专利名称：固体药物剂型的制作方法
固体药物剂型 本申请是申请号为“200480024748. X”，发明名称为“固体药物剂型”的发明专利申
请的分案申请。本申请涉及包含至少ー种HIV蛋白酶抑制剂的固体药物剂型，及其制备方法。引起获得性免疫缺乏综合征(AIDS)的病毒是已知的，其具有多个名称，包括T-淋巴细胞病毒III (HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)或AIDS-相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。截至到目前，已经确认了两个不同的家族，即HIV-I和HIV-2。反转录病毒的生命周期中重要的通路之一是天冬氨酸蛋白酶酶解多聚蛋白前体。例如在HIV病毒中，gag-pol蛋白被HIV蛋白酶酶解。用天冬氨酸蛋白酶对前体多聚蛋白的正确加工方法需要组装感染性病毒体，因此使天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的有吸引 性靶标。尤其是对HIV的治疗，HIV蛋白酶是有吸引性的靶标。药物的ロ服剂型的可能有效性的一个量度是剂型ロ服后观测到的生物利用度。当ロ服施用时，多种因素可影响药物的生物利用度。这些因素包括水溶性、通过胃肠道的药物吸收、剂量強度和首过效应。水溶性是这些因素中最重要的ー个。遗感的是，HIV蛋白酶抑制化合物一般都具有水溶性差的特点。出于多种原因,例如患者依从性和掩蔽味道,固体剂型通常优于液体剂型。然而在大多数实例中，药物的ロ服固体剂型比药物的ロ服溶液提供更低的生物利用度。已经尝试通过形成药物的固溶体来改善固体剂型所提供的生物利用度。术语“固溶体”定义为药物以分子型分散于基质中各处的固态系统，这样该系统在物理和化学上各处一致或类似。固溶体是优选的物理系统，因为当与液体介质例如胃液接触时，其中的各组分易于形成液体溶液。易于溶解可至少部分借助于下述事实来自固溶体的组分的溶解所需要的能量低于来自晶体或微晶固相的组分的溶解所需要的能量。然而，如果药物在消化道中吸收较慢，从固溶体中释放的药物可导致在胃肠道的水流体中形成高度过饱和和沉淀。存在研制用于HIV蛋白抑制剂的改善的ロ服固体剂型的持续的需要，该固体剂型应具有适宜的ロ服生物利用度和稳定性，并且不需要高载体容积。本发明提供了ー种固体药物剂型，其包括至少ー种HIV蛋白酶抑制剂在至少ー种可药用水溶性聚合物和至少ー种可药用表面活性剂中的固体分散体。在一个实施方案中，可药用水溶性聚合物的玻璃转化温度(Tg)为至少约50°C。术语“固体分散体”定义为包含至少两种组分的固态(相对于液态和气态)体系，其中一种组分均匀的分散于另外一种或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合分散于包含可药用水溶性聚合物和可药用表面活性剂的基质中。术语“固体分散体”包括一个相分散于另ー个相中的具有小颗粒的系统，颗粒的直径一般小于I Pm。当组分的所述分散体是各处化学和物理上一致或均匀的或由一个相组成(如热力学所定义)的系统时，这样的固体分散体称作“固溶体”或“玻璃态溶液”。玻璃态溶液是均匀的玻璃态系统，其中溶质溶于玻璃态溶剂中。HIV蛋白酶抑制剂的玻璃态溶液和固溶体是优选的物理系统。这些系统不包含任何大量的晶体态或微晶体态的活性成分，其通过热分析(DSC)或X-射线衍射分析(WAXS)证实。 在本发明的一个实施方案中，药物剂型包含占剂型总重量约5至约30 % (优选占剂型总重量约10至约25% )的HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合、占剂型总重量约50至约85% (优选占剂型总重量约60至约80% )的水溶性聚合物(或这些聚合物的任意组合)、占剂型总重量约2至约20% (优选占剂型总重量约3至约15% )的表面活性剂(或表面活性剂的组合)和占剂型总重量约0至约15%的添加剤。适宜用于本发明的HIV蛋白酶抑制性化合物包括，但不限于(25，35，55)-5-(}^-(^-甲基}((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-I，6-ニ苯基-3-羟基己烷(利托那韦)；
(25，35，55)-2-(2，6-ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基_3_羟基-5_[2S-(1-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(ABT-378 ;洛匹那韦)；N- (2 (R)-羟基-I⑶-茚满基)-2 (R)-苯基甲基_4⑶-羟基_5_ (I- (4- (3-吡啶基甲基)-2(S)-N' _(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(印地那韦)；N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基_3⑶-[[N- (2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)_异喹啉-3 (S)-甲酰胺(沙奎那韦)；5 (S) -Boc-氨基_4 (S)-轻基_6_苯基-2 (R)苯基甲基己酰基-(L) -Val-(L) -Phe-吗啉 _4_ 基酰胺；I-萘氧基こ酰基-P -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3_氨基_2_羟基_4_ 丁酰基-I，3_噻唑烷-4-叔丁基酰胺；5-异喹啉氧基こ酰基-P -甲硫基-Ala- (2S，3S) _3_氨基_2_羟基_4_ 丁酰基-I，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺；[15-[11 -0 -)，25*]]-竹3-[[[(1，トニ甲基こ基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]_2_轻基1_(苯基甲基)丙基]_2_[ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁ニ酰胺；安瑞那韦(VX-478)；DMP-323 ；DMP-450 ;AG1343(奈非那韦);阿扎那韦(BMS232,632)；替拉那韦；帕利那韦；TMC-114 ；R0033-4649 ；福沙那韦(GW433908)；P-1946 ；BMS186, 318 ;SC_55389a ；BILA 1096BS ;和 U-140690 或它们的组合。在一个实施方案中，利托那,(AbbottLaboratories, Abbott Park, IL, USA)是一种可配制成本发明剂型的HIV蛋白酶抑制剂。该化合物和其它化合物以及它们的制备方法公开于美国专利5，542，206和5，648，497中，将其公开的内容在此引入作为參考。在另一个实施方案中，本发明提供ー种其中所述HIV蛋白酶抑制剂是利托那韦或利托那韦与至少ー种其它HIV抑制剂的组合的剂型，所述剂型在狗中显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约9 y g. h/ml/100mgo
在另一个实施方案中，洛匹那,(AbbottLaboratories,Abbott Park, IL,USA)是一种可配制成本发明剂型的HIV蛋白酶抑制剂。该化合物和其它化合物以及它们的制备方法公开于美国专利申请5，914，332中，将其公开的内容在此引入作为參考。在另ー个实施方案中，本发明提供ー种其中所述HIV蛋白酶抑制剂是洛匹那韦或洛匹那韦与至少ー种其它HIV抑制剂的组合的剂型，所述剂型在狗中显示的洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约20 V- g. h/ml/100mg (优选至少约22. 5 u g. h/ml/100mg,最优选为至少约35 u g. h/ml/100mg)。在另ー个实施方案中，那非那,甲磺酸盐(由位于La Jolla, CA的AgouronPharmaceuticals, Inc.以商品名Viracept销售)是ー种可配制成本发明剂型的HIV蛋白酶抑制剂。本发明制剂显示了以可达到高AUC、可达到高Cmax (最大血浆浓度)和低Tmax (到达最大血浆浓度的时间)为特征的释放和吸收特性。
在另ー个实施方案中，本发明提供了其中所述HIV蛋白酶抑制剂是利托那韦和洛匹那韦的组合物的剂型，所述剂型在狗中显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约g. h/ml/100mg,显示的洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约20 y g. h/ml/100mg(优选至少约 22. 5 u g. h/ml/100mg,最优选至少约 35 u g. h/ml/100mg)。术语“AUC”是指“曲线下面积”，使用其常规含义，即，如从0至24小时的血浆浓度-吋间曲线下的面积，其中已经对非禁食状态下的狗(小猎犬)ロ服施用本发明的剂型。“非禁食状态”是指在试验前和整个试验期间，狗接受营养平衡的毎日定量配给食物。AUC具有浓度乘以时间的単位。一旦确定了试验浓度-时间点，即可方便的计算AUC，例如通过计算机程序或通过梯形法计算。本文所有的AUC数据都剂量调节至IOOmg剂量水平。为了本文的目的，在剂量范围内测量AUC，其中AUC随剂量成比例増加。给狗分别施用50mg利托那韦或200mg洛匹那韦，被视作适于测定本文使用的AUC值。根据本发明的剂型，其特征在于良好的稳定性和尤其是对活性成分的再结晶或分解作用显示了高抵抗性。因此，在40°C和75%湿度下保存6周(例如当保存于不含干燥剂的高密度聚こ烯(HDPE)瓶中)后，根据本发明的剂型通常不显示任何结晶迹象(如通过DSC或WAXS分析证明)，并包含最初活性成分含量的至少约98% (如通过HPLC分析证明)。如本文所用的术语“可药用表面活性剤”是指可药用非离子性表面活性剤。在一个实施方案中，剂型包含至少ー种亲水亲油平衡(HLB)值为约4至约10，优选约7至约9的表面活性剂。HLB 系统(Fiedler, H. B.，Encylopedia of Excipients, 5thed.，Aulendorf ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))是表面活性剂的数值属性，亲脂性物质获得低HLB值，而亲水性物质获得高HLB值。具有HLB值约4至约10的表面活性剂适宜用于本发明，其包括，例如，但不限干聚氧こ烯烷基醚类，例如聚氧こ烯(3)月桂基醚、聚氧こ烯(5)鲸蜡基醚、聚氧こ烯(2)硬脂基醚、聚氧こ烯(5)硬脂基醚；聚氧こ烯烷基芳基醚类，例如聚氧こ烯(2)壬基苯基醚、聚氧こ烯⑶壬基苯基醚、聚氧こ烯⑷壬基苯基醚、聚氧こ烯⑶辛基苯基醚；聚こニ醇脂肪酸酯类，例如PEG-200单月桂酸酷、PEG-200 二月桂酸酷、PEG-300 ニ月桂酸酷、PEG-400 二月桂酸酷、PEG-300 ニ硬脂酸酷、PEG-300 ニ油酸酯；亚烷基ニ醇脂肪酸单酯，例如丙ニ醇单月桂酸酯(Lauroglycol );
