一种负载微球的PHEMA水凝胶载药体的制备与应用的制作方法

文档序号：11090248阅读：1117来源：国知局

本发明涉及眼科药物载体领域，具体涉及一种用于眼科用药负载微球的PHEMA水凝胶载药体的制备与应用。

背景技术：

对于一个正常人而言，生活中的很多信息都是通过眼睛获得，可以说，眼睛是我们与外界联系的最有利的“开关”，然而，由于现在电子产品的广泛使用，人长时间盯着电脑或者手机这些电子产品，眼睛超负荷的工作，导致变得越来越不灵活，除此之外，戴隐形眼镜、化学用品、烟雾、灰尘等这些因素也会对眼睛造成不同程度的伤害。因此，眼睛受伤时，通常是通过对眼睛使用药物进行治疗，通过眼内局部给药，如用眼药水，药膏等，虽然这些用药方法能够一定程度减轻眼睛的伤害，但是传统眼药水眼膏药物的利用率不高，且必须频繁给药，且部分水溶性药物动力学半衰期短，而脂溶性药物难溶于水，使得难于吸收，同时一些药物剂型不稳定，而且有些药剂毒性大，对人有危害，这样容易造成创伤大，而全身给药毒性大。

PHEMA水凝胶材料有较高的孔隙率可以进行药物、因子负载与释放促进伤口愈合，然而用小分子交联的PHEMA水凝胶吸水性能不佳。

因此，我们需要一种吸水性能与保水性能佳，且柔韧性能好，实现原位调控药物释放速率的水凝胶载药体。

技术实现要素：

针对以上不足，一种用于眼科用药负载微球的PHEMA水凝胶载药体的制备方法，其特征在于：它包括

(1)将HEMA溶解于水中，依次加入大分子交联剂、引发剂、催化剂，聚合物微球，剧烈震荡混合均匀；

(2)将(1)反应后的体系超声一段时间，直至气泡除去，再注射入模具中；

(3)在密闭条件下室温反应一段时间，然后在60℃反应一段时间；

(4)反应结束后，用去离子水水洗两星期，每天换水两次。

为了进一步地实现本发明，所述多孔微球采用生物可降解微球。

为了进一步地实现本发明，所述大分子交联剂与H₂O的质量百分比为4％～200％，所述HEMA与H2O质量百分比为10％～200％，所述引发剂与H₂O的质量百分比为0.5％～10％，所述催化剂与H₂O的质量百分比为0.5％～10％，所述微球与水的质量百分比为4％～200％。

为了进一步地实现本发明，所述大分子交联剂为大分子交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一种，所述引发剂为过硫酸铵溶液，所述催化剂采用N，N，N′，N′-四甲基二乙胺。

为了进一步地实现本发明，所述在密闭条件下室温反应时间为1～4小时，所述在60℃反应时间为12～36h。

为了进一步地实现本发明，制得的载药体冷冻干燥得到含微球PHEMA水凝胶载药材料吸收药物溶液，药物溶液被吸附在PHEMA水凝胶上，形成药物凝胶；

(2)将该药物凝胶固定于人眼睛角膜上，待药物凝胶在一定时间将药物缓慢释放至人眼中，从而对人眼进行治疗。。

为了进一步地实现本发明，所述PHEMA水凝胶载药产品形状为环状、片状、条状、粒状的一种。

有益效果：

1、由于pHEMA水凝胶基体本身缺少对药物特异性作用的基团，因此，pHEMA水凝胶对药物的负载能力主要来自于水凝胶本身的水溶胀能力，依靠药物向水凝胶内部的物理扩散渗透来进行药物负载，本发明通过采用大分子交联剂，取代小分子交联剂制备PHEMA水凝胶，因为PEG链段亲水性强，能吸收大量水分，PEG两端的羟基能与其他基团反应，容易接上其他基团获得末端功能化的PEG，接枝到不同材料获得不同特性的水凝胶，因此引入更多大分子交联剂能提高材料的吸水量；而且随着含水量增加，平衡溶胀率增加，聚合物体积减少，聚合物结构更加疏松，吸水量增加。水凝胶孔隙率大，溶胀性能就会好，吸水率也就高，吸收的药物溶液也就比较多，且对药物的缓释效果更好。

