固体药物剂型的制作方法
【专利说明】固体药物剂型
[0001] 本申请是申请日为2004年8月23日、申请号为201210259721. 5、发明名称为"固 体药物剂型"的发明专利申请的分案申请。该母案又是申请日为2004年8月23日、申请号 为" 200480024748.X"、发明名称为"固体药物剂型"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请涉及包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂的固体药物剂型，及其制备方法。
[0003]引起获得性免疫缺乏综合征（AIDS)的病毒是已知的，其具有多个名称，包括T-淋 巴细胞病毒III(HTLV-HI)或淋巴结病相关病毒（LAV)或AIDS-相关病毒（ARV)或人类免 疫缺陷病毒（HIV)。截至到目前，已经确认了两个不同的家族，即HIV-1和HIV-2。
[0004] 反转录病毒的生命周期中重要的通路之一是通过天冬氨酸蛋白酶的多蛋白前体 的加工。例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶加工。天冬氨酸蛋白酶对前体多 蛋白的正确加工方法需要组装感染性病毒颗粒，因此使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的 有吸引力靶标。尤其是对HIV的治疗，HIV蛋白酶是有吸引力的靶标。
[0005] 药物的口服剂型的可能有效性的一个量度是剂型口服后观测到的生物利用度。当 口服施用时，多种因素可影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、通过胃肠道的药物 吸收、剂量强度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的因素之一。遗憾的是，HIV蛋白 酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特点。
[0006] 出于多种原因，例如患者依从性和掩蔽味道，固体剂型通常优于液体剂型。然而在 大多数实例中，药物的口服固体剂型比药物的口服溶液提供更低的生物利用度。
[0007] 已经尝试通过形成药物的固溶体来改善固体剂型所提供的生物利用度。术语"固 溶体"定义为药物以分子型分散于基质中各处的固态系统，这样该系统在物理和化学上各 处一致或均匀。固溶体是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的各 组分易于形成液体溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事实：来自固溶体的组分的溶解 所需要的能量低于来自晶体或微晶固相的组分的溶解所需要的能量。然而，如果药物在胃 肠道中吸收较慢，从固溶体中释放的药物可导致在胃肠道的水流体中形成高度过饱和和沉 淀。
[0008] 存在研制用于HIV蛋白酶抑制剂的改善的口服固体剂型的持续的需要，该固体剂 型应具有适宜的口服生物利用度和稳定性，并且不需要高载体容积。
[0009] 本发明提供了一种固体药物剂型，其包括至少一种HIV蛋白酶抑制剂在至少一种 可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂中的固体分散体。在一个实施方案中， 可药用水溶性聚合物的玻璃转化温度（Tg)为至少约50°C。
[0010] 术语"固体分散体"定义为包含至少两种组分的固态（相对于液态和气态）体系， 其中一种组分均匀的分散于另外一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合分 散于包含可药用水溶性聚合物和可药用表面活性剂的基质中。术语"固体分散体"包括一 个相分散于另一个相中的具有小颗粒的系统，颗粒的直径一般小于1ym。当组分的所述分 散体是各处化学和物理上一致或均匀的或由一个相组成（如热力学所定义）的系统时，这 样的固体分散体称作"固溶体"或"玻璃态溶液"。玻璃态溶液是均匀的玻璃态系统，其中溶 质溶于玻璃态溶剂中。HIV蛋白酶抑制剂的玻璃态溶液和固溶体是优选的物理系统。这些 系统不包含任何大量的晶体态或微晶体态的活性成分，其通过热分析（DSC)或X-射线衍射 分析（WAXS)证实。
[0011] 在本发明的一个实施方案中，药物剂型包含占剂型总重量约5至约30% (优选占 剂型总重量约10至约25% )的HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合、占剂型总重 量约50至约85% (优选占剂型总重量约60至约80% )的水溶性聚合物（或这些聚合物 的任意组合）、占剂型总重量约2至约20% (优选占剂型总重量约3至约15% )的表面活 性剂（或表面活性剂的组合）和占剂型总重量约0至约15%的添加剂。
[0012] 适宜用于本发明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于：