蔗糖脂肪酸酯类，例如蔗糖单硬脂酸酷、蔗糖ニ硬脂酸酷、蔗糖单月桂酸酷、蔗糖二月桂酸酯；或脱水山梨醇脂肪酸单酯类，例如脱水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)、脱水山梨醇单油酸酷、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span 40)或脱水山梨醇硬脂酸酷，或一种或多种它们的混合物。优选脱水山梨醇单脂肪酸酷，特别优选脱水山梨醇单月桂酸酯和脱水山梨醇单棕榈酸酷。除了 HLB值为约4约10的表面活性剂，剂型可包含另外的可药用表面活性剂例如聚氧こ烯蓖麻油衍生物类，例如聚氧こ烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧こ烯35蓖麻油(Cremophor EL ；BASF Corp.)或聚氧こ烯甘油羟基硬脂酸酯例如聚こニ醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)或聚こニ醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60);或环氧こ烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧こ烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧こ烯聚丙ニ醇，例 如 Poloxamer 124> Poloxamer l88、Poloxamer 237>Poloxamer 388、Poloxamer 407 (BASFffyandotte Corp.);或聚氧こ烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酷,例如聚氧こ烯
(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧こ烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧こ烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20)。当使用这些另外的表面活性剂时，HLB值为约4至约10的表面活性剂一般占所用表面活性剂总重量的至少约50%重量,优选至少约60%重量。本发明所使用的水溶性聚合物具有至少50°C，优选至少约60°C，最优选约80°C至约180°C的Tg。有机聚合物的Tg值的测量方法描述于“Introduction to Physical PolymerScience” 第二版，L. H. Sperling 主编，John Wiley & Sons, Inc.于 1992 年出版。Tg 值可计算为由组成聚合物的每ー单独单体衍生的均聚物的Tg值的加权和，即Tg =E WiXi，其中W是单体i在有机聚合物中重量百分比，X是由单体i衍生的均聚物的Tg值。均聚物的Tg 值可得自“聚合物手册' (PolymerHandbook) ”第二版，J. Brandrup 和 E. H. Immergut 主编，John Wiley &Sons, Inc.于 1975 年出版。具有如上定义的Tg的水溶性聚合物允许用于固体分散体的制备，该固体分散体具有机械稳定性，以及在正常温度范围内充分的温度稳定性，以使固体分散体无需进一歩处理就可用作剂型，或只需少量的压片助剂即可压制成片剂。包含于剂型中的水溶性聚合物是这样的聚合物，当于20°C以2% (w/v)溶于水溶液时，其优选具有约I至约5000mPa. s，更优选约I至700mPa. s.，最优选约5至约IOOmPa.s的表观粘度。适宜用于本发明的水溶性聚合物包括，但不限于N-こ烯基内酰胺类的均聚物和共聚物，尤其是N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚こ烯吡咯烷酮(PVP)、N-こ烯基吡咯烷酮和こ酸こ烯酯或丙酸こ烯酯的共聚物，纤维素酯类和纤维素醚类，尤其是甲基纤维素和こ基纤维素，羟烷基纤维素类，尤其是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素类，尤其是羟丙甲基纤维素，邻苯ニ甲酸纤维素酯类或琥珀酸纤维素酯类，尤其是邻苯ニ甲酸醋酸纤维素和邻苯ニ甲酸羟丙甲基纤维素，琥珀酸羟丙甲基纤维素或醋酸琥珀酸羟丙甲基纤维素；
高分子聚氧化こ烯类，例如聚氧化こ烯和聚氧化丙烯以及环氧こ烷与环氧丙烷的共聚物，聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类，例如甲基丙烯酸/丙烯酸こ酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酷/甲基丙烯酸2-ニ甲氨基こ酯共聚物、聚(丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，聚丙烯酰胺类，醋酸こ烯酯聚合物类，例如こ酸こ烯酯和丁烯酸的共聚物，部分水解的聚醋酸こ烯酯(也称作部分皂化的“聚こ烯醇”)，聚こ烯醇，
