g，洛匹那韦的是 52. 2yg.h/ml/100mg〇
[0099] 实施例4
[0100] 在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮（N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物 60 : 40,841. 3重量份）与CremophorRH40 (聚氧乙烯甘油羟基硬脂酸酯，36. 2重量份）、 Span20(脱水山梨醇单月桂酸酯，60. 2重量份）混合。所得颗粒与利托那韦（50重量份）、 洛匹那韦（200重量份）和胶态二氧化硅（12重量份）混合。然后将粉末状混合物进料入 速度为2.lkg/h、熔融温度为114°C的双螺杆挤压机（螺杆直径18_)中。将挤出物进料入 带有两个在其表面具有相互匹配的空腔的逆向旋转滚筒的压延机中。因而得到1120mg片 剂。
[0101] 在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是10. 96yg.h/ml/100mg，洛匹那韦的是 46. 5yg.h/ml/100mg。该实施例显示具有4至10的HLB值的表面活性剂与另一种表面活 性剂的组合可成功的使用。
[0102] 实施例5
[0103] 尽管如此，重复实施例4,挤出物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机 将挤出的块研磨至颗粒大小约250ym。研磨过的材料在箱式混合器中与硬脂基富马酸钠 (13. 9重量份）、胶态二氧化硅（7. 0重量份）、异麦芽糖DC100 (159. 4重量份）和硅酸钙 (7. 0重量份）混合20分钟。如实施例1所描述的压制混合物并膜包衣。
[0104] 在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是10. 38yg.h/ml/100mg，洛匹那韦的是 42. 7yg.h/ml/100mg〇
[0105] 实施例6
[0106]在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮（N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物 60 : 40,683. 3重量份）与Span40 (脱水山梨醇单棕榈酸酯，67. 2重量份）混合。所得颗粒 与洛匹那韦（200重量份）和胶态二氧化硅（9. 6重量份）混合。然后将粉末状混合物进料 入速度为2.lkg/h、熔融温度为119°C的双螺杆挤压机（螺杆直径18_)中。挤出物被剪切 成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机研磨挤出的块。研磨过的材料在箱式混合器中与 硬脂基富马酸钠（7. 9重量份）、胶态二氧化硅（11. 3重量份）、异麦芽糖DC100 (129. 1重量 份）和十二烷基硫酸钠（15. 6重量份）混合。如实施例1所描述的压制混合物并膜包衣。 [0107] 将相当于200mg洛匹那韦的片剂与50mg利托那韦一起给药狗。洛匹那韦的剂量 调节的AUC是 38. 8yg.h/ml/100mg。
[0108] 实施例7
[0109] 在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮（N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物 60 : 40,151. 5重量份）与CremophorRH40 (24重量份）和PEG6000 (12重量份）混合。所 得颗粒与利托那韦（50重量份）和胶态二氧化硅（2. 4重量份）混合。然后将粉末状混合 物进料入双螺杆挤压机并熔融挤出。挤出物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨 机将挤出的块研磨。研磨过的材料在箱式混合器中与胶态二氧化硅（1.4重量份）、异麦芽 糖DC100 (31. 9重量份）和硅酸钙（4. 2重量份）混合。如实施例1所描述的压制混合物并 膜包衣。
[0110] 在狗中剂量调节的AUC是9. 98yg.h/ml/100mg。
【主权项】
1. 固体药物剂型，其包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种可药用水溶性聚合物 和至少一种可药用表面活性剂的固体分散体，所述可药用水溶性聚合物具有至少约50°C的 Tgo2. 权利要求1的剂型，其包含所述HIV蛋白酶抑制剂的玻璃态溶液或固溶体。3. 权利要求1的剂型，其中所述可药用表面活性剂具有约4至约10的HLB值。4. 权利要求1的剂型，其中所述可药用表面活性剂是至少一种具有约4至约10的HLB 值的可药用表面活性剂和至少一种另外的可药用表面活性剂的组合。5. 权利要求1的剂型，其中所述可药用表面活性剂是脱水山梨醇脂肪酸酯。6. 权利要求1的剂型，其包含占剂型重量约5至约30%重量的所述HIV蛋白酶抑制剂、 占剂型重量约50至约85%重量的所述水溶性聚合物、占剂型重量约2至约20%重量的所 述表面活性剂和占剂型重量约0至约15%重量的添加剂。7. 