2、本发明将pHEMA水凝胶负载多孔聚合物微球后，由于pHEMA水凝胶本身可吸附药液，同时由于微球为多孔结构，微球亦能够吸附药液，此时的pHEMA水凝胶负载微球后的产品具有双重吸附效果，且对药物能够缓释效果更佳，药物释放时间更长。

附图说明

图1为PHEMA水凝胶电镜图；

图2为本发明负载微球后的PHEMA电镜图；

图3为不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝胶对双氯芬酸的释放曲线；

图4为不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝胶负载微球后对双氯芬酸的释放曲线。

图5为不同比例p(HEMA-co-PEGDA)水凝胶负载微球后对双氯芬酸整个释放过程曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步地详细的说明。

一种负载微球的PHEMA水凝胶载药体的制备方法，其步骤如下：

(1)将HEMA溶解于水中，依次加入大分子交联剂、引发剂APS(过硫酸铵溶液)、催化剂TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、聚合物微球，剧烈震荡混合均匀；其中上述的各个反应物与水的质量百分比分别为：

HEMA：H₂O 10％～200％

交联剂：水 4％～200％

APS：H₂O 0.5％～10％

TEMED：H₂O 0.5％～10％

聚合物微球：水 4％～200％

(2)超声1-2分钟将气泡除去，注射入中间厚度为0.5mm的玻璃模具中。

(3)在密闭条件下室温反应1～4小时，60℃反应12～36小时。

(4)反应结束后，用去离子水水洗两星期，每天换水两次。

(5)将用去离子水洗后的PHEMA水凝胶在-20℃中冷冻干燥得到负载PHEMA水凝胶载药体。

上述的交联剂可采用所述大分子交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇三丙烯酸酯、聚乙二醇三甲基丙烯酸酯、聚乙二醇四丙烯酸酯、聚乙二醇四甲基丙烯酸酯、聚乙二醇六丙烯酸酯、聚乙二醇六甲基丙烯酸酯、聚乙二醇八丙烯酸酯、聚乙二醇八甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二乙烯砜中的一种。

上述所制备的PHEMA水凝胶的形状可制成圆环状、片状、条状、粒状，本发明优选为圆环状。

一种负载微球pHEMA水凝胶材料载药体的应用，其步骤如下：

(1)将冷冻干燥后的负载微球PHEMA水凝胶载药体吸收药物溶液，药物溶液被吸附在PHEMA水凝胶上，形成药物凝胶；

(2)将该药物凝胶固定于人眼睛角膜上，待药物凝胶在一定时间将药物缓慢释放至人眼中，从而对人眼进行治疗。

上述所制备的PHEMA水凝胶的形状可制成圆环状、片状、条状、粒状，本发明优选为圆环状，采用圆环状不会挡住视线。

该载药体材料对于水溶性药物来说，该载药体能直接吸附药物，而对于脂溶性药物来说，可将脂溶性药物变成纳米粒来增加溶解性，从而更好的被吸附在载药材料中。

上述负载微球方式为被包裹在pHEMA水凝胶的孔内。

上述步骤中的微球优选为生物可降解多孔微球，可采用PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PLGA、PDLA、海藻酸钠、透明质酸、壳聚糖的一种做微球，但不限于上述微球，将pHEMA水凝胶负载微球后，由于pHEMA水凝胶本身可吸附药液，同时由于微球为多孔结构，微球亦能够吸附药液，此时的pHEMA水凝胶负载微球后的产品具有双重吸附效果，且对药物能够缓释效果更佳，药物释放时间更长。

实施例1

(1)将0.1gHEMA溶解于1g水中，依次加入0.04g大分子交联剂聚乙二醇三丙烯酸酯、0.005g引发剂APS(过硫酸铵溶液)、0.005g催化剂TEMED(N，N，N′，N′-四甲基二乙胺)、0.04gPLGA，剧烈震荡混合均匀；