寡糖和多糖类，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或它们的一种或多种的混合物。当中，优选N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，尤其是N-こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是以共聚物重量计约60%的N-こ烯吡咯烷酮和以共聚物重量计约40%的醋酸こ烯酯的共聚物。本发明的剂型可包含至少ー种常规的添加剤，例如流动调节剂、润滑剤、增量剂(填充剂)和崩解剂。一般而言，添加剂占剂型重量的约0.01-15%重量。根据本发明，可使用多种方法制备固体剂型。这些方法包括制备在水溶性聚合物和表面活性剂的基质中的HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合的固溶体，以及成形为所需要的片剂形式。另外，固溶体产品可再细分为颗粒，例如通过研磨或碾磨，以及将颗粒再压制成片。 现有的制备固溶体的多种方法包括熔化挤出、喷雾干燥和蒸发溶液，优选熔化挤出。熔化挤出方法包含的步骤有制备HIV蛋白酶抑制剂或HIV蛋白酶抑制剂的组合、水溶性聚合物和表面活性剂的均匀熔化物，和冷却熔化物直至其固化。“熔化”是指转化为液体或似橡胶状态，其中可能一种组分均匀包埋于其它组分中。一般，ー种组分熔化，其它组分溶于熔化物中，因而形成溶液。熔化通常涉及加热高于水溶性聚合物的软化点。熔化物的制备可通过多种方法来发生。在熔化物形成之前、形成期间或形成之后可进行组分的混合。例如，首先进行组分的混合，然后熔化或同时混合和熔化。通常，熔化是均匀的以有效的分散活性成分。而且，也可以先熔化水溶性聚合物然后混合和匀化活性成分。通常，熔化温度为约70至约250°C，优选约80至约180°C，最优选约100至约140 0C o活性成分可以其自身形式来使用，或以在适宜溶剂中的溶液或分散体来使用，适宜的溶剂例如醇类、脂族烃类或酯类。可使用的另ー种溶剂是液体ニ氧化碳。在制备熔化物时除去溶剂，例如蒸发。熔化物中可包含多种添加剤，例如流动调节剂如胶态ニ氧化硅、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、稳定剂例如抗氧剂、光稳定剂、自由基清除剂、对抗微生物攻击的稳定剂。熔化和/或混合可在用于该目的的常规装置中进行。特别适合的是挤压机和捏和机。适宜的挤压机包括单螺杆挤压机、啮合螺杆挤压机或其它多螺杆挤压机，优选双螺杆挤压机，其可以顺转或逆转，并任选地装有捏和盘。应当理解，工作温度也将由挤压机类型或所使用的挤压机的构造类型来決定。在挤压机中组分的熔化、混合和溶解所需要的部分能量可通过加热元件来提供。然而，挤压机中材料的摩擦和剪切也可给混合物提供大量的能量，并帮助组分均匀熔化物的形成。熔化程度从糊状到粘稠状。挤出物的成型通常是通过在它们的表面带有两个能相互匹配的凹陷的反旋转滚筒的压延机来进行的。宽范围的片剂形式可通过使用带有不同凹陷形式的滚筒来获得。另外，在固化前(热切)或固化后(冷切)挤出物可切成块。任选地，所得固溶体产品是碾磨或研磨成颗粒。然后颗粒可被压缩。压缩是指包含颗粒的粉末在高压下变得稠密以获得具有低孔隙率的致密物(例如片剂)的过程。粉末的压缩通常是在压片机中进行，更具体的是在两移动冲头之间的钢冲模中进行。当本发明的固体剂型包含多于ー种的HIV蛋白酶抑制剂的组合(或HIV蛋白酶抑制剂与ー种或多种其它活性成分的组合)时，分别制备単独活性成分的固溶体产品，并在压制前混合碾磨或研磨的产品当然是可能的。
优选地，在压制颗粒中使用的至少ー种添加剂选自流动调节剂、崩解剂、増量剂(填充剂)和润滑剤。崩解剂促进压制物在胃中快速崩解，并保持释放出的颗粒彼此分隔。适宜的崩解剂是交联聚合物，例如交联聚こ烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适宜的增量剂(也称作“填充剂”)选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(Avicell )、硅酸盐，尤其是ニ氧化硅、氧化镁、滑石粉、马铃薯淀粉或玉米淀粉、异麦芽糖(isomalt)、聚こ烯醇。适宜的流动调节剂选自高分散性ニ氧化硅(Avicell )和动物或植物脂肪或蜡。在压制颗粒中优选使用润滑剤。适宜的润滑剂选自聚こニ醇(例如分子量为1000至6000)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硼脂基富马酸钠等。可使用多种其它添加剤，例如染料如偶氮染料、有机或无机颜料如氧化铝或ニ氧化钛、或天然来源的染料；稳定剂例如抗氧剂、光稳定剂、自由剂清除剂、对抗微生物攻击的稳定剂。本发明的剂型可以以包含几层的剂型来提供，例如层压片或多层片。它们可处于开放或封闭的形式。“封闭剂型”是指其中ー层完全被至少ー层其它层包围的剂型。多层剂型其优点在于可加工互不相容的两种活性组分，或者可控制活性成分的释放特性。例如，其使得通过在外层中的ー层包含的活性成分来提供最初剂量，和在内层包含的活性成分的来提供维持剂量成为可能。多层片类型可通过压制两层或更多层颗粒来产生。另外，多层剂型可通过已知的“共挤出”的方法来制备。实质上，该方法包括如上面所解释的至少两种不同熔化物组合物的制备，以及将这些熔化组合物置于联合共挤出冲模中。共挤出冲模的形状取决于所要的药物形状。例如，具有平坦模隙的冲模(称作槽冲模)和具有环状裂缝的冲模是适宜的。为了便于哺乳动物摄取这样的剂型，赋予剂型以适宜的形状是有利的。因此可方便吞咽的大片剂在形状上优选伸长型(elongated)的而不是圆形。片剂上的膜包衣还有助于可吞咽的舒适性。膜包衣也可改善味道和提供精致的外观。如果需要，膜包衣可以是肠溶包衣。膜包衣通常包含聚合成膜材料，例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除成膜聚合物外，膜包衣还可包含增塑剂如聚こニ醇、表面活性剂例如Tween 类型，以及任选的颜料例如ニ氧化钛或铁氧化物。膜包衣也可包含作为抗粘剂的滑石粉。膜包衣占剂型重量的小于约5%。