[0013] (2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰 基）-L-缬氨酰基）氨基-2-(N-((5-噻唑基）甲氧基-羰基）-氨基）-氨基-1，6-二苯 基-3-羟基己烷（利托那韦）；
[0014] (2S，3S，5S) _2_ (2,6_二甲基苯氧基乙醜基）氛基_3_羟基-5_[2S_ (1_四氛-啼 啶_2_酮基）_3_甲基丁酰基]-氨基_1，6_二苯基己烧（ABT-378;洛匹那韦）；
[0015] N- (2 (R)-羟基-1 (S)-茚满基）-2 (R)-苯基甲基-4 (S)-羟基-5- (1- (4- (3-吡啶 基甲基）-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基）-哌嗪基））-戊酰胺（印地那韦）；
[0016]N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基）L-天冬酰 胺酰基]氨基]丁基]_(4aS，8aS)_异喹啉_3(S)_甲酰胺（沙奎那韦）；
[0017] 5(S)-Boc-氨基-4(S)_羟基-6-苯基-2(R)苯基甲基己酰 基-(L) -Val- (L) -Phe-吗啉-4-基酰胺；
[0018]1-萘氧基乙酰基-0 -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1，3-噻 唑烷-4-叔丁基酰胺；
[0019]5-异喹啉氧基乙酰基-0 -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1， 3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；
[0020] [lS-tlR-OHJSONW-KKLl-二甲基乙基）氨基]羰基](2-甲基丙基） 氨基]-2-羟基_1_(苯基甲基）丙基]_2_[ (2-喹啉基幾基）氨基]-丁二酰胺；
[0021] 安瑞那韦（amprenavir) (VX-478) ;DMP-323 ;DMP-450 ;AG1343(奈非那韦（nelfinavir));
[0022] 阿扎那韦（atazanavir)(BMS232,632);
[0023]替拉那韦（tipranavir);
[0024]帕利那韦（palinavir);
[0025] TMC-114 ；
[0026]R0033-4649；
[0027]福沙那韦（fosamprenavir) (GW4339〇8);
[0028]P-1946；
[0029]BMS186, 318 ;SC-55389a;BILA1096BS;和U-140690 或它们的组合。
[0030]在一个实施方案中，利托那韦（AbbottLaboratories，AbbottPark,IL，USA)是一 种可配制成本发明剂型的HIV蛋白酶抑制剂。该化合物和其它化合物以及它们的制备方法 公开于美国专利5, 542, 206和5, 648, 497中，将其公开的内容在此引入作为参考。在另一 个实施方案中，本发明提供一种其中所述HIV蛋白酶抑制剂是利托那韦或利托那韦与至少 一种其它HIV抑制剂的组合的剂型，所述剂型在狗中显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节 的AUC为至少约 9yg.h/ml/100mg。
[0031]在另一个实施方案中，洛匹那韦（AbbottLaboratories，AbbottPark，IL，USA)是 一种可配制成本发明剂型的HIV蛋白酶抑制剂。该化合物和其它化合物以及它们的制备方 法公开于美国专利申请5, 914, 332中，将其公开的内容在此引入作为参考。在另一个实施 方案中，本发明提供一种其中所述HIV蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦与至少一种其 它HIV抑制剂的组合的剂型，所述剂型在狗中显示的洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC 为至少约20yg.h/ml/100mg(优选至少约22. 5yg.h/ml/100mg，最优选为至少约35yg.h/ ml/lOOmg)〇
[0032] 在另一个实施方案中，那非那韦甲磺酸盐（由位于LaJolla，CA的 AgouronPharmaceuticals，Inc?以商品名Viracept销售）是一种可配制成本发明剂型的 HIV蛋白酶抑制剂。
[0033] 本发明剂型显示了以可达到的高AUC、可达到的高C_ (最大血浆浓度）和低 T_(到达最大血浆浓度的时间）为特征的释放和吸收特性。
[0034] 在另一个实施方案中，本发明提供了其中所述HIV蛋白酶抑制剂是利托那韦和洛 匹那韦的组合的剂型，所述剂型在狗中显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至 少约9yg.h/ml/100mg，显示的洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约20yg.h/ ml/100mg(优选至少约 22. 5yg.h/ml/100mg，最优选至少约 35yg.h/ml/100mg)。
[0035] 术语"AUC"是指"曲线下面积"，使用