权利要求1的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自： (2S，3S，5S) -5- (N- (N- ((N-甲基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）-L-缬 氨酰基）氨基-2- (N- ((5-噻唑基）甲氧基-羰基）-氨基）-氨基-1，6-二苯基-3-羟基 己烷（利托那韦）； (2S，3S，5S) -2- (2, 6-二甲基苯氧基乙酰基）氨基-3-羟基-5- [2S- (1-四氢-嘧 啶-2-酮基）-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-二苯基己烷（洛匹那韦）； N- (2 (R)-羟基-I (S)-茚满基）-2 (R)-苯基甲基-4 (S)-羟基-5- (1- (4- (3-吡啶基甲 基）-2 (S) -N' -(叔丁基甲酰氨基）-哌嗪基））-戊酰胺（印地那韦）； N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基）-L-天冬酰胺 酰基]氨基]丁基]_(4aS，8aS)_异喹啉-3 (S)-甲酰胺（沙奎那韦）； 5 (S) -Boc-氨基-4 (S)-羟基-6-苯基-2 (R)苯基甲基己酰基-(L) -Val- (L) -Phe-吗 啉-4-基酰胺； 1-萘氧基乙酰基-P _甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1，3-噻唑 烧_4_叔丁基酰胺； 5_异喹啉氧基乙酰基-P -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1，3-噻 唑烷-4-叔丁基酰胺； [lS-ElR-OHjSONLQ-mai-二甲基乙基）氨基]羰基](2-甲基丙基）氨 基]_2_羟基_1_(苯基甲基）丙基]_2_[ (2-喹啉基幾基）氨基]-丁二酰胺； 安瑞那韦（VX-478) ;DMP-323 ;DMP-450 ;AG1343(奈非那韦）； 阿扎那韦（BMS 232,632); 替拉那韦； 帕利那韦； TMC-I14 ； R0033-4649 ； 福沙那韦（GW433908); P-1946 ； BMS186, 318 ;SC-55389a ;BILA1096 BS ;和 U-140690， 或它们的组合。8. 权利要求1的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是（2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲 基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基）甲基）氨基）羰基）-L-缬氨酰基）氨基-2- (N- ((5-噻唑 基）甲氧基_幾基）_氨基）_氨基_1，6-二苯基_3_羟基己烧（利托那韦）。9. 权利要求8的剂型，其中在非禁食状态的狗中，其显示的利托那韦血浆浓度的剂量 调节的AUC为至少约9 y g. h/ml/100mg。10. 权利要求1的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲 基苯氧基乙酰基）氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁酰基]-氨 基-1，6-二苯基己烷（洛匹那韦）。
【专利摘要】本发明涉及固体药物剂型。公开了对于HIV蛋白酶抑制剂可提供改善的口服生物利用度的固体药物剂型。具体而言，该剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固体分散体，所述可药用水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。优选地，可药用表面活性剂具有约4至约10的HLB值。
【IPC分类】A61K9/14, A61K9/28, A61K45/00, A61K31/425, A61P31/18, A61K9/00, A61K31/427, A61K31/513, A61K9/20
【公开号】CN105106104
【申请号】CN201510531654
【发明人】J.罗森伯格, U.雷恩霍德, B.利波德, G.德恩德尔, J.布雷坦巴奇, L.阿拉尼, S.格霍舒
【申请人】Abbvie 公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2004年8月23日
【公告号】CA2536638A1, CA2536638C, CA2689639A1, CA2689639C, CN1901884A, CN1901884B, CN101919858A, CN101919858B, CN102764244A, CN102772380A, CN102772380B, EP1663183A2, EP1663183B1, EP1663183B9, EP2258344A2, EP2258344A3, EP2258344B1, EP2258345A2, EP2258345A3, EP2258346A2, EP2258346A3, EP2942051A1, US20050048112, WO2005039551A2, WO2005039551A3