如本领域技术人员所公知的，给药的准确剂量和频率取决于具体患者受治疗的具体病症、年龄、体重和一般身体情况，和个体服用的其它药物。下面的表I显示了用于联合给药利托那韦/洛匹那韦的本发明的示范性组合物，数值为重量％。表I
_ 利 SP 韦总共 18-22.54.174.17
一 —洛匹^韦 __16.67一 16.67 _
共聚维酮(Copovidone)65-7571.1670.12
(N-乙舰輸晒識
乙稀酯共聚物60:40)_________ _
Span20 (脱水山梨醇单月‘107.05.02
雛酯) I=I
Cremoplior RH40 (聚氧乙0-10-3.02
烯甘油经基卿旨酸酷)____
膝ニ氧化桂0-3I:1.01.0下面的表2显示了仅给药利托那韦的本发明的示范性组合物，数值为重量％。
_ 利托那韦__18-22.5__20.8 _
洛韦--
共聚维酮(N-こ稀B比略院^醋酸乙60>7563.15 _稀酯共聚物60:40)·
Span20 (脱水山梨醇单月桂靡旨)总共5-15_- _
Gemophor RH40 (麴乙稀甘油羟10.00
_麵W旨)一__— ___ —
PEG 6000 0-8 5.00 驗ニ氧化桂_ 0-3__1.04_上面的组合物通过熔融挤出法来制备。所得挤出物可以原形式使用，或碾磨并压片，优选使用适宜的压片辅助剂例如硬脂基富马酸钠、胶态ニ氧化硅、乳糖、异麦芽糖、硅酸钙和硬脂酸镁、纤维素或磷酸氢钙。下述的非限制性实施例将进ー步阐述本发明。ロ服生物利用度研究的实验设计狗(小猎犬，混合性别、体重约IOkg)接受含27 %脂肪的平衡饮食，并允许自由饮水。在给药前约30分钟，每只狗皮下给药IOOy g/kg剂量的组胺。每只狗给药的单剂量相应分别为约200mg洛匹那韦、约50mg利托那韦、或约200mg洛匹那韦和约50mg利托那韦。接着给予约10毫升水。在给药前和给药后0. 25,0. 5、I. O、I. 5、2、3、4、6、8、10、12和24小时后采集血样。血浆通过离心分离红细胞并冷冻(_30°C)至分析。血浆样品经液-液萃取后，用带有低波长UV检测器的反相HPLC来測定HIV蛋白酶抑制剂的浓度。在整个研究期间，通过梯形法计算曲线下面积(AUC)。根据含有8只狗的组来评估每种剂型，报告值为每组狗的平均值。对比实施例混合共聚维酮(N-こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物60 : 40，78. 17重量份)与利托那韦(4. 16重量份)、洛匹那韦(16. 67重量份)和胶态ニ氧化硅(以重量计I. 0份)。然后将粉末状混合物进料入速度为2. Okg/h、熔融温度为133°C的双螺杆挤压机中(螺杆直径18_)。将澄清、全透明的熔化物进料入带有在其表面具有相互匹配的空腔的两个反旋转滚筒的压延机中。因而得到1080mg片剂。DSC和WAXS分析没有显示出在制剂中存在任何晶型药物原料的证据。在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是0. 52 ii g. b/ml/100mg,洛匹那韦的是
4.54 u g. h/ml/100mg。该实施例显示未添加表面活性剂的HIV蛋白酶抑制剂的固溶体获得极低生物利用度。实施例I在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮(N-こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物60 40,68. 17重量份)与&61110 110成1140(聚氧こ烯甘油羟基硬脂酸酯，10.00重量份)混合。所得颗粒与利托那韦(4. 17重量份)、洛匹那韦(16. 67重量份)和胶态ニ氧化硅(1.00重量份)混合。然后将粉末状混合物进料入速度为2. 3kg/h、熔融温度为126°C的LeistritzMiCTolS双螺杆挤压机中。将挤出物切成块并允许其固化。使用高抗冲万能研磨机研磨挤出物的块。研磨过的材料(86. 49重量份)在箱式混合器(bin blender)中与一水合乳糖(6. 00重量份)、交联PVP (6. 00重量份)、胶态ニ氧化硅(I. 00重量份)和硬脂酸镁(0. 51重量份)混合。粉末状混合物在Fette El型单冲压片机中压制为1378. Omg的片剂。然后于60°C在包衣锅中通过喷雾膜包衣用水性分散体(Opadry,得自Colorcon)对片剂进行膜包衣。 在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是0. 60 ii g. h/ml/100mg,洛匹那韦的是
7.43 u g. h/ml/100mg。该实施例显示将表面活性剂引入HIV蛋白酶抑制剂的固溶体提高了获得的生物利用度。实施例2在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮(N-こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物60 40，853.8重量份)与Span 20 (脱水山梨醇单月桂酸酷，83. 9重量份)混合。所得颗粒与利托那韦(50重量份)、洛匹那韦(200重量份)和胶态ニ氧化硅(12重量份)混合。然后将粉末状混合物进料入速度为2. lkg/h、熔化温度119°C的双螺杆挤压机(螺杆直径18mm)。将挤出物进料入带有在其两个表面具有相互匹配的空腔的反旋转滚筒的压延机中。因而得到1120mg片剂。在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是10. 88 U g. h/ml/100mg,洛匹那韦的是
