种聚合物分别放入缓冲溶液下，在37°C下搅拌，通过紫外可见分光光度计监测利拉 利汀的释放，具体见图1，同时，聚合物的形貌变化用SEM进行了研究，缓释机制如图2所示。
[0057] 从图1对比图可以看出，没有多聚赖氨酸作为侧链，利拉利汀在酸性和弱碱性条件 下的平衡释放量分别明显高于中性条件，这可以通过核取代机理很容易解释，对于聚[(聚 赖氨酸/利拉利汀)磷腈]，当pH值在7.0和7.4，利拉利汀的平衡释放量分别为从约5.6mg/L 增加到约7.8mg/L，在42小时内大致相似，但是，当pH值下降到5.8,利拉利汀的平衡释放量 的一个显著突变发生其中从7.8mg/L增加到11.2mg/L，具有明显的pH相应能力。
[0058] 应当指出，以上【具体实施方式】仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在 阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权 利要求所限定的范围。
【主权项】
1. 一种用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，其特征在于包括如下步骤： (1) 将4.05-5.12g聚二氯磷腈高分子溶解于80-100mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚 二氯磷腈四氢呋喃溶液备用； (2) 氮气保护下，将0.15-0.18g利拉利汀溶解于80-100mL干燥的四氢呋喃溶液中，加入 2-4mL二乙胺； (3) 将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反应体 系在50-60 °C下搅拌回流反应20-24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴条件下，将1.85-2.1(^多聚赖氨酸以及3-41^三乙胺加入到80-10011^干燥的 四氢呋喃溶液中，50-60°C下搅拌反应10_12h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3) 得到的聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液中，50-60°C下反应10_12h，抽滤，旋蒸除去溶剂，得 到固体聚合物； (5) 产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率为40-45 %。2. 根据权利要求1所述的用于药物缓释的聚磷腈高分子的制备方法，其特征在于： (1) 将4.05g聚二氯磷腈高分子溶解于80mL干燥的四氢呋喃溶液中，得到聚二氯磷腈四 氢呋喃溶液备用； (2) 氮气保护下，将0.15g利拉利汀溶解于10OmL干燥的四氢呋喃溶液中，加入2mL三乙 胺； (3) 将步骤(2)得到的溶液加入到步骤（1)得到的聚二氯磷腈四氢呋喃溶液中，反应体 系在55°C下搅拌回流反应24h得到聚二氯磷腈利拉利汀的混合溶液； (4) 在冰浴条件下，将1.85g多聚赖氨酸以及4mL三乙胺加入到1 OOmL干燥的四氢呋喃溶 液中，60°C下搅拌反应10h反应结束后，抽滤，将滤液迅速转移到步骤(3)得到的聚二氯磷腈 利拉利汀的混合溶液中，60°C下反应12h，抽滤，旋蒸除去溶剂，得到固体聚合物； (5) 产物在室温下真空干燥，得聚磷腈高分子聚[(多聚赖氨酸/利拉利汀)磷腈]2.2g， 收率为40 %。
【文档编号】A61K47/48GK106065079SQ201610403111
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2016年6月8日 公开号201610403111.6, CN 106065079 A, CN 106065079A, CN 201610403111, CN-A-106065079, CN106065079 A, CN106065079A, CN201610403111, CN201610403111.6
【发明人】韩国志, 陈才, 李俊
【申请人】江苏华昌织物有限公司