51.2 ug. h/ml/100mg。该实施例显示将具有4至10的HLB值的表面活性剂引入HIV蛋白酶抑制剂的固溶体明显提高了获得的生物利用度。
实施例3尽管如此，重复实施例2，挤压物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机将挤出的块研磨至颗粒大小约250 u m。将研磨过的材料在箱式混合器中与硬脂基富马酸钠(12. 3重量份)和胶态ニ氧化硅(8. 0重量份)混合20分钟。将粉末状混合物在三冲旋转压片机中压制。然后于60°C温度下在包衣锅中通过喷雾膜包衣用水性分散体(Opadry)进行片剂的膜包衣。在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是14. 24 ii g. h/ml/100mg,洛匹那韦的是
52.2 u g. h/ml/100mg。实施例4在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮(N-こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物 60 40，841.3重量份)与Cremophor RH40 (聚氧こ烯甘油羟基硬脂酸酷，36. 2重量份)、Span20(脱水山梨醇单月桂酸酷，60.2重量份)混合。所得颗粒与利托那韦(50重量份)、洛匹那韦(200重量份)和胶态ニ氧化硅(12重量份)混合。然后将粉末状混合物进料入速度为2. lkg/h、熔化温度为114°C的双螺杆挤压机(螺杆直径18mm)。将挤出物进料入带有在其两个表面具有相互匹配的空腔的反旋转滚筒的压延机中。因而得到1120mg片剂。在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是10. 96 u g. h/ml/100mg,洛匹那韦的是46. 5 u g. h/ml/100mg。该实施例显示具有4至10的HLB值的表面活性剂与另ー种表面活性剂的组合可成功的使用。实施例5尽管如此，重复实施例4，挤压物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机将挤出的块研磨至颗粒大小约250 ym。研磨过的材料在箱式混合器中与硬脂基富马酸钠(13. 9重量份)、胶态ニ氧化硅(7. 0重量份)、异麦芽糖DC100 (159. 4重量份)和硅酸钙(7. 0重量份)混合20分钟。如实施例I所描述的压制混合物并膜包衣。在狗中利托那韦的剂量调节的AUC是10. 38 ii g. h/ml/100mg,洛匹那韦的是42. 7 u g. h/ml/100mg。实施例6在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮(N-こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物60 40，683. 3重量份)与Span40(脱水山梨醇单棕榈酸酷，67. 2重量份)混合。所得颗粒与利托那韦(200重量份)和胶态ニ氧化硅(9. 6重量份)混合。然后将粉末状混合物进料入速度为2. lkg/h、熔化温度为I 19°C的双螺杆挤压机(螺杆直径18mm)中。挤压物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机研磨挤出的块。研磨过的材料在箱式混合器中与硬脂基富马酸钠(7. 9重量份)、胶态ニ氧化硅(11. 3重量份)、异麦芽糖DClOO (129. I重量份)和十二烷基硫酸钠(15. 6重量份)混合。如实施例I所描述的压制混合物并膜包衣。将相当干200mg洛匹那韦的片剂与50mg利托那韦一起给药狗。洛匹那韦的剂量调节的 AUC 是 38. 8 ii g. h/ml/100mg。实施例7在Diosna高剪切混合机中，将共聚维酮(N-こ烯基吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物60 40,151. 5重量份)与CremophorRH40 (24重量份)和PEG6000 (12重量份)混合。所得颗粒与利托那韦(50重量份)和胶态ニ氧化硅(2. 4重量份)混合。然后将粉末状混合物进料入双螺杆挤压机并熔融挤出。挤压物被剪切成块并允许固化。使用高抗冲万能研磨机将挤出的块研磨。研磨过的材料在箱式混合器中与胶态ニ氧化硅(I. 4重量份)、异麦芽糖DC100 (3 I. 9重量份)和硅酸钙(4. 2重量份)混合。如实施例I所描述的压制混合物并膜包衣。 在狗中剂量调节的 AUC 是 9. 98 ii g. h/ml/100mg。
权利要求
1.固体药物剂型，其包含至少ー种HIV蛋白酶抑制剂和至少ー种可药用水溶性聚合物和至少ー种可药用表面活性剂的固体分散体，所述可药用水溶性聚合物具有至少约50°C的Tg0
2.权利要求I的剂型，其包含所述HIV蛋白酶抑制剂的玻璃态溶液或固溶体。
3.权利要求I的剂型，其中所述可药用表面活性剂具有约4至约10的HLB值。
4.权利要求I的剂型，其中所述可药用表面活性剂是至少ー种具有约4至约10的HLB值的可药用表面活性剂和至少ー种另外的可药用表面活性剂的组合。
5.权利要求I的剂型，其中所述可药用表面活性剂是脱水山梨醇脂肪酸酷。
6.权利要求I的剂型，其包含占剂型重量约5至约30%重量的所述HIV蛋白酶抑制剂、占剂型重量约50至约85%重量的所述水溶性聚合物、占剂型重量约2至约20%重量的所述表面活性剂和占剂型重量约0至约15%重量的添加剤。
7.权利要求I的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自 (25，35，55)-5-(}^-(^-甲基,-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-I，6-ニ苯基-3-羟基己烷(利托那韦)； (2S，3S，5S) -2- (2，6- ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (I-四氢-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)； N- (2 (R)-羟基-I⑶-茚满基)-2 (R)-苯基甲基-4⑶-羟基-5-(1- (4- (3-吡啶基甲基)-2(S)-N' _(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(印地那韦)； N-叔丁基-十氢-2- [2 (R)-羟基-4-苯基-3 (S) - [ [N- (2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉_3 (S)-甲酰胺(沙奎那韦)； .5 (S) -Boc-氨基-4 (S)-羟基-6-苯基-2 (R)苯基甲基己酰基-(L) -Val-(L) -Phe-吗啉-4-基酰胺； I-萘氧基こ酰基-P -甲硫基-Ala- (2S，3S) 3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-1，3-噻唑烧-4-叔丁基酰胺； .5-异喹啉氧基こ酰基-P -甲硫基-Ala- (2S，3S) -3-氨基-2-羟基-4- 丁酰基-I，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺； [lS-EiR-OHdS^-NLQ-ma，トニ甲基こ基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]_2_轻基-1-(苯基甲基)丙基]-2_[ (2-喹啉基羰基)氨基]-丁ニ酰胺； 安瑞那韦(VX-478) ；DMP-323 ;DMP_450 ;AG1343(奈非那宰)； 阿扎那韦(BMS 232,632)； 替拉那韦； 帕利那,;TMC-114 ；R0033-4649 ； 福沙那韦(GW433908)；P-1946 ；BMS186，318 ；SC-55389a ；BILA1096BS ;和 U-140690， 或它们的组合。
8.权利要求I的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基N- ((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2- (N- ((5-噻唑基)甲氧基_擬基)-氨基)-氨基-I，6- ニ苯基-3-轻基己烧(利托那,)。
9.权利要求8的剂型，其中在非禁食状态的狗中，其显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约9 y g. h/ml/100mgo
10.权利要求I的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-2-(2，6-ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)。
11.权利要求10的剂型，其中在非禁食状态的狗中，其显示的洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约20 u g. h/ml/100mg。
12.权利要求I的剂型，其中所述HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基_擬基)-氨基)-氨基_1，6- ニ苯基-3-轻基己烧(利托那,)和(2S, 3S,5S)-2-(2，6-ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢嘧啶_2_酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)的组合。
13.权利要求12的剂型，其中在非禁食状态的狗中，其显示的利托那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约9 ii g. h/ml/100mg,洛匹那韦血浆浓度的剂量调节的AUC为至少约20u g. h/ml/100mg。
14.权利要求I的固体剂型，其中所述水溶性聚合物具有约80至约180°C的Tg。
15.权利要求I的固体剂型，其中所述水溶性聚合物是N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
16.权利要求I的固体剂型，其中所述水溶性聚合物是N-こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的共聚物。
17.权利要求I的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
18.权利要求I的固体剂型，其中在约40°C和约75%湿度条件下保存约6周后其包含HIV蛋白酶抑制剂的起始含量的至少约98%。
19.制备权利要求I的固体剂型的方法，其包括 i.制备所述HIV蛋白酶抑制剂、所述水溶性聚合物和所述表面活性剂的均匀熔化物，和 ii.允许熔化物固化以得到固体分散产品。
20.权利要求19的方法，其还包括研磨所述固体分散产品和将所述固体分散产品压制成片。
21.治疗HIV感染的方法，包括给药需要这种治疗的哺乳动物权利要求I的固体剂型。
22.固体药物剂型，其包含 (2S，3S，5S)-5-(N-((N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-I，6-ニ苯基-3-羟基己烷(利托那韦)； N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物；和脱水山梨醇脂肪酸酷。
23.权利要求22的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
24.固体药物剂型，其包含 (2S，3S，5S) -2- (2，6- ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基-3-羟基-5- [2S- (I-四氢嘧啶_2_酮基ニ)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)； N-こ烯基吡咯烷酮的共聚物；和 脱水山梨醇脂肪酸酷。
25.权利要求24的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
26.固体药物剂型，其包含 (25，35，55)-5-(}^-(^-甲基,-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基-I，6-ニ苯基-3-羟基己烷(利托那韦)和(2S，3S，5S)-2-(2，6-ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基_3_羟基-5_[2S-(1-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)； N-こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的共聚物；和 脱水山梨醇脂肪酸酷。
27.权利要求26的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
28.固体药物剂型，其包含 占剂型重量约5 %至约30 %的(2S，3S，5S) -5- (N- (N- ((N-甲基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氨基_1，6-ニ苯基-3-轻基己烧(利托那,)； 占剂型重量约50%至约85%的N-こ烯基吡咯烷酮的均聚物；和 占剂型重量约2%至约20%的脱水山梨醇脂肪酸酷。
29.权利要求28的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
30.权利要求29的固体剂型，其中至少ー种添加剂的存在量为约0%至约15%重量。
31.固体药物剂型，其包含 占剂型重量约5%至约30%的(2S，3S，5S)-2-(2，6-ニ甲基苯氧基こ酰基)氨基_3_羟基-5-[2S-(I-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-1，6- ニ苯基己烷(洛匹那韦);占剂型重量约50%至约85%的N-こ烯基吡咯烷酮的共聚物；和占剂型重量约2%至20%的脱水山梨醇脂肪酸酷。
32.权利要求31的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
33.权利要求32的固体剂型，其中至少ー种添加剂的存在量为约0%至约15%重量。
34.固体药物剂型，其包含 占剂型重量约5 %至约30 %的(2S，3S，5S) -5- (N- (N- ((N-甲基-N- ((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基-2-(N-( (5-噻唑基)甲氧基-羰基)-氨基)-氣基_1，6- _-苯基-3-轻基己烧(利托那宰)和(2S, 3S, 5S) ~2~ (2,6- _■甲基苯氧基こ酰基)氨基-3-羟基-5-[2S-(l-四氢嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]-氨基-I，6-ニ苯基己烷(洛匹那韦)； 占剂型重量约50%至约85%的N-こ烯基吡咯烷酮和醋酸こ烯酯的共聚物；和 占剂型重量约2%至约20%的脱水山梨醇脂肪酸酷。
35.权利要求34的固体剂型，其包含至少ー种选自流动调节剂、崩解剂、増量剂和润滑剂的添加剤。
36.权利要求35的固体剂型，其中至少ー种添加剂的存在量为约0%至约15%重量。
37.治疗HIV感染的方法，包括给药需要这种治疗的哺乳动物权利要求22-36任ー项的固体剂型。
全文摘要
公开了对于HIV蛋白酶抑制剂可提供改善的口服生物利用度的固体药物剂型。具体而言，该剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂和至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固体分散体，所述可药用水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。优选地，可药用表面活性剂具有约4至约10的HLB值。
文档编号A61K9/28GK102772380SQ20121025972
公开日2012年11月14日 申请日期2004年8月23日 优先权日2003年8月28日
发明者B·利波德, G·德恩德尔, J·布雷坦巴奇, J·罗森伯格, L·阿拉尼, S·格霍舒, U·雷恩霍德 申请人:雅培制药有限公司